Untitled Document

Mηχανισμοί δράσης και οργανοπροστασίας
των αναστολέων του συμμεταφορέα Νατρίου-γλυκόζης 2

Ν.Δ. Παπαγαλάνης1

Κ.Χ. Σιαμόπουλος2
Περίληψη
O συμμεταφορέας νατρίου-γλυκόζης (SGLT2) στο νεφρό του ανθρώπου, προκαλεί δυναμική επαναρρόφηση της διηθούμενης γλυκόζης μαζί με το νάτριο. O SGLT2, αναστέλλεται επιτυχώς με φαρμακευτικά από του στόματος σκευάσματα. Oι αναστολείς του SGLT2 παρουσιάζουν επίσης ένα ευρύ φάσμα δράσεων. Εκτός από γλυκοζουρία και νατριούρηση, η δράση τους εκτείνεται μέσω αιμοδυναμικών και μεταβολικών οδών στην ινσουλίνη, στη γλυκαγόνη και στα πεπτίδια του γαστρεντερικού συστήματος. Oι αρχικές μελέτες, σε ασθενείς υψηλού κινδύνου με σακχαρώδη διαβήτη, παρέχουν ενδείξεις για σημαντική και πρωτοφανή μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου καθώς και επιβράδυνση της εξέλιξης της χρόνιας νεφρικής νόσου με πρωτεϊνουρία, σε ασθενείς με ή χωρίς σακχαρώδη διαβήτη. Αν και η νεφρική προστασία αξιολογήθηκε αρχικά σε τυχαιοποιημένες καρδιαγγειακές μελέτες μόνο ως δευτερεύον καταληκτικό σημείο, τα θετικά αποτελέσματα οδήγησαν στην αξιολόγηση της νεφροπροστα­σίας ως πρωτογενές καταληκτικό σημείο στη μελέτη GREDENCE. Στην παρούσα ανασκόπηση αναλύουμε τη νεφρική δράση του SGLT2, τα ευεργετικά αποτελέσματα της αναστολής του και πως αυτά καταγράφονται ως πολλαπλές καρδιαγγειακές και νεφρικές ευεργετικές δράσεις στις πρόσφατες κλινικές μελέτες.
Λέξεις κλειδιά: Διαβητική νεφρική νόσος, Συμμεταφορέας νατρίου-γλυκόζης, αναστολείς SGLT2, γλιφλοζίνες.

1              T. Δ/ντής Νεφρολογικού Τμήματος, Νοσοκομείο Ελλ. Ερυθρού Σταυρού, Αθήνα
2              Oμ. Καθηγητής Παθολογίας-Νεφρολογίας, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

Συμμεταφορείς Νατρίου-Γλυκόζης (SGLTs)
O όρος «σύζευξη ροής» (flux coupling), δηλαδή η ταυτόχρονη μετακίνηση ιόντων προς την ίδια (συμμεταφορά) ή αντίθετη (αντι-μεταφορά) κατεύθυνση εκατέρωθεν της κυτταρικής μεμβράνης, οφείλεται στον Robert K. Crane, ο οποίος το 1960 παρατήρησε πως η μεταφορά γλυκόζης από τον εξωκυττάριο στον ενδοκυττάριο χώρο, στο εντερικό επιθήλιο, επισυμβαίνει με ταυτόχρονη μετακίνηση νατρίου προς την ίδια κατεύθυνση1. Ήταν η πρώτη φορά που εισάγονταν στη βιολογία η έννοια αυτή, που χαρακτηρίσθηκε ως το πιο σπουδαίo συμβάν στον 20ο αιώνα, όσον αφορά την απορρόφηση υδατανθράκων2. Oι Stan Schultz και Pete Curran3 επιβεβαίωσαν, πειραματικά, τη θεωρία του Crane και κυρίως την επεξέτειναν και σε άλλα επιθήλια, πλην του εντερικού. Τέλος, οι Ulrich Hopfer και συν την απέδειξαν οριστικά, με την ανακάλυψη των μορίων των συμμεταφορέων σε ψηκτροειδή παρυφή απομονωθέντων επιθηλιακών κυττάρων εντέρου επιμύων4.
O Homer Smith υπήρξε ο πρώτος που απέδειξε πως, υπό φυσιολογικές συνθήκες, δεν ανευρίσκεται γλυκόζη στα ούρα, γιατί ενώ διηθείται ελεύθερα στο σπείραμα, επαναρροφάται εξ ολοκλήρου στα σωληνάρια5. Oι Barfuss και Schafer, το 1981, με πειρά­ματα μικροπαρακέντησης σε κουνέλια, απέδειξαν πως συμμεταφορά γλυκόζης και νατρίου γίνεται και στο νεφρό, στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο6. Oι ίδιοι ερευνητές διαπίστωσαν πως, το αρχικό τμήμα του εγγύς εσπειραμένου σωληναρίου (S1 και S2) έχει δεκαπλάσια ικανότητα επαναρρόφησης γλυκόζης από ότι το τελικό (S3), το οποίο επαναρροφά τις ελάχιστες ποσότητες που διαφεύγουν από τα αρχικά τμήματα. Επειδή το S3 τμήμα του εγγύς εσπειραμένου σωληναρίου εκτίθεται σε πολύ μικρή συγκέντρωση γλυκόζης, η συγγένεια (affinity) των επιθηλίων του τμήματος αυτού προς τη γλυκόζη είναι πολύ μεγαλύτερη από ότι εκείνης των αρχικών τμημάτων6. Έτσι, η συγγένεια προς τη γλυκόζη είναι: Km=0,2 mM για τον SGLT1 και Km=5 mM για τον SGLT27 χαμηλή (90% για τον SGLT2 και 10% για τον SGLT1 σε πειραματικές μελέτες). Έχει επικρατήσει ο μεν SGLT2 να αναφέρεται ως «Low affinity-High capacity” και ο SGLT1 ως «High affinity-Low capacity” (εικόνα 1).
Τα ποσοστά επαναρροφητικής ικανότητας των δύο συμμεταφορέων, που φαίνονται στο σχήμα προέκυψαν από πειραματικές μελέτες ωστόσο ανταποκρίνονται τα φαρμακοκινητικά δεδομένα: H συγκέντρωση που επιτυγχάνεται στην κυκλοφορία, in vivo με τα φάρμακα κυμαίνεται από 0,5-1,5 μΜ, ενώ η IC50 (η συγκέντρωση που το φάρμακο ασκεί το 50% της δραστικότητάς του) είναι περίπου ≈1,5 nM, δηλαδή τουλάχιστον τρείς φορές μικρότερη. Με βάση αυτές τις τιμές, η αναστολή της επαναρρόφησης γλυκόζης υπολογίζεται στο 80-97% (αφού τα φάρμακα αυτά αναστέλλουν σχεδόν πλήρως τον SGLT2). Εντούτοις, στις κλινικές μελέτες το ποσοστό ελάττωσης της επαναρρόφησης γλυκόζης κυμαί­νεται μεταξύ 30% και 50%. Κατά ένα μέρος, αυτό οφείλεται στο ότι ο SGLT1 αυξάνει την επαναρροφητική του ικανότητα, όταν αυξάνει η γλυκόζη στον αυλό του S3 τμήματος του εγγύς εσπειραμένου σωληναρίου. Έχει βρεθεί πως επίμυες που στερούνται και τους δύο μεταφορείς, αποβάλλουν με τα ούρα τρείς φορές περισσότερη γλυκόζη, από τους επίμυες που στερούνται μόνο τον SGLT2. Από αυτό συνάγεται πως η επαναρροφητική ικανότητα του SGLT1 είναι τρεις φορές μικρότερη εκείνης του SGLT2.
