Untitled Document

Ελληνική Νεφρολογία 2019;  31 (1):  19 - 23
Βραχεία Ανασκόπηση

 

Αξιολόγηση της παραθορμόνης του ορού σε νεφρολογικές και άλλες παθολογικές καταστάσεις

Μ. Παπαδημητρίου
Αικ. Αδάμου

Ιατρικό Διαβαλκανικό
Θεσσαλονίκης - Νεφρολογικό
Κέντρο, Θεσσαλονίκη

 

 

Η παραθορμόνη του ορού (iPTH) είναι ο ρυθμιστής του ασβεστίου στο αίμα και δρα άμεσα στα οστά από όπου απελευθερώνει ασβέστιο. Από την άλλη πλευρά, δρα και στο νεφρό αυξάνοντας την επαναρρόφηση ασβεστίου από το άπω εσπειραμένο ουροφόρο σωληνάριο ενώ στο εγγύς ενισχύει τη σύνθεση της 1,25 διυδρόξυ βιταμίνης D. Η τελευταία αυτή ορμόνη αυξάνει τη γαστρεντερική απορρόφηση του ασβεστίου. Τα επίπεδα της παραθορμόνης στον ορό έχουν αρνητική συσχέτιση με τα επίπεδα του ασβεστίου στο αίμα μέσω ενός ειδικού ασβεστιοϋποδοχέα, αλλά και με τα επίπεδα της βιταμίνης D. Επιπλέον υπάρχει ένδειξη ότι ο παράγοντας 23 της αύξησης των ινοβλαστών (FGF 23), δηλαδή η ορμόνη που αυξάνει τον φωσφόρο στα ούρα, μπορεί να καταπιέσει την έκκριση της παραθορμόνης. Αυτές οι γνώσεις έχουν αποκτηθεί τελευταία και δείχνουν τη σπουδαιότητα της ρύθμισης των επιπέδων ασβεστίου στο αίμα1.
Η υπερασβεστιαιμία (Πιν. Ι) που απαντάται στις κακοήθεις νεοπλασίες δεν είναι σπάνια και οφείλεται στην υπερπαραγωγή της παραθορμόνης – σχετικού πεπτιδίου (PTHrP) από τα καρκινικά κύτταρα. Χαρακτηριστικό είναι ότι η iPTH και η PTHrP δρουν μέσω του ίδιου υποδοχέα, της ίδιας G πρωτεΐνης – PTHrP.
Η κλασική μορφή του πρωτοπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού χαρακτηρίζεται από την εμφάνιση υπερασβεστιαιμίας, υποφωσφαταιμίας και υψηλών τιμών παραθορμόνης στον ορό. Η συχνότητα της πάθησης αυτής είναι τριπλάσια στις γυναίκες σε σχέση με τους άνδρες. Γενικά είναι μια σχετικά σπάνια νόσος και πολλές φορές η διάγνωση διαφεύγει λόγω αυτού του γεγονότος. Συγχρόνως ο πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός συνοδεύεται από υπερασβεστιουρία και οστικές επιπλοκές3 σε ποσοστό αρκετά υψηλό με ή όχι συχνά παθολογικά κατάγματα. Ποσοστό 80% των ασθενών εμφανίζουν μονήρες αδένωμα παραθυρεοειδών, 10% μπορεί να έχουν περισσότερο από ένα αδένωμα και το υπόλοιπο 10% μπορεί να εμφανίσει υπερπλασία των αδένων ενώ μόνο 1% εμφανίζει καρκίνωμα παραθυρεοειδών αδένων4.
Η συμπτωματολογία των ασθενών5 συχνά εκδηλώνεται με λιθίαση του ουροποιητικού συστήματος, με ή χωρίς κολικούς νεφρού. Η νευρομυϊκή αδυναμία είναι ασυνήθης και εμφανίζεται μόνο σε μεγάλη υπερασβεστιαιμία η οποία μπορεί να προκαλέσει δυσκοιλιότητα ή ακόμη και παγκρεατίτιδα, ενώ τυχόν αφυδάτωση ή ακινητοποίηση του ασθενούς επιταχύνουν την εμφάνιση σημαντικής υπερασβεστιαιμίας. Ασυνήθη συμπτώματα είναι η κατάθλιψη και οι διαταραχές της μνήμης, αλλά αυτά τα συμπτώματα παρατηρούνται σε περιπτώσεις μεγάλης υπερασβεστιαιμίας3.
Στις περισσότερες περιπτώσεις τα βιοχημικά ευρήματα παραμένουν σταθερά κατά τη διάρκεια του χρόνου ώστε ορισμένες χειρουργικές κλινικές δεν χειρουργούν ασθενείς με σκοπό αποκλειστικά την αφαίρεση του αδενώματος, ιδιαίτερα αν είναι πάνω από 50 ετών. Αξιοσημείωτο είναι ότι παρακολουθούν τους ασθενείς επί αρκετό χρονικό διάστημα, μέχρις ότου υπάρξει περαιτέρω άνοδος του ασβεστίου του αίματος ή και οστικές επιπλοκές6.
Σε θερμές χώρες, ίσως λόγω της ηλιοφάνειας, σπάνια συναντά κανείς παθολογικά κατάγματα αλλά πιο συχνά εμφανίζεται νεφρολιθίαση ή νεφρική δυσλειτουργία λόγω νεφρασβέστωσης7. Η εμφάνιση της νεφρολιθίασης σε τέτοιες περιπτώσεις κυμαίνεται από 7-20% των περιπτώσεων. Oι άρρωστοι έχουν υψηλότερες τιμές ασβεστίου στα ούρα και φυσιολογικές τιμές 1,25 διυδρόξυ βιταμίνης D στο αίμα. Η σύνθεση των λίθων είναι συνήθως μίγμα οξαλικού ασβεστίου με απατίτη, ενώ όταν είναι αμιγώς απατίτης είναι περισσότερο πιθανό ο άρρωστος να έχει πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό.
Η εμφάνιση αρτηριακής υπέρτασης μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της μάζας της αριστερής κοιλίας με αυξημένο κίνδυνο θανάτου από αυτή την επιπλοκή.
Η διάγνωση βασίζεται στα επίπεδα ασβεστίου στον ορό και την αυξημένη παραθορμόνη, ενώ τα επίπεδα της 1,25 διυδρόξυ βιταμίνης D στο αίμα είναι φυσιολογικά ή χαμηλά3.
Διαφορική διάγνωση πρέπει να γίνεται από άλλες περιπτώσεις υπερασβεστιαιμίας (Πιν. Ι), ενώ αυξημένες τιμές παραθορμόνης ορού παρατηρούνται και σε δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό. Τριτογενής υπερπαραθυρεοειδισμός παρατηρείται σε αρρώστους με τελικό στάδιο χρονίας νεφρικής ανεπάρκειας λόγω της ελαττωμένης σύνθεσης της 1,25 διυδρόξυ βιταμίνης D στο αίμα.

