Untitled Document

Ελληνική Νεφρoλoγία 2018;  30 (3): 229 - 233
Πρωτότυπη εργασία
Έρπητας ζωστήρας στην περιοχή των εγκεφαλικών
συζυγιών σε αιμοκαθαιρόμενος ασθενείς:
Ετοιμότητα για εμφάνιση εγκεφαλίτιδας

Α. Παπαδάκη

Ε. Σταματάκη

Ε. Χαριτάκη

Ν. Δαμιανάκης

Ρ. Πουλιδάκη

Ι. Τζανάκης

Νεφρολογικό Τμήμα
Γενικού Νοσοκομείου Χανίων

Περίληψη
Σκοπός: Εγκεφαλίτιδα σαν επιπλοκή έρπητα ζωστήρα ο οποίος εντοπίζεται στην κεφαλή σπανίως έχει αναφερθεί σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς. O σκοπός της εργασίας είναι η παρουσίαση της πρώτης στη βιβλιογραφία σειράς από τέσσερις αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς οι οποίοι εμφάνισαν αρχικά έρπητα ζωστήρα στην περιοχή της κεφαλής και εν συνεχεία ανέπτυξαν τυπική ερπητική εγκεφαλίτιδα.
Ασθενείς – Μέθοδοι: Δώδεκα ασθενείς από τη Μονάδα μας εμφάνισαν έρπητα ζωστήρα τα τελευταία έξι έτη. Σε έξι ασθενείς το εξάνθημα εντοπιζόταν στον κορμό ή στα άκρα ενώ στους υπόλοιπους έξι η αρχική εντόπιση ήταν στην περιοχή της κεφαλής.
Αποτελέσματα: Τέσσερις ασθενείς με την αρχική εντόπιση στην κεφαλή παρουσίασαν 2 έως 4 ημέρες αργότερα εικόνα εγκεφαλίτιδας παρά την ευθύς εξ αρχής χορήγηση αντιικής αγωγής. Η διάγνωση βασίσθηκε στην κλινική εικόνα, την εξέταση του εγκεφαλονωτιαίου υγρού (ENY), και σε τρεις περιπτώσεις στην ανίχνευση του ιού του έρπητα ζωστήρα στο ΕΝΥ με εξέταση PCR. Κανείς από αυτούς τους ασθενείς δεν είχε άλλο αίτιο ανοσοκαταστολής πλην της νεφρικής ανεπάρκειας. Όλοι έλαβαν αγωγή με ενδοφλέβια χορήγηση ασυκλοβίρης για 10-15 ημέρες και ανένηψαν πλήρως, πλην ενός ασθενούς ο οποίος κατέληξε.
Συμπεράσματα: Η κατάσταση ανοσοκαστολής στην οποία ευρίσκονται οι αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς προδιαθέτει σε εμφάνιση ερπητικών λοιμώξεων. Η ανατομική συνέχεια των εγκεφαλικών συζυγιών με τον εγκέφαλο πιθανόν να συμβάλει στην ανάπτυξη εγκεφαλίτιδας σε περιπτώσεις έρπητα ζωστήρα της κεφαλής. Oι νεφρο­λόγοι θα πρέπει να είναι σε ετοιμότητα για την έγκαιρη διάγνωση και αντιμετώπιση αυτής της σοβαρής επιπλοκής σε περιπτώσεις εμφάνισης έρπητα ζωστήρα στην περιοχή της κεφαλής σε αυτούς τους ασθενείς.
Λέξεις κλειδιά: αιμοκάθαρση, εγκεφαλικές συζυγίες, ερπητική εγκεφαλίτιδα, έρπητας ζωστήρας.
Εισαγωγή
O ιός του έρπητα ζωστήρα (Varicela Ζoster Virus, VZV) είναι ένας DNA νευροτρόπος ιός που προσβάλλει αποκλειστικά τον άνθρωπο και ανήκει στην οικογένεια των ερπητοϊών. Η αρχική λοίμωξη από τον ιό VZV προκαλεί την οξεία και βραχυχρόνια νόσο της ανεμοβλογιάς που προσβάλλει συνήθως παιδιά και εφήβους. Μετά την αποδρομή της αρχικής λοίμωξης από ανεμοβλογιά, ο ιός VZV παραμένει ανενεργός στο περικάρυο των απλών νευρικών κυττάρων ή στα δορυφόρα (γαγγλιακά) νευρικά κύτταρα της σπονδυλικής στήλης, του κρανίου