Oι συμμεταφορείς νατρίου γλυκόζης (SGLTs) είναι διαμεμβρανικές πρωτεΐνες που εκφράζονται στην προς τον αυλό (apical) πλευρά της μεμβράνης των επιθηλίων και ανήκουν στην οικογένεια πρωτεϊνών SLC5A, που μεταφέρουν γλυκόζη από τον εξωκυττάριο στον ενδοκυττάριο χώρο. Η οικογένεια αποτελείται από 12 μέλη (SGLT1-12), που η σύνθεσή τους ελέγχεται από διαφορετικά γονίδια. Oι πρωτεΐνες αυτές εκφράζονται και σε πολλούς άλλους ιστούς, εκτός από το νεφρό και το έντερο. Όλα τα μέλη (εκτός του SGLT3), συμμμεταφέρουν νάτριο με μία συνοδό ουσία, η οποία ποικίλει στα διάφορα μέλη, από εξόζες (γλυκόζη, μανόζη, γαλακτόζη, φρουκτόζη, μυοϊνοσιτόλη) μέχρι ιωδιούχα μόρια, ουρία και λιπαρά οξέα βραχείας αλυσίδας8. Η κινητήρια δύναμη της λειτουργίας τους είναι η διαφορά συγκέντρωσης νατρίου μεταξύ εξωκυττάριου και ενδοκυττάριου χώρου (≈140 και ≈10 mM αντίστοιχα). Επομένως, το νάτριο είναι το «ενεργοποιό κατιόν» (energizing cation) των SGLTs. Η λεπτομερής περιγραφή του μηχανισμού της συμμεταφοράς αυτής ξεφεύγει του σκοπού της παρούσης ανασκόπησης. Εν συντομία θα αναφερθεί πως, το νάτριο συνδεόμενο σε συγκεκριμένη θέση του εξωκυττάριου τομέα της πρωτεΐνης, προκαλεί δομική αναδιαμόρφωση του μορίου με τη διάνοιξη «κοιλότητας υποδοχής», στην οποία δεσμεύεται η γλυκόζη. Στη συνέχεια, ολόκληρο το μόριο περιστρέφεται, ώστε το νάτριο και η γλυκόζη να «βλέπουν» τον ενδοκυττάριο χώρο, στον οποίο και απελευθερώνονται, για να ακολουθήσει ξανά ταχύτατη περιστροφή του μορίου, ώστε η ομάδα δέσμευσης του νατρίου να βρίσκεται πάλι στον εξωκυττάριο χώρο8. Η συμπλήρωση ενός πλήρους κύκλου είναι αστραπιαία. Η συχνότητα επανάληψης του κύκλου έχει υπολογισθεί σε ≈ 1000 κύκλους ανά δευτερόλεπτο8. Τα εισερχόμενα στο κύτταρο ιόντα εξέρχονται στον διάμεσο χώρο και εν συνεχεία στην κυκλοφορία, δια της πλαγιοβασικής (basolateral) μεμβράνης του κυττάρου. Για την έξοδο αυτή, το νάτριο χρησιμοποιεί τη Κ,Να-ΑΤΡάση και η γλυκόζη το GLUT29.
Oι παράγοντες που καθορίζουν την έκταση της λειτουργικής έκφρασης των SGLT1 και SGLT2 στον νεφρό παραμένουν ακόμα, εν πολλοίς, αδιευκρίνιστοι. Η επίδραση της ινσουλίνης στην έκφραση και λειτουργία των SGLTs παραμένει ανεπιβεβαίωτη, αν και υποδοχείς της εκφράζονται σε όλη την έκταση του νεφρώνα10. Ενώ στον άπω νεφρώνα η ινσουλίνη αυξάνει την επαναρρόφηση νατρίου κάτι τέτοιο δεν έχει επιβεβαιωθεί για το εγγύς εσπειραμένο11,12. Σε πειραματικά μοντέλα σακχαρώδη διαβήτη έχει διαπιστωθεί αύξηση της έκφρασης του γονιδίου Slc5a2 (που ελέγχει την πρωτεΐνη του SGLT2)13,14. Στον άνθρωπο όμως τα αποτελέσματα παραμένουν αντιφατικά15,16. Παλαιότερες μελέτες έδειξαν πως η ινσουλίνη ελαττώνει τη μέγιστη επαναρροφητική δυνατότητα του νεφρού (Transport maximum [ΤmG]), εύρημα που υπαινίσσεται ελάττωση της λειτουργίας (ή/και της έκφρασης) των συμμεταφορέων17,18. Αντίθετα σε ανθρώπινα εμβρυϊκά νεφρικά κύτταρα έχει διαπιστωθεί πως, ενώ ο SGLT1 είναι «αναίσθητος» στη δράση της ινσουλίνης, η ορμόνη είναι διεγέρτης του SGLT219. Τα αποτελέσματα μικροπαρακέντησης σε νεφρούς σκύλων φαίνεται να δικαιώνουν τις παλαιότερες μελέτες, γιατί έδειξαν πως η ινσουλίνη ελαττώνει την επαναρρόφηση νατρίου στο επίπεδο του εγγύς εσπειραμένου, πιθανότατα από αναστολή των συμμεταφορέων20. Έχει βρεθεί πως ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 υπό ινσουλινοθεραπεία, εμφανίζουν μεγαλύτερη γλυκοζουρία από ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, για το ίδιο επίπεδο γλυκόζης αίματος21,22, γεγονός που συνηγορεί υπέρ των ευρημάτων των παλαιοτέρων μελετών. Η έκφραση των SGLTs στον νεφρό πιθανόν να επηρεάζεται και από μεταλλάξεις. Έχουν περιγραφεί μεταλλάξεις στα γονίδια Slc5a1 και Slc5a2, που ελέγχουν την έκφραση των πρωτεϊνών SGLT1 και SGLT2 αντίστοιχα και είναι υπεύθυνες για την πρόκληση του συνδρόμου συγγενούς δυσαπορρόφησης γλυκόζης και γαλακτόζης και της οικογενούς νεφρικής γλυκοζουρίας23,24.
Η λειτουργία και των δύο συμμεταφορέων είναι ηλεκτρογόνος, δηλαδή προκαλεί αποπόλωση της κυτταρικής μεμβράνης ανεξάρτητα από την παρουσία ή μη γλυκόζης, γεγονός που έχει ιδιαίτερη σημασία για τον χειρισμό του καλίου. Επίσης, η πρωτεΐνη SGLT1 λειτουργεί και ως δίαυλος ουρίας και νερού γεγονός που έχει σημασία για τη δημιουργία της υπερτονίας του νεφρικού μυελού25. Στον πίνακα 1 φαίνονται τα κυριότερα χαρακτηριστικά των δύο συμμεταφορέων νατρίου-γλυκόζης στον νεφρό.
Oι Αναστολείς του SGLT2/(SGLT2is)
Η πρώτη ουσία που βρέθηκε πως αναστέλλει την επαναρρόφηση γλυκόζης στο νεφρό είναι η φλοριζίνη ή φλοριδίνη ή φλορετίνη-2-β-D-γλυκοπυρανοσίδη. Πρόκειται για μια γλυκοσίδη της φλορετίνης, η οποία είναι μια διϋδροχαλκόνη (χαλκόνες είναι οικογένεια δικυκλικών φλαβονοειδών). Απομονώθηκε από τον φλοιό της μηλιάς (Malus dome­stica) για πρώτη φορά στη Γαλλία το 1835 και επειδή οι ιδιότητες του εκχυλίσματος ήταν παρόμοιες με του εκχυλίσματος φλοιού ιτιάς και του εκχυλίσματος της κιγχόνης (Cinchona rubra -φυτό της Ν.Αμερικής) χρησιμοποιήθηκε ως αντιπυρετικό, κυρίως στην ελονοσία26. Η πρώτη παρατήρηση πως η κατανάλωση φλοριζίνης προκαλεί γλυκοζουρία έγινε το 1886 από τον von Mering26. Πρόσφατα, διαπιστώθηκε πως η φλοριζίνη ελαττώνει και τη γλυκόζη αίματος νηστείας, αλλά και τη μεταγευματική27. Πρόκειται για ένα μη εκλεκτικό αναστολέα (αναστέλλει και τον SGLT2 και τον SGLT1)που χρησιμοποιείται ευρύτατα στο εργαστήριο, αλλά δεν χρησιμοποιείται ως φάρμακο26 γιατί, εκτός από τους συμμεταφορείς νατρίου-γλυκόζης, αναστέλλει και τους μεταφορείς της γλυκόζης (GLUTs), όπως επίσης αναστέλλει και τη διαμεμβρανική μεταφορά των ιόντων χλωρίου, διττανθρακικού και λιθίου, στα ερυθρά του ανθρώπου23. Επιπλέον, αναστέλλοντας τον SGLT1, ο οποίος ελέγχει την εντερική απορρόφηση γλυκόζης, το φάρμακο προκαλεί έντονο διαρροϊκό σύνδρομο. Με βάση νεώτερα δεδομένα όμως, η αναστολή και των δύο συμμεταφορέων δεν θεωρείται τόσο καταστροφική, αντιθέτως μάλιστα από ορισμένους θεωρείται πλεονέκτημα. Εξάλλου και οι εκλεκτικοί αναστολείς του SGLT2 που χρησιμοποιούνται σήμερα δεν είναι απόλυτα εκλεκτικοί, αλλά έχουν και ανασταλτική δράση στον SGLT1. Η empagliflozin έχει τη μεγαλύτερη και η canagliflozin τη μικρότερη εκλεκτικότητα. Όλα τα μόρια που χρησιμοποιούνται στη θεραπευτική σήμερα είναι παράγωγα της φλοριζίνης και αναφέρονται με το συλλογικό όνομα Γκλιφλοζίνες (εικόνα 2)
Στην εικόνα 3 φαίνεται χρονοδιάγραμμα της ανακάλυψης των σύγχρονων φαρμάκων που αναστέλλουν εκλεκτικά τον SGLT2.