 

Πίνακας Ι. Αίτια υπερασβεστιαιμίας2.
1.   Συσχέτιση με τους παραθυρεοειδείς αδένες
Α. Πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός
α) Αδένωμα
β) Πολλαπλή ενδοκρινική υπερπλασία
γ) Καρκίνωμα
Β. Θεραπεία με λίθιο
Γ. Oικογενής υπασβεστιουρική υπερασβεστιαιμία
2.   Συσχέτιση με κακοήθη νεοπλασία
Α. Συμπαγής όγκος με μεταστάσεις (μαστός)
Β. Συμπαγής όγκος με χυμική έκκριση (πνεύμονας, νεφρός)
Γ. Αιματολογική κακοήθεια (πολλαπλό μυέλωμα, λέμφωμα, λευχαιμία)
3.   Συσχέτιση με βιταμίνη D
Α. Υπερκατανάλωση βιταμίνης D
Β. Σαρκοείδωση και άλλες κοκκιωματώδεις παθήσεις
Γ. Μειωμένος μεταβολισμός της 1,25 (OΗ)2D
4.   Συσχέτιση με υψηλό οστικό μεταβολισμό
Α. Υπερθυρεοειδισμός
Β. Ακινητοποίηση
Γ. Θειαζίδες
Δ. Δηλητηρίαση με βιταμίνη Α
Ε. Λιπώδης νέκρωση
5.   Συσχέτιση με νεφρική ανεπάρκεια
Α. Δευτεροπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός
Β. Τοξίκωση με αλουμίνιο
Γ. Σύνδρομο γάλακτος – αλκάλεος