ή του αυτόνομου νευρικού συστήματος (ΑΝΣ) χωρίς να προκαλεί συμπτώματα1. Μετά από χρόνια ή δεκαετίες από την αρχική λοίμωξη, ο ιός μπορεί να επαναδραστηριοποιηθεί, και μέσω του άξονα των νευρικών κυττάρων να εγκατασταθεί στα δερματικά κύτταρα της πέριξ περιοχής προκαλώντας το επώδυνο δερματικό εξάνθημα του έρπητα ζωστήρα2. Πέραν της δερματικής υπάρχουν και εξωδερματικές προσβολές του ιού με συνηθέστερες την οφθαλμική, (ερπητική κερατίτιδα), την πνευμονική (πνευμονία) και την του Κεν­τρικού Νευρικού Συστήματος (ΚΝΣ) που εκδηλώνεται κυρίως σαν εγκεφαλίτιδα και σπανιώτερα σαν μηνιγγοεγκεφαλίτιδα ή άσηπτη μηνιγγίτιδα1,2. Η αναζωπύρωση του VZV γίνεται συνήθως σε ανοσοκατασταλμένους και ηλικιωμένους ασθενείς. Σε σπάνιες περιπτώσεις μετά την αρχική εντόπιση του έρπητα ζωστήρα στην περιοχή της κεφαλής μπορεί να ακολουθήσει προσβολή του ΚΝΣ. Στην παρούσα εργασία παρουσιάζουμε την πρώτη στην βιβλιογραφία σειρά από τέσσερις αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς οι οποίοι εμφάνισαν αρχικά έρπητα ζωστήρα στην περιοχή της κεφαλής και εν συνεχεία ανέπτυξαν τυπική ερπητική εγκεφαλίτιδα.
Ασθενείς και Μέθοδοι
Δώδεκα ασθενείς από τη Μονάδα μας εμφάνισαν έρπητα ζωστήρα τα τελευταία 6 έτη, 2011-2016. Σε έξι ασθενείς το εξάνθημα εντοπιζόταν στον κορμό ή στα άκρα ενώ στους υπόλοιπους έξι η αρχική εντόπιση ήταν στην περιοχή του προσώπου ή της κεφαλής. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν ευθύς εξ αρχής θεραπεία με acyclovir από του στόματος.
Αποτελέσματα
Τέσσερις από τους έξι ασθενείς μετά την αρχική εντόπιση στη κεφαλή παρουσίασαν εικόνα οξείας εγκεφαλίτιδας 2-4 ημέρες αργότερα, παρά το γεγονός ότι ήδη ελάμβαναν αντιϊκή αγωγή. Πρόκειται για τρεις άνδρες και μία γυναίκα ηλικίας 47-74 ετών. Κανένας από τους ασθενείς αυτούς δεν είχε λάβει ανοσοκατασταλτικά φάρμακα τους τελευταίους μήνες, δεν έπασχε από κακόηθες νόσημα αλλά ούτε είχε κάποιο άλλο αίτιο πρωτοπαθούς ή δευτεροπαθούς ανοσοκαταστολής, πλην της νεφρικής ανεπάρκειας. Oι κλινικές εκδηλώσεις ήταν πυρετός, σύγχυση και διαταραχές του επιπέδου συνείδησης σε όλους τους ασθενείς. Δύο είχαν κεφαλαλγία, ενώ ένας εμφάνισε σπασμούς και χρειάστηκε διασωλήνωση. Ένας παρουσίασε έντονη φωτοφοβία. Κανείς δεν ήταν διαβητικός. Η αξονική τομογραφία, η οποία έγινε σε όλους τους ασθενείς, δεν ανέδειξε αιμορραγία ή άλλες εστιακές ή διάχυτες βλάβες στον εγκέφαλο. Η διάγνωση τέθηκε από την κλινική εικόνα, και την εξέταση του εγκεφαλονωτιαίου υγρού (ΕΝΥ). Η εξέταση του ΕΝΥ ανέδειξε την ύπαρξη λεμφοκυττάρων, αυξημένα επίπεδα πρωτεΐνης και φυσιολογικά επίπεδα γλυκόζης. Σε τρεις περιπτώσεις, ο ιός VZV ανιχνεύθηκε στο ΕΝΥ με εξέταση PCR. Oι καλλιέργειες του ΕΝΥ για κοινά μικρόβια ήταν αρνητικές. Σε όλους τους ασθενείς χορηγήθηκε acyclovir ενδοφλεβίως για 11-15 ημέρες. Τρείς ανένηψαν πλήρως, ενώ ένας κατέληξε. Τα δημογραφικά στοιχεία, οι κλινικές εκδηλώσεις, οι διαγνωστικές εξετάσεις, η πορεία και η έκβαση των ασθενών φαίνονται συγκεντρωτικά και αναλυτικά στον πίνακα 1, ενώ τα αποτελέσματα των κυριοτέρων εργαστηριακών εξετάσεων στον πίνακα 2.