Λεπτομερή εξιστόρηση των ερευνητικών σταδίων της διαδικασίας αυτής μπορεί ο ενδιαφερόμενος να αναζητήσει στις εξαιρετικές ανασκοπήσεις του Wenqing Cai και συν28 και Mudaliar και συν29. Εδώ αξίζει να αναφερθεί πως, στα αρχικά στάδια της προσπάθειας αυτής, υπήρχε η άποψη πως θεραπευτικό όφελος προκύπτει μόνο από εκλεκτική αναστολή του SGLT2, γιατί η αναστολή του SGLT1 προκαλεί σοβαρή διάρροια και αφυδάτωση30,31. Σήμερα φαίνεται πως η άποψη αυτή τείνει να ανατραπεί, κυρίως μετά τα αποτελέσματα μελετών σύμφωνα με τα οποία η χορήγηση του αναστολέα και των δύο συμμεταφορέων, sotagliflozin (LX4211), είχε απόλυτα ικανοποιητικά αποτελέσματα32,33. Ακόμη και η αναστολή αποκλειστικά του SGLT1 βρέθηκε πως έχει απόλυτα ικανοποιητικά αποτελέσματα στην αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας του διαβήτη, αλλά και της αντίστασης στην ινσουλίνη, προ-διαβητικών ατόμων34. Η ιδέα, πως χρήση αναστολέων και των δύο συμμεταφορέων μπορεί να είναι επωφελής, προέκυψε από τα αποτελέσματα πειραματικών μελετών των Powell και συν σε επίμυες knock-out στον γόνο Slc5a1 (συνεπώς έλλειψη του SGLT1), σε ομόζυγο (Slc5a1-/-) και ετερόζυγο (Slc5a1+/-) κατάσταση33. Η πλήρης έλλειψη του SGLΤ1 (ομόζυγος κατάσταση) συνοδεύτηκε από μεγάλη ελάττωση της γλυκόζης αίματος, μετά το γεύμα, λόγω ελάττωσης της απορρόφησης από το λεπτό έντερο. Αυτό συνοδευόταν από μεγάλη αύξηση της γλυκόζης στα τελικά τμήματα του λεπτού εντέρου και το τυφλό, όπου με τη δράση των βακτηριδίων της χλωρίδας, μετατρεπόταν σε λιπαρά οξέα βραχείας αλύσου. Τα
L-κύτταρα του εντεροενδοκρινικού συστήματος σαν απάντηση στην έλλειψη γλυκόζης, αλλά και την αύξηση των λιπαρών οξέων, αύξαναν την έκκριση glucagone-like peptide-1 (GLP-1) και ΥΥ πεπτιδίου (PΥΥ). Το πρώτο πεπτίδιο προκαλεί έκκριση ινσουλίνης, όταν αυξάνεται η απορρόφηση γλυκόζης (glucose-dependent insulin secretion) και το δεύτερο είναι «ορμόνη κορεσμού». Τίποτα από αυτά δεν παρατηρήθηκε σε επίμυες με έλλειψη SGLT2 (Knock-out για το γονίδιο Slc5a2). Oι επίμυες όμως, με πλήρη έλλειψη του SGLT1, παρουσίαζαν ανορεξία, απώλεια βάρους και αδυναμία σχηματισμού φυσιολογικών κοπράνων, μέχρι διάρροια. Στα ετερόζυγα πειραματόζωα η φυσική κατάσταση παρέμενε ανεπηρέαστη ενώ, μετά από γεύμα που περιείχε γλυκόζη, εξακολουθούσε η αύξηση της γλυκόζης προς τα τελικά τμήματα του εντέρου και η αύξηση της παραγωγής GLP-1 και ΡΥΥ. Το συμπέρασμα είναι πως, όταν στην αναστολή της επαναρρόφησης γλυκόζης από το νεφρό προστεθεί και μερική αναστολή της απορρόφησης από το έντερο, η οποία συνεπάγεται και αύξηση του GLP-1, θα «εξομαλυνθούν» οι μεταγευματικές αυξήσεις της γλυκόζης αίματος. Το 2015, οι Dobbins και συν επιβεβαίωσαν την ωφέλεια από τον διπλό αποκλεισμό σε μελέτη με τη χρήση εικονικού φαρμάκου, χορηγώντας τον διπλό αναστολέα GSK-1614235 σε 12 άτομα35. Η ωφέλεια όμως αυτή σε ανθρώπους θα πρέπει να αποδειχθεί με τη διενέργεια τυχαιοποιημένων μελετών, σε μεγάλο αριθμό ασθενών.
Νεφροπροστατευτική δράση των αναστολέων του SGLT2 στη Διαβητική Νεφρική Νόσο
Υπολογίζεται πως το 40% των ασθενών με διαβήτη τύπου 2 έχουν διαβητική νεφρική νόσο (ΔΝΝ). Η συχνότητα της ΔΝΝ αυξάνει συνεχώς, έτσι ώστε μοντέλα πρόβλεψης υπολογίζουν πως το ποσοστό αυτό θα ανέλθει στο 50% μέχρι το 202536,37. Ως φυσικό επακόλουθο, αυξάνονται και οι ασθενείς με ΔΝΝ που καταλήγουν σε τελικό στάδιο χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας (ΤΣΧΝΑ)38. Ταυτόχρονα καταγράφεται και δραματική αύξηση της θνησιμότητας, καθώς μεταξύ των ετών 1990 και 2012 ο αριθμός των θανάτων από ΔΝΝ, παγκοσμίως, αυξήθηκε κατά 94%39. Ταυτόχρονα, το οικονομικό κόστος αντιμετώπισης του ΤΣΧΝΑ αρχίζει να γίνεται δυσβάσταχτο για τα Εθνικά Συστήματα Υγείας, με αποτέλεσμα να υποβαθμίζεται η ποιότητα παροχής υπηρεσιών. Στο Ηνωμένο Βασίλειο υπολογίζεται πως η χρόνια αιμοκάθαρση στοιχίζει στο Εθνικό Σύστημα Υγείας 26.835 στερλίνες, για κάθε ασθενή, το μήνα40. Τη χρονιά 2010/2011 το κόστος περίθαλψης των ασθενών με ΔΝΝ ήταν 379 εκ. λίρες, ενώ υπολογίζεται με βάση το ρυθμό αύξησης του ΤΣΧΝΑ λόγω ΔΝΝ, πως το 2035/2036 θα φθάσει τα 635 εκ. λίρες41. Εν όψη της ζοφερής αυτής πραγματικότητας, είναι φυσική η προσπάθεια για την ανεύρεση αγωγής που θα καθυστερεί την εξέλιξη της ΔΝΝ σε ΤΣΧΝΑ ή, το ιδανικότερο, θα προλαμβάνει την εμφάνισή της. Επομένως, είναι δικαιολογημένος ο ενθουσιασμός με τον οποίο η επιστημονική κοινότητα υποδέχθηκε τα αποτελέσματα των πρόσφατων μεγάλων μελετών για την επίδραση των αναστολέων του SGLT2 στην καρδιαγγειακή νοσηρότητα των ασθενών με διαβήτη τύπου 2, από τα οποία προέκυψε (με subgroup αναλύσεις) πως τα φάρμακα αυτά καθυστερούν και σε ορισμένες περιπτώσεις προλαμβάνουν την εξέλιξη της ΔΝΝ. Πράγματι, όλα τα συλλογικά επιστημονικά όργανα – The American Diabetes Association (ADA), European Association for the Study of Diabetes (EASD), η ομάδα Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO), η European Society of Cardiology (ESC) και η European Association for the Study of Diabetes (EASD) - συνιστούν στις τελευταίες κατευθυντήριες οδηγίες τους τη χορήγηση των φαρμάκων αυτών στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.