 

Η μακροχρόνια λήψη λιθίου μπορεί να προκαλέσει κλινική εικόνα υπερπαραθυρεοειδισμού, ενώ η λήψη θειαζίδης επιταχύνει την εμφάνιση υπερασβεστιαιμίας και μπορεί να αποκαλύψει λανθάνοντα πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό. Τέλος, η συμπλήρωση της ολικής εικόνας με μέτρηση της οστικής πυκνότητας είναι απαραίτητη για να προληφθούν πιθανές οστικές επιπλοκές, όπως είναι τα παθολογικά κατάγματα.
Η θεραπευτική αντιμετώπιση του πρωτοπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού είναι η χειρουργική αφαίρεση του αδενώματος των παραθυρεοειδών αδένων. Σύμφωνα με τη διεθνή πρακτική2, όταν το ασβέστιο του αίματος υπερβαίνει το 1 mg/dl πάνω από την ανώτερη φυσιολογική τιμή του εργαστηρίου και όταν η ηλικία είναι μικρότερη των 50 ετών, ή εάν υπάρχουν νεφρικές επιπλοκές, π.χ. νεφρολιθίαση, τότε ο ασθενής πρέπει να χειρουργείται. Η δοκιμασία με σπινθηρογράφημα SESTAMIBI επιτρέπει τον εντοπισμό του αδενώματος, αλλά συνήθως χρειάζεται συγχρόνως αξονική τομογραφία για την ευκρινέστερη απεικόνιση και τον ασφαλή εντοπισμό του αδενώματος. Το υπερηχογράφημα δεν μπορεί να εντοπίσει αδένωμα εντός του μεσαυλίου και γενικά έκτοπο αδένωμα.
Στη συνέχεια παρατίθενται 2 άτυπες περιπτώσεις ασθενών με πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό:
Η πρώτη περίπτωση αφορά σε ασθενή με χειρουργική αφαίρεση αδενώματος των παραθυρεοειδών αδένων  και στη συνέχεια μόνιμη ανεύρεση αυξημένης παραθορμόνης στον ορό, ενώ η δεύτερη περίπτωση σε ασθενή με αυξημένη παραθορμόνη στον ορό, νεφρολιθίαση από πολλά έτη και συγχρόνως ασβέστιο στα ανώτερα φυσιολογικά όρια με χαμηλό φωσφόρο ορού.
1η ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ. Η ασθενής Λ.Μ., 85 ετών προ δεκαετίας εμφάνισε αρτηριακή υπέρταση και ελάμβανε αναστολέα ρενίνης – αγγειοτενσίνης – αλδοστερόνης και χλωροθειαζίδη. Συγχρόνως, η κρεατινίνη ορού κυμαινόταν από 1,5-1,8 mg/dl, η ουρία ορού από 82-104 mg/dl, το ουρικό οξύ ανερχόταν σε 6,9 mg/dl και το σάκχαρο αίματος ήταν φυσιολογικό. Το ασβέστιο ορού 10,3 mg/dl, ο φωσφόρος ορού 2,6 mg/dl, η iPTH ήταν 471 pg/ml και η αλκαλική φωσφατάση 94 IU/L (φ.τ. 35-104 IU/L). O αιματοκρίτης ήταν χαμηλός 31,1%, ο σίδηρος ορού 52 mg/dl, η φεριτίνη 30 mg/ml (φ.τ. 7-28 mg/ml) και υπήρχαν ίχνη λευκώματος στη γενική εξέταση των ούρων. Στη συνέχεια η δοκιμασία με σπινθηρογράφημα παραθυρεοειδών με SESTAMIBI απέβη θετική για πιθανό αδένωμα παραθυρεοειδών αδένων στο δεξιό κάτω παραθυρεοειδές σωμάτιο. Τον Μαΐο του 2014 με χειρουργική επέμβαση αφαιρέθηκε αδένωμα παραθυρεοειδούς αδένα διαμέτρου 1,5 cm, που επιβεβαιώθηκε ιστολογικά.