Συζήτηση
Η συχνότητα λοίμωξεων του ΚΝΣ από τον VZV είναι 0,5-1% των περιπτώσεων έρπητα ζωστήρα3. Η αναζωπύρωση του VZV συμβαίνει συνήθως σε ασθενείς με επηρεασμένη την κυτταρική ανοσία, και σε αυτήν την κατηγορία ανήκουν και οι ασθενείς σε Τελικό Στάδιο ΧΧΝ (ΤΣΧΝΝ). Η κυτταρική ανοσία στους ασθενείς αυτούς δεν βελτιώνεται ακόμα και μετά την έναρξη εξωνεφρικής κάθαρσης4. Έτσι η συχνότητα εμφάνισης ερπητικών λοιμώξεων του ΚΝΣ σε αυτούς τους ασθενείς είναι πολλαπλάσια αυτής που παρατηρείται στο γενικό πληθυσμό. Σε μία μεγάλη πληθυσμιακή μελέτη κοόρτης οι Gunst και συν5 κατέγραψαν τη συχνότητα εμφάνισης λοιμώξεων του ΚΝΣ σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση και σε άτομα του γενικού πληθυσμού με φυσιολογική νεφρική λειτουργία σε μία περίοδο 20 ετών στη Δανία. Στην μελέτη συμπεριελήφθησαν 13.374 ασθενείς και 245.397 μάρτυρες, με 67012 ασθενείς-έτη και 2.237.237 μάρτυρες–έτη παρατήρησης αντίστοιχα. Από τα αποτελέσματα της καταγραφής προέκυψε ότι μόνο 8 ασθενείς με ΤΣΧΝΝ εμφάνισαν επιβεβαιωμένη εγκεφαλίτιδα από κάποιο ερπητοϊό. Συνολικά η επίπτωση της ερπητικής εγκεφαλίτιδας ήταν 5,58 φορές μεγαλύτερη στους ασθενείς με ΤΣΧΝΝ σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό5. Πέραν της παραπάνω καταγραφής μεμονωμένες μόνο περιπτώσεις εγκεφαλίτιδας από VZV σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση ή περιτοναϊκή κάθαρση έχουν ανακοινωθεί6-11.
Είναι ενδιαφέρον ότι κανείς από τους ασθενείς μας δεν είχε λάβει κορτικοειδή ή άλλα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα το τελευταίο τουλάχιστον έτος, ούτε έπασχε από κάποιο κακόηθες ή άλλο νόσημα που επηρεάζει την ανοσολογική κατάσταση του οργανισμού. Κανείς επίσης από τους τρεις ασθενείς που επέζησαν δεν ανέπτυξε κάποια κακοήθεια στον χρόνο παρακολούθησης, 14-55 μήνες μετά το επεισόδιο.
Η θεραπεία των ερπητικών λοιμώξεων συνίσταται στη χορήγηση του αντιικού φαρμάκου acyclovir από του στόματος ή ενδοφλεβίως ή του προδρόμου του valacyclovir. Σε περιπτώσεις όμως ερπητικής εγκεφαλίτιδας που είναι λοιμώξεις απειλητικές για τη ζωή η θεραπεία είναι αποκλειστικά χορήγηση acyclovir ενδοφλεβίως, αφού το vala­cyclovir δεν υπάρχει για παρεντερική χορήγηση. Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία η δοσολογία είναι 10-15 mg/Kg/Σ. βάρους τρεις φορές ημερησίως για 2-3 εβδομάδες12.