Η νεφροπροστατευτική δράση των αναστολέων του SGLT2 (SGLT2is) προέκυψε από την ανάλυση (subgroup και post-hoc) των αποτελεσμάτων μεγάλων τυχαιοποιημένων μελετών, με χρήση εικονικού φαρμάκου, που σχεδιάστηκαν με σκοπό τη διερεύνηση της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνητότητας των ασθενών με διαβήτη τύπου 2 (ΔΤ2), οι οποίοι ως κύρια αντιδιαβητική αγωγή έπαιρναν SGLT2is. Η μόνη, μέχρι σήμερα, μελέτη που σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει την επίδραση των SGLTis στη φυσική ιστορία της ΔΝΝ, είναι η CREDENCE trial42. Πριν από αυτή όμως, όλες οι μελέτες είχαν δείξει πως τα φάρμακα αυτά έχουν σημαντική νεφροπροστατευτική δράση. Oι μελέτες αυτές ήταν: η EMPA-REG OUTCOME43,η CANVAS44, η DECLARE-TIMI-5845 και τέλος η VERTIS-CV46. Σε όλες τις μελέτες η μεγάλη πλειοψηφία των συμμετεχόντων ήταν σε αγωγή με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου (ACEis) ή/και αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης (ARBs). Ειδικότερα τα ποσοστά των ασθενών που έπαιρναν αναστολείς του ΣΡΑΑ ήταν: EMPA-REG OUTCOME:81%, CANVAS:80,2%, DECLARE-TIMI-58:81,3%. Τέλος, το 2020 δημοσιεύθηκε η μελέτη EMPA-CRD στην οποία αναλύθηκαν ξεχωριστά οι ασθενείς με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας κατά την ένταξη στη μελέτη. Τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής θα συζητηθούν στο τέλος της παρούσης εργασίας.

Στον πίνακα 2 φαίνονται τα χαρακτηριστικά του σχεδιασμού των τεσσάρων μελετών, στις οποίες ο καρδιαγγειακός κίνδυνος ήταν το πρωτεύον (primary end point) και η έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας το δευτερεύον καταληκτικό σημείο (secondary end-point).
Σε όλες τις παραπάνω μελέτες το κύριο (πρωτεύον) καταληκτικό σημείο (primary end point) αποτελούσε ο συνδυασμός τριών μειζόνων καρδιαγγειακών συμβάντων (Major Adverse Cardiovascular Event-MACE), δηλαδή: θάνατος καρδιαγγειακής αιτιολογίας, έμφραγμα του μυοκαρδίου και εγκεφαλικό επεισόδιο. Η έκβαση της νεφρικής λειτουργίας ήταν δευτερεύον καταληκτικό σημείο (secondary end point). Τα αποτελέσματα των τεσσάρων μελετών συνοψίζονται στον πίνακα 3.
Όπως φαίνεται από τον πίνακα 3, τα αποτελέσματα είναι όντως εντυπωσιακά, με ελάττωση περί το 35-40% του σχετικού κινδύνου για εξέλιξη της ΔΝΝ προς ΤΣΧΝΑ, γεγονός που δεν έχει παρατηρηθεί με τους αναστολείς του ΣΡΑΑ. Oι SGLT2is μειώνουν εξίσου τον καρδιαγγειακό κίνδυνο, με αποτέλεσμα για πρώτη φορά να καταρρίπτεται το «παράδοξο της γλυκόζης», δηλαδή την παρατήρηση πως αν και η υπεργλυκαιμία αυξάνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο, η μείωση των επιπέδων της γλυκόζης δεν τον ελαττώνει48. Φαίνεται λοιπόν, πως η κατηγορία αυτή αντιδιαβητικών είναι η μόνη που ελαττώνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο και τα μέχρι σήμερα δεδομένα δείχνουν πως η θεαματική αυτή επίδραση ισχύει και για τη ΔΝΝ49. Να υπενθυμίσουμε πως στη RENAAL, η ελάττωση του σχετικού κινδύνου για διπλασιασμό της κρεατινίνης ή ΤΣΧΝΑ ή θάνατο με τη χορήγηση λοσαρτάνης ήταν 16%50 και στην IDNT, με τη χορήγηση ιρμπεσαρτάνης, ήταν 20%51.
Η μελέτη CREDENCE σχεδιάστηκε με σκοπό την εκτίμηση της αγωγής με canagliflozin στην εξέλιξη της ΔΝΝ και δευτερευόντως στον καρδιαγγειακό κίνδυνο ασθενών με ΔΝΝ42. Η μελέτη σταμάτησε πρόωρα, στα 2,6 χρόνια, επειδή παρατηρήθηκε μεγάλη διαφορά στους δείκτες νεφρικής λειτουργίας υπέρ της ομάδας θεραπείας έναντι της ομάδας του εικονικού φαρμάκου (placebo). Μέχρι τότε είχαν τυχαιοποιηθεί 4401 ασθενείς: Δύο χιλιάδες διακόσιοι είκοσι, με μέση ηλικία 62,9±9,2 έτη και με eGFR 56,3±18,2 ml/min/1,73m2, έλαβαν canagliflozin 100 mg την ημέρα και δύο χιλιάδες διακόσιοι δεκαεννέα, με μέση ηλικία 63,2±9,2 έτη και eGFR 56,0±18,3 ml/min/1,73m2 έλαβαν placebo. Η διάμεση τιμή του λόγου αλβουμίνη προς κρεατινίνη ούρων, ήταν στην ομάδα της canagliflozin 932 (459-1794) mg/g και στην ομάδα placebo 932 (473-1868) mg/g. Το σύνολο (99,9%) των συμμετεχόντων ήταν σε αγωγή με ACEis ή/και ARBs. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν σύνθετο, αποτελούμενο από 1) ΤΣΧΝΑ (ένταξη σε αιμοκάθαρση, ή μεταμόσχευση ή παρατεταμένη-για περισσότερο από 30 ημέρες- ελάττωση του eGFR σε επίπεδα < 15 ml/min/1,73m2) 2) διπλασιασμό της κρεατινίνης του ορού και 3) Θάνατο από νεφρολογική ή καρδιολογική αιτία (πίνακας 4).
Με βάση τα αποτελέσματα αυτά υπολογίσθηκε πως, σε πληθυσμό 1000 ασθενών η θεραπεία με canagliflozin 100 mg την ημέρα, για 2,5 χρόνια, θα συντελούσε στο να φθάσουν σε ΤΣΧΝΑ, ή να διπλασιάσουν την κρεατινίνη ορού ή να πεθάνουν, 47 ασθενείς λιγότεροι σε σχέση με αυτούς που πήραν placebo. Επίσης, θα προλαμβάνονταν 22 εισαγωγές στο νοσοκομείο, λόγω καρδιακής ανεπάρκειας και 25 περιστατικά εμφράγματος μυοκαρδίου, ή εγκεφαλικού επεισοδίου ή καρδιολογικού θανάτου42.
Η μεταβολή του eGFR, κατά την αγωγή με SGLT2is, ακολουθεί ένα χαρακτηριστικό μοτίβο σε όλες τις μελέτες: Στις τρείς, περίπου, εβδομάδες από την έναρξη του φαρμάκου ο eGFR των ασθενών της ομάδας του SGLT2i παρουσιάζει απότομη και σημαντική ελάττωση, κάτι που δεν παρατηρείται στους ασθενείς της ομάδας placebo. Μετά τις τρείς εβδομάδες, σταδιακά, ο eGFR αυξάνει, ώστε σε διάστημα μερικών μηνών να σταθεροποιηθεί σε υψηλότερο επίπεδο σε σχέση με τους ασθενείς της ομάδας placebo. Έτσι, η κλίση της καμπύλης του ρυθμού ελάττωσης του eGFR, στην ομάδα της αγωγής, είναι σημαντικά μικρότερη από την αντίστοιχη της ομάδας placebo. Το μοτίβο αυτό μεταβολής του ρυθμού σπειραματικής διήθησης έχει πιστοποιηθεί και από μελέτες παρακολούθησης ασθενών στην καθ’ ημέρα πράξη (Real World cohort studies), που αφορούσαν τεράστιο αριθμό ασθενών52-55.