Στη συνέχεια η κρεατινίνη ορού ήταν 2 mg/dl, η ουρία 59 mg/dl, ο αιματοκρίτης 32,5% και η iPTH = 95,28 pg/ml. Η ασθενής ελάμβανε 5mg φελοδιπίνης και σίδηρο από του στόματος. Τρεις μήνες μετά την επέμβαση η iPTH ανήλθε σε 184 pg/ml, η κρεατινίνη επανήλθε στη τιμή των 1,5-1,6 mg/dl, το ασβέστιο ήταν 9,4 mg/dl, ο φωσφόρος ορού 3 mg/dl και ο αιματοκρίτης κυμαινόταν από 36,9%-37,8%. Η αρτηριακή υπέρταση ελέγχονταν και κυμαινόταν μεταξύ 120-130/70 mm στήλης Hg η δε αλκαλική φωσφατάση από 102-114 IU/L. Στη συνέχεια, 6 μήνες μετά την επέμβαση η παραθορμόνη αυξήθηκε περαιτέρω στα 308 pg/ml και γενικά κυμαινόταν από 230-300 pg/ml. Το ασβέστιο κυμαινόταν από 9,3-9,8 mg/dl και ο φωσφόρος από 2,7-3,4 mg/dl. Η εξέταση SESTAMIBI αυτή τη φορά ήταν αρνητική για αδένωμα όπως και το υπερηχογράφημα τραχήλου.
Ένα χρόνο μετά την επέμβαση η κρεατινίνη ορού ήταν 1,5 mg/dl, το ασβέστιο ορού 9,6 mg/dl, ο φωσφόρος ορού 3,6 mg/dl και ο αιματοκρίτης 39,3%. O οστικός έλεγχος έδειξε αραίωση των κλειδών άμφω και οστεοπενία, με την ισοτοπική μέθοδο. Η παραθορμόνη ορού εξακολουθούσε να βρίσκεται πάνω από 200 pg/ml, με ασβέστιο 9,2 mg/dl και φωσφόρο ορού 3,3 mg/dl, κρεατινίνη ορού 1,5 mg/dl και αιματοκρίτη 35,3-37,1%. Δυο χρόνια μετά την αφαίρεση του αδενώματος η iPTH ήταν 143-179 pg/ml αλλά συχνά υπερέβαινε τα 200-217 pg/ml. Η αρτηριακή υπέρταση πλέον δεν χρειάζονταν συστηματική αγωγή, παρά μόνο ενίοτε μια μικρή δόση φελοδιπίνης.
Τρία χρόνια μετά την αφαίρεση του αδενώματος καθώς εμφάνιζε σταθερό σωματικό βάρος και αρτηριακή υπέρταση ελεγχόμενη στα 140/80 mm Hg και κρεατινίνη ορού 1,5 mg/dl, εμφάνισε συλλογή υγρού στη βάση του αριστερού ημιθωρακίου και μάζα στην αμφίχερη ψηλάφηση κάτω από το αριστερό υποχόνδριο. Το πλευριτικό υγρό αφαιρέθηκε και η κυτταρολογική εξέταση απέβη αρνητική για κακοήθεια, καθώς και η βιοψία του υπεζωκότα, η δε μάζα με υπερηχογραφικό έλεγχο αποκάλυψε μεγάλο αιμαγγείωμα. Έκτοτε το υγρό δεν αναπαράχθηκε μέχρι τον Δεκέμβριο του 2018, οπότε υποτροπίασε. Όλοι οι καρκινικοί δείκτες ήταν φυσιολογικοί. Η κυτταρολογική εξέταση του υγρού ήταν ξανά αρνητική για κακοήθεια, αλλά η βιοψία του υπεζωκότα απέβη θετική για επιθηλιακό μεσοθηλίωμα.
Η ασθενής άρχισε χημειοθεραπεία με PEMETREXED ενδοφλεβίως ανά 20ήμερο με ικανοποιητική προς το παρόν απάντηση.
2η ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ. Η ασθενής, Α.Ν., 59 ετών, εμφάνισε πρίν από 45 χρόνια νεφρολιθίαση του αριστερού νεφρού και υποβλήθηκε σε χειρουργική εξαίρεση λίθου. Πριν 4 χρόνια παρουσίασε κολικό αριστερού νεφρού και υποβλήθηκε σε λιθοτριψία. Συγχρόνως, βρέθηκε στένωση του σύστοιχου ουρητήρα οπότε τοποθετήθηκε ουρητηρικός καθετήρας και στη συνέχεια αποβλήθηκαν 3-4 λίθοι. Στο ραδιοϊσοτοπικό νεφρόγραμμα η σπειραματική διήθηση του αριστερού νεφρού βρέθηκε μειωμένη ενώ συγχρόνως εμφάνιζε μέτρια διόγκωση χωρίς ενοχλήματα ή ουρολοιμώξεις.