Το acyclovir αποβάλλεται κυρίως από τους νεφρούς, έτσι σε ασθενείς σε ΤΣΧΝΝ ο χρόνος ημίσειας ζωής αυξάνεται από τις 3 σε 20 ώρες6, και το γεγονός αυτό αυξάνει τη νευροτοξικότητα του φαρμάκου στους ασθενείς αυτούς. Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, η συνιστώμενη δόση του acyclovir είναι 5-8 mg/Kg/Σ. βάρους 1 έως 2 φορές ημερησίως για χρονικό διάστημα τουλάχιστον 15 ημερών13-14.
Είναι γνωστό ότι η χορήγηση acyclovir μπορεί να εμφανίσει σαν παρενέργεια νευρολογικές εκδηλώσεις όπως σύγχυση, τρόμο, αταξία και διαταραχές του επιπέδου συνείδησης που ομοιάζουν και θέτουν θέμα διαφορικής διάγνωσης με την ερπητική εγκεφαλοπάθεια15. Η επιπλοκή αυτή είναι συχνότερη σε ασθενείς με Χρόνια Νεφρική Νόσο (ΧΝΝ) καθόσον όπως προαναφέραμε το φάρμακο απομακρύνεται από τους νεφρούς. Το χαρακτηριστικό της εγκεφαλοπάθειας από acyclovir στους ασθενείς με τελικό στάδιο ΧΝΝ υπό αιμοκάθαρση είναι η εντυπωσιακή βελτίωση της κλινικής εικόνας μετά τη συνεδρία αιμοκάθαρσης επειδή απομακρύνεται το φάρμακο. Κάτι τέτοιο όμως δεν παρατηρήσαμε σε κανένα από τους ασθενείς μας.
Τον Δεκέμβριο του 2012 το FDA ενέκρινε τη χορήγηση της ανοσοσφαιρίνης VariZIG (varicella zoster immune globulin preparation) στις ΗΠΑ σε υψηλού κινδύνου ανοσοκατασταλμένους ασθενείς έως 96 ώρες μετά την εκδήλωση έρπητα ζωστήρα, σαν προφυλακτική αγωγή για την αποφυγή επακόλουθων σοβαρών ερπητικών λοιμώξεων16.
Η θνητότητα της ερπητικής εγκεφαλίτιδας στον γενικό πληθυσμό χωρίς θεραπεία είναι αρκετά υψηλή, περίπου 70%, ενώ με τη χορήγηση acy­clovir κυμαίνεται από 9 έως 15%5,17,18. Αντίστοιχα δεδομένα για ασθενείς σε ΤΣΧΝΝ προέρχονται μόνο από την προαναφερθείσα μελέτη από τη Δανία στην οποία βρέθηκε ότι η θνητότητα των ασθενών στις 30 ημέρες ήταν 21%5. Από τους δικούς μας ασθενείς ένας κατέληξε. Βέβαια ο αριθμός των ασθενών είναι μικρός για να εξαχθούν ασφαλή συμπεράσματα, αλλά πάντως το ποσοστό θνητότητας, 25%, κινείται στα επίπεδα των αποτελεσμάτων της προαναφερθείσας μελέτης.
Θεωρούμε ότι το πλέον ενδιαφέρον στοιχείο της μικρής σειράς των περιστατικών που παρουσιάζουμε είναι το γεγονός ότι όλοι οι ασθενείς αρχικά εμφάνισαν έρπητα ζωστήρα στην περιοχή της κεφαλής, σε δερμοτόμια δηλαδή εγκεφαλικών συζυγιών, και εν συνεχεία σε μικρό χρονικό διάστημα 2-4 ημερών εκδήλωσαν την κλινική εικόνα της ερπητικής εγκεφαλίτιδας. Νομίζουμε ότι μάλλον πρόκειται για επέκταση της αρχικής εντόπισης και όχι για σχεδόν ταυτόχρονη εμφάνιση της λοίμωξης σε δύο διαφορετικές θέσεις, δέρμα και ΚΝΣ. Η ανατομική συνέχεια των εγκεφαλικών συζυγιών με τον εγκέφαλο πιθανόν να συμβάλει στην ανάπτυξη εγκεφαλίτιδας σε περιπτώσεις έρπητα ζωστήρα της κεφαλής, αν και δεν είναι διευκρινισμένος ο τρόπος με τον οποίο ο ιός προσβάλλει άλλα, πλην του δέρματος, όργανα. Η επηρεασμένη ανοσολογική ικανότητα, την οποία έχουν οι αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς, ίσως