Δράσεις των αναστολέων του SGLT2
Ένα ενδιαφέρον εύρημα, στις μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες, ήταν πως η ελάττωση του σχετικού καρδιαγγειακού κινδύνου άρχιζε να εμφανίζεται πολύ νωρίς, περίπου στους 3 μήνες έως 1 χρόνο, από την έναρξη της αγωγής. Αυτό είναι δυσεξήγητο, γιατί η τοξική επίδραση της χρόνιας υπεργλυκαιμίας («γλυκοτοξική» δράση) έχει αποδειχθεί πως προκαλεί μεταβολές στη δομή των οργάνων, η οποία αρχίζει από το κυτταρικό επίπεδο56. Δεν είναι δυνατόν οι δομικές μεταβολές, που για τη δημιουργία τους χρειάστηκαν χρόνια, να αναστραφούν σε τρείς μήνες. Το ίδιο ισχύει και για την αθηρωμάτωση. Το παραπάνω εύρημα, σε συνδυασμό με το μέγεθος ελάττωσης του κινδύνου για το καρδιαγγειακό σύστημα και τους νεφρούς, οδήγησε στην άποψη πως οι SGLT2is επιδρούν σε παραμέτρους της κυτταρικής λειτουργίας, οι οποίες αντιστρατεύονται ή/και προλαμβάνουν τις διαταραχές που προκαλεί το διαβητικό περιβάλλον, αν χορηγηθούν πριν την εγκατά­στασή τους. Oι Muskiet και συν το 2015, λίγο μετά τη δημοσίευση των αποτελεσμάτων της EMPA-REG, διατύπωσαν την άποψη πως, ούτε η βραχυχρόνια ελάττωση της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c), ούτε η ελάττωση του σωματικού βάρους και της αρτηριακής πίεσης, που παρατηρήθηκαν στην EMPA-REG και εν συνεχεία και στις επόμενες μελέτες, είναι δυνατόν να εξηγήσουν τα θεαματικά αποτελέσματα57. Η άποψη αυτή έτυχε καθολικής αποδοχής και συνετέλεσε στην εντατικοποίηση της έρευνας για την εξακρίβωση των μηχανισμών αναστροφής ή/και πρόληψης των νεφρικών και καρδιαγγειακών συνεπειών του σακχαρώδη διαβήτη.
SGLT2is και αιμοδυναμική των νεφρών
Η παθογένεια της ΔΝΝ είναι πολύπλοκη και πολυπαραγοντική. Απαραίτητη προϋπόθεση, για την εμφάνιση των παθολογοανατομικών αλλοιώσεων που την χαρακτηρίζουν, είναι η υπεργλυκαιμία επί συγκεκριμένου γενετικού υποστρώματος, το οποίο ακόμα διερευνάται. Η σημασία του γενετικού υποστρώματος αποδεικνύεται από το γεγονός πως, ανεξάρτητα από τη ρύθμιση της υπεργλυκαιμίας, μόνο το 30% των ατόμων με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 και το 25-40% με διαβήτη τύπου 2 εμφανίζουν ΔΝΝ58.
Ιδιαίτερη σημασία στην παθογένεια της ΔΝΝ έχει η αύξηση της ενδοσπειραματικής πίεσης (glomerular hypertension), συνεπεία της οποίας αυξάνει η σπειραματική διήθηση (Sigle Nephron GFR) - κατάσταση γνωστή ως «υπερδιήθηση» (hyperfiltration). Το λειτουργικό υπόστρωμα για την υπερδιήθηση είναι η διαστολή του προσαγωγού αρτηριδίου, η οποία συνεπάγεται αύξηση της αιμάτωσης (υπεράρδευση-hyperperfusion) του σπειράματος (Single Nephron Blood Flow-SNBF) και αύξηση της δραστικής πίεσης διήθησης (Effective Filtration Pressure-EFP). Η αυξημένη ενδοσπειραματική πίεση προκαλεί αρχικά εστιακή και τμηματική βλάβη και καταλήγει σε ολική σκλήρυνση του σπειράματος (σπειραματοσκλήρυνση), αλλά και ίνωση του διάμεσου ιστού. Αυτό είναι αποτέλεσμα της κινητοποίησης ινοποιητικών παραγόντων, κυριαρχική θέση μεταξύ των οποίων κατέχει ο «παράγων που ενεργοποιείται από την υποξία» (Hypoxia Inducible Factor-HIF). Η καταστροφική κατάληξη της υπερδιήθησης είναι κοινή σε όλες τις καταστάσεις που χαρακτηρίζονται από αύξηση της EFP (π.χ. ελάττωση του αριθμού των νεφρώνων, εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση, εκλαμψία, πολυκυστική νόσος) και δεν αποτελεί αποκλειστικό χαρακτηριστικό της ΔΝΝ59,60.
Κατά τη διάγνωση, το 70% των ασθενών με διαβήτη τύπου 1 και το 50% των ασθενών με διαβήτη τύπου 2, παρουσιάζει αύξηση του GFR κατά 20-25%, συγκριτικά με τη φυσιολογική για την ηλικία και το σωματότυπο τιμή και συνήθως πριν την εμφάνιση λευκωματουρίας61,62. Σε διαβητικούς ασθενείς, τύπου 1 και τύπου 2, διαπιστώθηκε πως εκτός από την αύξηση του RBF και του GFR (ενδεικτικά διαστολής του προσαγωγού), υπήρχε και αύξηση του κλάσματος διήθησης, γεγονός που υποδηλώνει πως υπάρχει ταυτοχρόνως και σύσπαση του απαγωγού αρτηριδίου63-65.
Η αιτία της ελάττωσης του τόνου του προσαγωγού αρτηριδίου στον σακχαρώδη διαβήτη δεν έχει κατανοηθεί απολύτως. Η υπεργλυκαιμία πάντως παίζει καθοριστικό ρόλο, γιατί σε νεοδιαγνωσθέντες διαβητικούς ασθενείς με αυξημένο GFR, η έναρξη αγωγής με ινσουλίνη τον επαναφέρει στα φυσιολογικά επίπεδα. Αντίθετα, έχει παρατηρηθεί πως ανεπαρκής ρύθμιση του διαβήτη συνοδεύεται από αύξηση του GFR63-65.