Το 2018 η αρτηριακή πίεση ήταν 130/80 mm Hg, το βάρος σώματος 73 kg, η κρεατινίνη ορού ήταν 0,7 mg/dl, η ουρία 45 mg/dl, το ουρικό οξύ 6,2 mg/dl, το ασβέστιο ορού 10 mg/dl, το κάλιο και το  νάτριο του ορού ήταν φυσιολογικά και η iPTH = 115,8 pg/ml.
Το ραδιοϊσοτοπικό νεφρόγραμμα αποκάλυψε ανιούσα καμπύλη στον αριστερό νεφρό με ολική GFR = 63 ml/min. Τον Ιανουάριο του 2018 βρέθηκε μικρολιθίαση και στο δεξιό νεφρό χωρίς απόφραξη, ενώ στον αριστερό νεφρό διαπιστώθηκαν λίθοι στον μέσο και κάτω κάλυκα. Υπερηχογραφικά το μήκος του δεξιού νεφρού ανερχόταν σε 10,6 cm και του αριστερού σε 10,57 cm. Το σπινθηρογράφημα παραθυρεοειδών SESTAMIBI ήταν αρνητικό για αδένωμα παραθυρεοειδούς. Το ασβέστιο ορού ήταν 10,3 mg/dl, ο φωσφόρος 2,9 mg/dl, η τιμή iPTH ορού ήταν 139 pg/ml και η αλκαλική φωσφατάση 68 IU/L. Στο υπερηχογράφημα βρέθηκαν 2 λίθοι (1,3 mm και 3,5 mm) στο δεξιό νεφρό και 6 ακτινοσκεροί λίθοι, με τον μεγαλύτερο 9,5 mm στον αριστερό νεφρό με στένωση της πυελοουρητηρικής συμβολής και μέτρια υδρονέφρωση.
Επομένως, στη πρώτη περίπτωση φαίνεται ότι λόγω του γεγονότος της μακροχρόνιας παραμονής της νεφρικής δυσλειτουργίας (1ου βαθμού χρονία νεφρική ανεπάρκεια) οι υπόλοιποι παραθυρεοειδείς αδένες υπερλειτουργούν. Άρα, η χορήγηση αβεστιομιμητικού θα ήταν απαραίτητη για να ελέγχει τις τιμές της αυξημένης ορμόνης. Η χρήση αξονικής τομογραφίας με σκοπό την ανίχνευση πιθανού έκτοπου αδενώματος παραθυρεοειδούς αδένα ίσως θα ήταν ανώφελη λόγω της μεγάλης ηλικίας της ασθενούς και της καλής γενικής κατάστασης. Η περίπτωση ύπαρξης νεοπλάσματος κάτω από τον σπλήνα αποκλείστηκε διότι ο ακτινολογικός έλεγχος έδειξε αιμαγγείωμα που δεν αυξήθηκε στο διάστημα της συνεχούς παρακολούθησης της ασθενούς επί 3 χρόνια. Βεβαίως η τελική ανακάλυψη του μεσοθηλιώματος έδωσε την οριστική εξήγηση των αυξημένων τιμών της iPTH ορού.
Στη δεύτερη περίπτωση, όπου επί πολλά χρόνια υπήρχε νεφρολιθίαση του ενός νεφρού με επέκταση προσφάτως και στον άλλο και με τάση για υπερασβεστιαιμία, υποφωσφαταιμία και υπερασβεστιουρία σε συνδυασμό με οστεοπενία, δεν αποκλείει την ύπαρξη εκφυλισμένου παραθυρεοειδούς αδενώματος. Επομένως λόγω της σχετικά μεγάλης ηλικίας της ασθενούς, με αρνητικό σπινθηρογράφημα SESTAMIBI, δεν επιχειρήθηκε αξονική τομογραφία4 λόγω του κινδύνου επίπτωσης επί της νεφρικής λειτουργίας. Η ασθενής είναι σε άριστη κατάσταση, με φυσιολογική νεφρική λειτουργία και βρίσκεται υπό ιατρική παρακολούθηση ανά τακτά χρονικά διαστήματα. Στον πίνακα Ι αναφέρονται οι παράμετροι και οι οδηγίες του τρόπου παρακολούθησης αυτών των ασθενών έτσι ώστε αν χρειαστεί χειρουργική επέμβαση να επιλαμβάνεται η ιατρική ομάδα που παρακολουθεί αυτούς τους αρρώστους (βλ. πίνακα Ι).