συνέβαλε επίσης στην επέκταση της λοίμωξης. Δεν γνωρίζουμε επίσης τι θα συνέβαινε εάν οι ασθενείς ελάμβαναν ευθύς εξ αρχής ενδοφλέβια αντιική θεραπεία, εάν δηλαδή η αρχική εντόπιση περιοριζόταν μόνο στο δέρμα και δεν επεκτεινόταν στον εγκέφαλο. Σε όλα αυτά τα ερωτήματα δεν υπάρχουν απαντήσεις από τη βιβλιογραφία αφού ελλείψει βιβλιογραφικών δεδομένων είναι η πρώτη φορά που τίθενται.
Συμπερασματικά, η κατάσταση ανοσοκαστολής στην οποία ευρίσκονται οι αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς προδιαθέτει σε εμφάνιση ερπητικών λοιμώξεων. Η ανατομική συνέχεια των εγκεφαλικών συζυγιών με τον εγκέφαλο πιθανόν να συμβάλει στην ανάπτυξη εγκεφαλίτιδας σε περιπτώσεις έρπητα ζωστήρα της κεφαλής. Oι νεφρολόγοι θα πρέπει να είναι σε ετοιμότητα για την έγκαιρη διάγνωση και αντιμετώπιση αυτής της σοβαρής επιπλοκής σε περιπτώσεις εμφάνισης έρπητα ζωστήρα στην περιοχή της κεφαλής.
Abstract
Cranial nerve herpes zoster in hemodialysis pa­tients: Be alert for encephalitis. A. Papadaki, E. Stamataki, E. Haritaki, N. Damianakis, P. Poulidaki, I. Tzanakis. Department of Nephrology, General Hospital of Chania, Chania, Greece. Hellenic Nephro­logy 2018; 30 (3): 229-233.
Reactivation of varicella zoster virus (VZV) usually occurs in immunocompromising conditions. Encephalitis as a complication Herpes Zoster of head infection has rarely been described in dialysis patients.
The aim of this study was to present a series of four hemodialysis patients were affected by head Herpes Zoster who subse­quently developed viral encephalitis.
Eight patients of our renal unit mani­fested herpes zoster at the head area during the last eight years. Four of them developed encephalitis 2-4 days after the initial dermatological rush, despite the fact that was already administered oral acyclovir diagnosis was based on the clinical presentection, the cytological examination of the cerebrospinal fluid (CSF), and in three cases on the virus detection in the CSF with PCR. None of these patients had any primary or secondary cause of immunodeficiency other than the renal disease. All patients received intravenously acyclovir for a period of 10 to 15 days. Three of these patients fully recovered but the one died.
It is likely that the anatomical con­tinuality of the cranial nerves with the brain predi­sposes to this complication. Since it is a serious life threatening condition, nephrologists should be in alertness when hemodialysis patients present with a head located herpes zoster eruption.
Key words: cerebral syzygies, hemodialysis, herpes zoster, varicella zoster encephalitis.
Δήλωση σύγκρoυσης συμφερόντων
Δεν αναφέρεται σύγκρoυση συμφερόντων
Conflict of interest statement
None declared