Ως αυτορρύθμιση της νεφρικής λειτουργίας (Renal Autoregulation) αναφέρεται το φαινόμενο διατήρησης σταθερής αιμάτωσης (Renal Blood Flow) και σταθερού ρυθμού σπειραματικής διήθησης (GFR), επί μεταβολών της πίεσης άρδευσης του νεφρού μεταξύ 80 και 180 mmHg66. Oι συνιστώσες του φαινομένου είναι δύο: Το μυογενές αντανακλαστικό ή «φαινόμενο Bayllis» (από τον πρώτο που το περιέγραψε το 1902) και ο μηχανισμός της σωληναριο-σπειραματικής αρνητικής παλίνδρομης αλληλορύθμισης (Tubuloglomerular Feedback-TGF)67. Το μυογενές αντανακλαστικό ενεργοποιείται σχεδόν αμέσως με τη μεταβολή του όγκου άρδευσης (συνεπώς και της τάσης που ασκείται στα τοιχώματα του αγγείου), ώστε όταν αυτός αυξάνει, τα λεία μυϊκά κύτταρα (λ.μ.κ.) του τοιχώματος του αγγείου συσπώνται, ελαττώνοντας τη διάμετρο του αυλού. Έτσι η παροχή αίματος προς τον ιστό που αρδεύει το αγγείο παραμένει σταθερή. Το αντίθετο συμβαίνει όταν ο όγκος ελαττωθεί (ο τόνος των λ.μ.κ. θα ελαττωθεί), ώστε να αυξηθεί η διάμετρος του αγγείου και η παροχή να διατηρηθεί αμετάβλητη. O TGF ενεργοποιείται εντός 30 περίπου δευτερολέπτων. O TGF προκαλεί αύξηση του τόνου των λ.μ.κ. του τοιχώματος του προσαγωγού, όταν αυξάνει το νάτριο που ξεφεύγει της επαναρρόφησης στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο και φθάνει στο αρχικό τμήμα του άπω εσπειραμένου, που υπάρχει η πυκνή κηλίδα (macula densa). Η αυξημένη προσφορά νατρίου προκαλεί έκκριση αδενοσίνης από τα κύτταρα της πυκνής κηλίδας, η οποία συνδέεται στους Α1 υποδοχείς της στα λ.μ.κ. του προσαγωγού αρτηριδίου και προκαλεί σύσπαση του προσαγωγού. Για να μην ελαττωθεί υπερβολικά ο GFR η ευαισθησία του συστήματος ελαττώνεται, ώστε η πυκνή κηλίδα να παράγει αδενοσίνη σε μεγαλύτερα ποσά νατρίου. Το αντίθετο θα γίνει όταν ελαττωθεί το νάτριο που φθάνει στην πυκνή κηλίδα. Για να μην αυξηθεί πολύ ο GFR, θα αυξηθεί η ευαισθησία του συστήματος: η πυκνή κηλίδα θα παράγει αδενοσίνη σε μικρότερη συγκέντρωση νατρίου. Στην εικόνα 3 φαίνεται η καμπύλη που εκφράζει τη σχέση: σε συνήθη πρόσληψη νατρίου και συνήθη επαναρρόφηση νατρίου στο εγγύς σωληνάριο (άσπρο χρώμα) και η μετατόπισή της σε αύξηση της πρόσληψης ή/και μείωση της επαναρρόφησης (κίτρινο χρώμα-ελάττωση της ευαισθησίας) και σε ελάττωση της πρόσληψης ή/και αύξηση της επαναρρόφησης (πράσινο χρώμα-αύξηση της ευαισθησίας). Να σημειωθεί πως το μονοξείδιο του αζώτου (ΝO) είναι ο κύριος παράγων ελάττωσης και η αγγειοτενσίνη ΙΙ ο κύριος παράγων αύξησης της ευαισθησίας.
Στον σακχαρώδη διαβήτη η αύξηση της γλυκόζης στο αίμα προκαλεί αύξηση της έκφρασης και της δραστικότητας του GLUT-2 στην πλαγιοβασική (basolateral) μεμβράνη, που με τη σειρά της προκαλεί αύξηση της έκφρασης του SGLT2 στην προς τον αυλό (apical) επιφάνεια του κυττάρου68,69. Ως συνέπεια αυτού, αυξάνει η επαναρρόφηση νατρίου (μαζί με τη γλυκόζη) στο εγγύς εσπειραμένο. Η αυξημένη επαναρρόφηση συνεπάγεται ελάττωση του νατρίου που φθάνει στην πυκνή κηλίδα (macula densa). Κανονικά, αυτό θα προκαλούσε αύξηση του τόνου του προσαγωγού αρτηριδίου και ελάττωση του SNRBF και SNGFR67. Στον διαβήτη αυτό δεν συμβαίνει και παρά την ελάττωση του νατρίου που φθάνει στην πυκνή κηλίδα, ο τόνος των λ.μ.κ. του προσαγωγού παραμένει ελαττωμένος –η ευαισθησία του TGF παραμένει ελαττωμένη– προκαλώντας αύξηση της αιμάτωσης του σπειράματος και αύξηση του GFR.
Μια πιθανή ερμηνεία είναι πως στον διαβήτη υπάρχει αύξηση της ενδονεφρικής παραγωγής και σηματοδότησης του μονοξειδίου του αζώτου (NO), με αποτέλεσμα ελάττωση της ευαισθησίας του TGF61,69.
Η διαταραχή της ευαισθησίας του TGF περιγράφηκε σε μελέτες πειραματόζωων, με μικροπαρακέντηση και άμεση μέτρηση των αντιστάσεων στο προσαγωγό και το απαγωγό αρτηρίδιο70,71. Τα αποτελέσματα δύο μελετών στον άνθρωπο φαίνεται να την επιβεβαιώνουν έμμεσα72,73. Στον άνθρωπο, επειδή δεν είναι δυνατόν να γίνει μικροπαρακέντηση, το επίπεδο των ολικών νεφρικών αντιστάσεων, όπως και εκείνων του προσαγωγού και του απαγωγού αρτηριδίου, υπολογίζονται με τις εξισώσεις του Go­mez74. Oι εξισώσεις αυτές προϋποθέτουν ακριβή μέτρηση του GFR και του RBF (με ινουλίνη ή iohe­xol). Η σχέση των αντιστάσεων προσαγωγού-απαγωγού αρτηριδίου, στον άνθρωπο, εκτιμάται από το κλάσμα διηθήσεως (το λόγο GFR/RBF) ολόκληρου του νεφρού. Στις δύο παραπάνω μελέτες (εκ των οποίων η πρώτη αφορά διαβητικούς τύπου 1 και η δεύτερη τύπου 2) προκαθορίστηκε το επίπεδο του GFR πάνω από το οποίο θα χαρακτηριζόταν οι ασθενείς ως έχοντες υπερδιήθηση και συσχετίσθηκε ο GFR με την εγγύς επαναρρόφηση, η οποία προσδιορίσθηκε με την κάθαρση λιθίου στην πρώτη και την κάθαρση ελευθέρου ύδατος στη δεύτερη μελέτη. Δηλαδή το συμπέρασμα και των δύο μελετών είναι έμμεσο72,73.
Σε μια πιο πρόσφατη μελέτη, πάλι σε διαβητικούς τύπου 1, οι ασθενείς που είχαν σημαντικά μεγαλύτερο GFR (υπερδιήθηση) είχαν μικρότερη αντίσταση του προσαγωγού σε σύγκριση με το απαγωγό και αυτό συνοδευόταν από αυξημένη ενδοσπειραματική πίεση και αυξημένη EFP75. Η χορήγηση empagliflozin στους ασθενείς με υπερδιήθηση, μείωσε τις αντιστάσεις στα επίπεδα ασθενών χωρίς υπερδιήθηση. Oι αντιστάσεις υπολογίσθηκαν με τις εξισώσεις του Gomez. Τα αποτελέσματα αυτά αποτελούν ισχυρή ένδειξη πως η νεφροπροστατευτική δράση των SGLT2is οφείλεται στην επαναφορά της λειτουργίας του TGF στα φυσιολογικά επίπεδα (reset of TGF), με συνέπεια συστολή του προσαγωγού αρτηριδίου, ελάττωση του GFR και εξάλειψη της υπερδιήθησης.
Η υπερδιήθηση όμως, στον διαβήτη, δεν είναι βέβαιο πως αποτελεί παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση ΔΝΝ. Σε μια σειρά 426 διαβητικών τύπου 2, που παρακολουθήθηκαν επί 15 χρόνια στο Joslin Diabetes Center, δεν αποδείχθηκε πως η υπερδιήθηση είχε κάποια επίδραση στην εμφάνιση λευκωματουρίας76. Επίσης, σε μια μετα-ανάλυση 10 σειρών παρακολούθησης 780 ασθενών επί 11 χρόνια, η παρουσία υπερδιήθησης δεν σχετιζόταν με την εμφάνιση ΔΝΝ77. Oι παρατηρήσεις αυτές δεν μπορούν να θεωρηθούν αναμφισβήτητες, γιατί ο πληθυσμός των ασθενών δεν ήταν ομοιογενής.