Συμπερασματικά, η παλιά δογματική άποψη ότι κάθε ασθενής με πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό πρέπει να χειρουργείται έχει αλλάξει τελευταία με την σύμφωνη γνώμη παθολόγων, χειρουργών, νεφρολόγων και ενδοκρινολόγων8. Άρα η ιατρική γνώμη και άποψη αλλάζουν προϊόντος του χρόνου για τον απλούστατο λόγο ότι οι ενδείξεις για χειρουργική επέμβαση μειώνονται για το καλό των ασθενών, ιδιαίτερα των ηλικιωμένων, που πιθανώς θα εμφανίσουν επιπλοκές από μία τέτοια χειρουργική επέμβαση.
Abstract
Evaluation of serum parathyroid in kidney and other pathological conditions. M. Papadimitriou, A. Adamou. Outpatients Clinic, Interbalkan Medical Center, Pylea, Thessaloniki, Greece. Hellenic Nephro­logy 2019; 31 (1): 19-23.
Key words: Hypercalcemia, parathyroid hormone, renal lithiasis, parathyroidectomy.
Λέξεις κλειδιά: Υπερασβεστιαιμία, παραθυρεοειδής ορμόνη, νεφρική λιθίαση, παραθυρεοειδεκτομή.
Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων
Δεν αναφέρεται σύγκρουση συμφερόντων
Conflict of interest statement
None declared
Βιβλιογραφία
1. Bringhurt FR, Dernay MB, Kroneberg HM. Bone and mineral metabolism in health and disease. In:Harrisson’s Principles of Internal Medicine, Philadelphia: Mc Graw Hill 2018, 2909-2977.
2. Potts GT, Juppner HW. Dicordere of the parathiroid gland and calcium homeostasis. In: Aarrien’s Principles of Internal Medicine, Philadelphia: Mc Graw Hill 2018, 2924.
3. Silverberg SJ, Shane E, de la Cruz L, et al. Skeletal disease in primary hyper-parathyroidism. J Bone Miner Res 1989; 4: 283-291.
4. Insogna K. Primary heperparathyroidism. N. Engl. J. Med 2018, 379, 1050-1070.
5. Μεταξάς Π, Μελισσάς Σ, Παπαδημητρίου Μ, Βαλτής Δ. Επί τριών περιπτώσεων πρωτοπαθούς υπερπαραθυ-
ρεοειδισμού. Πρακτικά Ιατρικής Εταιρείας Θεσ­σαλονίκης 213, 1967.
6. Silverberg SJ, Locker FG, Bilezikian JP. Vertebral osteopenia: a new indication for surgery in primary hyperparathyroidism. J. Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 4007-4012.
7. Papadimitriou M, Vickers J, Rarn MD. Urinary excretion of calcium and other electrolytes in renal lithiasis. Lancet 1968: 1002.
8. Vestergraard P, Mosekilde L. Fractures in patients with primary hyperparathyroidism: nationwide follow-up study of 1201 patients. World J Surg 2003; 27: 343-349.

* Παρελήφθη στις 28/2/2019
Έγινε αποδεκτή μετά από τροποποιήσεις στις 11/3/2019
* Received for publication 28/2/2019
Accepted in revised form 11/3/2019

Αλληλογραφία
M. Παπαδημητρίου
Ιατρικό Διαβαλκανικό Κέντρο
570 01 Θεσσαλονίκη
Τηλ.: 2310 400313, 2310 400319
e-mail: mpap@interbalkan-hosp.gr