Βιβλιoγραφία
1. Nagel MA, Gilden D. Neurological complications of varicella zoster virus reactivation. Curr Opin Neurol 2014; 27: 356-360.
2. Mueller NH, Gilden DH, Cohrs RJ, Mahalingam R, Nagel MA. Varicella Zoster Virus Infection: Clinical Features, Molecular Pathogenesis of Disease, and Latency. Neurol Clin 2008; 26: 675-697.
3. Ragozzino MW, Melton LJ 3rd, Kurland LT, Chu CP, Perry HO. Population-based study of herpes zoster and its sequelae. Medicine 1982; 61: 310-316.
4. Kato S, Chmielewski M, Honda H, Pecoits-Filho R, et al. Aspects of immune dysfunction in end-stage renal disease. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: 1526-1533.
5. Gunst JD, Jensen-Fangel S, Jespersen B, Ostergaard L, Søgaard OS. Central nervous system infections among individuals with and without end-stage renal disease. J Infect 2013; 67: 19-26.
6. Mesar I, Bašić-Jukić N, Hudolin T, Katalinić L, Kes P. Review Varicella zoster virus reactivation in hemodialysis patients: manifestations, treatment, complications and outcome. Acta Clin Croat 2011; 50: 549-552.
7. de Knegt RJ, van der Pijl H, van Es LA. Acyclovir-associated encephalopathy, lack of relationship between acyclovir levels and symptoms. Nephrol Dial Transplant 1995; 10: 1775-1777.
8. R. Peces M, de la Torre R, Alcázar R. Acyclovir associated encephalopathy in hemodialysis. Nephrol Dial Transpl 1996; 11: 752.
9. Yasser W. Al-Mula Abed. Varicella-zoster virus associated encephalitis in a patient undergoing haemodialysis. Qatar Med J 2015; 2: 19-23.
10. Low LL, Vasanwala FF, Suhail SM. Varicella encephalitis and pneumonia in a patient with end stage renal failure. Asia Pac Fam Med 2014; 13: 4.
11. Sigaloff KC, de Fijter CW. Herpes zoster-associated encephalitis in a patient undergoing CAPD: case report and literature review. Perit Dial Int. 2007; 27: 391-394.
12. Bookstaver PB, Mohorn PL, Shah A, et al. Management of Viral Central Nervous System Infections: A Primer for Clinicians. J Cent Nerv Syst Dis 2017; 9: 1-12.
13. Bennett WM, Aronoff GR, Morrison G, Golper TA, Pulliam J, Wolfson M. Drug prescribing in renal failure, dosing guidelines for adults. Am J Kidney Dis 2002; 91: 164-166.
14. Munar MY, Singh H. Drug Dosing Adjustments in Patients with Chronic Kidney Disease. Am Fam Physic 2007; 76: 1487-1496.
15. Sacchetti D, Alawadhi A, Albakour M, Rapose A. Herpes zoster encephalopathy or acyclovir neurotoxicity: a management dilemma. BMJ 2014; 28: 1-3.
16. Updated recommendations for use of VariZIG-United States, 2013. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2013; 62: 574-576.
17. Broucker TD, Mailles A, Chabrier S, Morand P, Stah JPl. Acute varicella zoster encephalitis without evidence of primary vasculopathy in a case-series of 20 patients. Clin Microbiol Infect 2012; 8: 808-819.
18. LozanoBecerra JC, Sieber R, Martinetti G, Costa ST, Meylan P, Bernasconi E. Infection of the central nervous system caused by varicella zoster virus reactivation: a retrospective case series study. Int J Infect Dis 2013; 7: 529-534.

   Παρελήφθη στις 25/6/2018
Έγινε απoδεκτή μετά από τρoπoπoιήσεις στις 20/7/2018
* Received for publication 25/6/2018
Accepted in revised form 20/7/2018

 

Αλληλογραφία
Ιωάννης Τζανάκης
Νεφρολογικό Τμήμα
Γενικού Νοσοκομείου Χανίων

Τηλ.: 6978 111 053

e-mail: ioatzan@gmail.com