Όσον αφορά την επίδραση των SGLT2is στην αιμοδυναμική του νεφρού δεν έχει αποδειχθεί αν επηρεάζουν, θετικά ή αρνητικά, την αιμοδυναμική του σπειράματος σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, γιατί δεν υπάρχουν μελέτες που να διερευνούν το θέμα, ενώ τα αποτελέσματα των μελετών στα πειραματόζωα είναι αντιφατικά78. Τα αποτελέσματα της μοναδικής μέχρι σήμερα μελέτης διερεύνησης της αιμοδυναμικής του σπειράματος, μετά χορήγηση SGLT2is σε διαβητικούς ασθενείς τύπου 2, έδειξαν πως τα φάρμακα αυτά ελαττώνουν τον GFR, επειδή ελαττώνουν τον τόνο του απαγωγού αρτηριδίου79. Το συμπέρασμα αυτό συνάγεται έμμεσα και από το γεγονός πως, η ελάττωση του GFR δεν συνδυάστηκε με ταυτόχρονη αύξηση των ολικών νεφρικών αντιστάσεων (Renal Vascular Resistance) και του κλάσματος διήθησης (FF), το οποίο αντιθέτως ελαττώθηκε. Oι 44 άρρωστοι της μελέτης ήταν διαβητικοί τύπου 2, υπό μονοθεραπεία με μετφορμίνη, είχαν GFR >60 ml/min/1,73m2 και λόγο αλβουμίνης προς κρεατινίνη στα ούρα < 300 mg/gr. Είχαν επίσης ρυθμισμένη ΑΠ (<140/90 mm Hg). Oι 16 από τους ασθενείς ήταν υπερτασικοί και ρύθμιζαν την ΑΠ με αναστολείς του ΣΡΑΑ. Κανείς δεν έπαιρνε διουρητικά. O προσδιορισμός του RBF έγινε με παρα-αμινο-ιππουρικό και ο προσδιορισμός του GFR, σε 33 ασθενείς, έγινε με προσδιορισμό της κάθαρσης ινουλί­νης και στους υπόλοιπους με iohexol. Oι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν τυφλά σε dapagliflozin (n=24) ή gliclazide, ή σουλφονυλουρία δεύτερης γενιάς (n=11 ) και παρακολουθήθηκαν για 12 εβδομάδες. Η gliclazide επιλέχθηκε γιατί δεν έχει καμιά επίδραση στην αιμοδυναμική του νεφρού. Εκτός των αιμοδυναμικών παραμέτρων, προσδιορίστηκε η ρενίνη στον ορό, ενώ στα ούρα προσδιορίστηκαν η λευκωματίνη, το νάτριο, η αδενοσίνη, η ενδοθηλίνη 1, η θρομβοξάνη Β2, η 8-oxo-dG (δείκτης οξείδωσης του DNA), η 8-oxo-7,8-dihydro-guanosine (δείκτης οξείδωσης του RNA), η 6-keto-prostagladin F-1a [ο κύριος μεταβολίτης της I2 (προστακυκλίνης)], η προσταγλανδίνη Ε2 και ο κύριος μεταβολίτης της προσταγλανδίνης Ε79.
Τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής είναι αξιοσημείωτα από πολλές απόψεις. Πρώτον, η αιμοδυναμική δράση των SGLT2is αποδείχθηκε ανεξάρτητη της αντιδιαβητικής τους δράσης: οι τιμές HbA1c και γλυκόζης αίματος νηστείας, στην ομάδα της dapagliflozin, δεν διέφεραν σημαντικά από εκείνες στην ομάδα της σουλφονυλουρίας79.
Δεύτερον, οι SGLT2is έχουν την ίδια δράση με τους αναστολείς του ΣΡΑΑ στον νεφρό (και οι δύο κατηγορίες ελαττώνουν τον τόνο του απαγωγού αρτηριδίου). Καθώς σχεδόν όλοι οι ασθενείς στις μελέτες ήταν σε αγωγή με αναστολείς του ΣΡΑΑ, προκύπτει το ερώτημα εάν η νεφροπροστατευτική ιδιότητα των φαρμάκων αυτών, είναι αποτέλεσμα συνεργικής δράσης με τους αναστολείς του ΣΡΑΑ79.
Εάν ο μηχανισμός της διαστολής του απαγωγού αρτηριδίου είναι ο ίδιος και για τα δύο φάρμακα, τα αποτελέσματα των μελετών σημαίνουν πως κανένα δεν έχει επαρκή δράση από μόνο του και συνεπώς είναι ωφελιμότερο να συν-χορηγούνται. Στην παραπάνω μελέτη όμως, ο βαθμός ελάττωσης του ρυθμού σπειραματικής διήθησης στους ασθενείς υπό dapagliflozin, ήταν ο ίδιος ανεξάρτητα από τη λήψη ή όχι αποκλειστών του ΣΡΑΑ. Αυτό σημαίνει πως o μηχανισμός δράσης των SGLT2is, στη μικροκυκλοφορία του νεφρού, είναι διαφορετικός από εκείνον της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Και αυτό με τη σειρά του καθιστά καλύτερη επιλογή τον συνδυασμό των δύο φαρμάκων. Αντίθετα με τα παραπάνω, μία πρόσφατη cross-over μελέτη έδειξε ότι οι ασθενείς που δεν εμφανίζουν θετική ανταπόκριση στους αναστολείς του ΣΡΑΑ, όσον αφορά την ελάττωση της λευκωματουρίας, παρουσιάζουν την ίδια ανθεκτικότητα και στους SGLT2is80.
O μηχανισμός με τον οποίο οι SGLT2is προκαλούν μεγαλύτερη ελάττωση της αντίστασης στο απαγωγό, σε σχέση με προσαγωγό αρτηρίδιο, δεν είναι γνωστός και δεν είναι εύκολο να διευκρινιστεί, λόγω της πολυπαραγοντικής φύσης του φαινομένου της αυτορρύθμισης της νεφρικής κυκλοφορίας. Oι συγγραφείς της μελέτης πιθανολογούν πως η διαστολή του απαγωγού οφείλεται στην αύξηση των προσταγλανδινών (προστακυκλίνης και Ε2), η δράση των οποίων, στο μεν προσαγωγό αναστέλλει τη δράση της αδενοσίνης, στο δε απαγωγό επιπροστίθεται στη δράση των αναστολέων του ΣΡΑΑ. Είναι πιθανόν όμως, η διαστολή του απαγωγού αρτηριδίου να οφείλεται στη δράση της αδενοσίνης. Oι Carretero και συν. έχουν δείξει πως η αδενοσίνη δρα ταυτόχρονα και στο προσαγωγό και στο απαγωγό αρτηρίδιο. Στο πρώτο προκαλεί αγγειοσύσπαση και στο δεύτερο αγγειοδιαστολή. Η διπολική αυτή δράση οφείλεται στο γεγονός πως στο προσαγωγό εκφράζονται οι Α1 υποδοχείς (αγγειοσυσπαστικοί), ενώ στο απαγωγό οι Α2 υποδοχείς της αδενοσίνης (αγγειοδιασταλτικοί)81.
Τα τελευταία χρόνια έχει αποδειχθεί ότι ο τόνος του προσαγωγού, δεν εξαρτάται μόνο από την επίδραση της παρακρινούς αδενοσίνης της πυκνής κηλίδας, αλλά και από μηχανισμό σωληναριοσπειραματικής ισορροπίας, που εκλύεται από το συνδετικό σωληνάριο. Oι «αισθητήρες» της ποσότητας του νατρίου που φθάνει εκεί είναι οι δίαυλοι νατρίου (EnaC) και εκτελεστικοί μεσολαβητές οι προσταγλανδίνες και το εποξυ-εικοσιτριενοϊκό οξύ82. Η φυσιολογική σημασία του TGF που εκπορεύεται από το συνδετικό σωληνάριο, υπογραμμίζεται από το γεγονός πως σε διαβητικούς αρουραίους με έλλει­ψη των υποδοχέων Α1 της αδενοσίνης (A1AR-/-) διατηρούνταν ο μηχανισμός σωληναριοσπειραματικής αρνητικής παλίνδρομης αλληλορύθμισης, με σύσπαση του προσαγωγού επί αυξήσεως της προσφοράς νατρίου83.
Η επίδραση των SGLT2is, στο ΣΡΑΑ των διαβητικών ασθενών, δεν μπορεί να εκτιμηθεί με ασφάλεια στις προηγούμενες μελέτες, επειδή σχεδόν όλοι οι συμμετέχοντες σε αυτές ήταν υπό αγωγή με αναστολείς του συστήματος. Έχει διαπιστωθεί όμως, πως τα φάρμακα αυτά ενεργοποιούν το ΣΡΑΑ και στον διαβήτη τύπου 1 και στον διαβήτη τύπου 284,85. Πρόσφατα, έχει περιγραφεί αύξηση της Ang 1-7 σε διαβητικούς τύπου 1, που λαμβάνουν SGLT2is σε συνδυασμό με αναστολείς του ΣΡΑΑ86. Δεδομένου ότι, η Ang 1-7 έχει αγγειοδιασταλτική δράση, θα έπρεπε να προκαλεί διαστολή του προσαγωγού αρτηριδίου και αύξηση της υπερδιήθησης, ακυρώνοντας τη νεφροπροστατευτική δράση και των δύο φαρμάκων . Αυτή δεν είναι η πρώτη φορά που η κατανόηση της σημασίας του ΣΡΑΑ στην εξέλιξη της ΔΝΝ, αποτελεί δυσεπίλυτο γρίφο. Από τη δεκαετία του 1990, με τη δημοσίευση του «Captopril trial»87, υπήρξε δυσκολία της ερμηνείας της νεφροπροστατευτικής δράσης των αναστολέων του ΣΡΑΑ, γιατί όλες οι μετρήσεις των παραμέτρων του συστήματος (ρενίνη, αγγειοτενσίνη, αλδοστερόνη, ACE), τόσο στα πειραματόζωα όσο και στον άνθρωπο, πριν και μετά τη χορήγηση των αναστολέων, ήταν εντός των φυσιολογικών ορίων. Εξ αιτίας αυτού, ο διαβήτης έχει χαρακτηριστεί ως «low-renin state». Πώς λοιπόν ένα σύστημα που βρίσκεται σε καταστολή έχει τόσο μεγάλη παθογενετική σημασία για τη ΔΝΝ και πώς ο αποκλεισμός του έχει τόσο ευεργετικά αποτελέσματα; Η αντίφαση αυτή χαρακτηρίστηκε ως
«Το παράδοξο της ρενίνης στη διαβητική νεφροπάθεια»88,89.
Αυτό οφείλεται στο γεγονός πως στον σακχαρώδη διαβήτη, οι συνιστώσες του ΣΡΑΑ στην αιματική κυκλοφορία είναι σε καταστολή, επειδή υπάρχει υπερπαραγωγή αγγειοτενσίνης ΙΙ στον νεφρικό ιστό. Η Ang II αναστέλλει την παραγωγή ρενίνης, με δύο μηχανισμούς: ο πρώτος συνίσταται στην διαστολή του εξωκυττάριου χώρου, λόγω κατακράτησης νατρίου από την αλδοστερόνη και αύξησης της εγγύς επαναρρόφησης νατρίου λόγω σύσπασης του απαγωγού και αύξησης του κλάσματος διήθησης90. O μηχανισμός αυτός ολοκληρώνεται εντός ημερών (long feedback loop). O δεύτερος μηχανισμός, που εκδηλώνεται εντός λεπτών (short feedback loop), συνίσταται σε απευθείας δράση της αγγειοτενσίνης στα ρενινοπαραγωγά κύτταρα της παρασπειραματικής συσκευής, προκαλώντας αύξηση του ενδοκυττάριου ασβεστίου, το οποίο αναστέλλει τη μεταγραφή του γονιδίου της ρενίνης91. Η αυξημένη ιστική παραγωγή αγγειοτενσίνης φαίνεται πως σχετίζεται με αυξημένη έκφραση των γονιδίων που ελέγχουν την παραγωγή του μετατρεπτικού ενζύμου και τη σύνθεση του ενδονεφρικού αγγειοτενσινογόνου92,93. Επομένως, στον σακχαρώδη διαβήτη υπάρχει αύξηση της έκφρασης και της δραστηριότητας του ιστικού ΣΡΑΑ ανεξάρτητα από το κυκλοφορούν στο αίμα94. Η αύξηση της ενδονεφρικής αγγειοτενσίνης εξηγεί την αύξηση του κλάσματος διήθησης, που παρατηρήθηκε στις μελέτες που αναφέρθηκαν παραπάνω (η ορμόνη προκαλεί καθ’ υπεροχήν αύξηση της αντίστασης του απαγωγού αρτηριδίου και αύξηση του FF)63-65. Η αύξηση αυτή όμως καθιστά δυσεξήγητη την ελάττωση της ευαισθησίας του TGF, γιατί η αγγειοτενσίνη είναι ο κύριος παράγων αύξησης της ευαισθησίας του TGF και της συστολής του προσαγωγού αρτηριδίου (εικόνα 3). Η θεωρία της διαφορετικής ευαισθησίας του προσαγωγού αρτηριδίου (strain vessels theory) στην αύξηση της πίεσης άρδευσης , δίνει μια εξήγηση, η οποία όμως παραμένει μέχρι σήμερα αναπόδεικτη60.
Τα αποτελέσματα των μελετών για την επίδραση των SGLT2is στο ΣΡΑΑ είναι αντιφατικά. Με βάση τα αποτελέσματα της χορήγησης των φαρμάκων σε επίμυες Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty (OLETF),υποστηρίχθηκε πως τα φάρμακα αυτά αναστέλλουν το ιστικό ΣΡΑΑ95. Αντίθετα, σε άλλες μελέτες διαπιστώθηκε πως τα φάρμακα αυτά δεν έχουν καμιά επίδραση στο ΣΡΑΑ, ενώ η παρατηρούμενη προσωρινή αύξηση της ρενίνης και της αλδο­στερόνης, στην αρχή της θεραπείας, είναι αποτέλεσμα της αύξησης της νατριούρησης, που επανέρχεται στα φυσιολογικά επίπεδα σε 90-180 ημέρες96-98.

Abstract
Mechanisms of action and organ protection of Sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2). N. Papagalanis, K. Siamopoulos. Hellenic Nephrology 2021; 33 (1): 28-43.
Sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) is selectively expressed in the human kidney enabling reabsorption of filtered glucose along with sodium, with high capacity; SGLT2 has been successfully inhibited by orally active, selective agents. SGLT2 inhibitors have a wide range of in vivo actions. Beyond their primary effect, i.e., glucosuria and natriuresis, their action extends to insulin, glucagon, and gastrointestinal peptides. Ιnitial trials in high-risk patients with diabetes have provided evidence for a spectacular reduction in cardiovascular risk as well as attenuation of the progression of chronic kidney disease with proteinuria, in patients with or without diabetes. Renal protection was initially evaluated in randomized trials as a secondary endpoint; nonetheless, positive results led to the evaluation of nephroprotection as primary outcome in the CREDENCE trial. In this review, we discuss the renal effects of SGLT2, the benefits derived from its inhibition, and how this may result in multiple favourable cardiovascular and renal outcomes observed in recent clinical trials.
Key words: Diabetic kidney disease, Sodium-glucose co-transporter, SGLT2 inhibitors, gliflozins
Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων
Δεν αναφέρεται σύγκρουση συμφερόντων
Conflict of interest statement
None declared
Βιβλιογραφία
1. Crane R. Intestinal absorption of sugars. Physiol Rev 1960; 40:789-825.
2. Boyd C. Facts, fantasies and un in epithelial physiology. Experimental Physiology 2008;93:303-314.
3. Schultz SG, Curran PF. Coupled transport of sodium and organic solutes. Physiol Rev 1970; 50:637-718.
4. Hopfer U, Nelson K, Perrotto J, Isselbacher KJ. Glucose transport in isolated brush border membrane from rat small intestine. J Biol Chem1973; 248:25-32.
5. Chasis H, Jolliffe N, Smith HW. The action of phlorizin on the excretion of glucose, xylose, sucrose, creatinine, and urea by man. J Clin Invest 1933; 12:1083-1090.
6.Barfuss DW, Schafer JA.Differences in active and passive glucose transport along the proximal nephron. Am J Phys 1981;241: F322-F332.
7. Gallo LA, Wright EM, and VallonV. Probing SGLT2 as a therapeutic target for diabetes: basic physiology and consequences. Diab Vasc Dis Res 2015; 12:78-89.
8.WrightE. Glucose transport families SLC5 and SLC50. Mol Aspects Med 2013;34 :183-196.
9. Sala‐Rabanal M, Hirayama B, Ghezzi C, et al. Revisiting the physiological roles of SGLTs and GLUTs using positron emission tomography in mice. J Physiol 2016; 594:4425-4438.
10. Tiwari S, Riazi S, Ecelbarger C. Insulin’s impact on renal sodium transport and blood pressure in health, obesity, and diabetes. Am J Physiol Renal Physiol 2007; 293:F974-F984.
11. DeFronzo R, Cooke C, Andres R, Faloona G, Davis P. The effect of insulin on renal handling of sodium, potassium, calcium, and phosphate in man. J Clin Invest 1975; 55:845-855.
12. DeFronzo R, Goldberg M, Agus Z. The effects of glucose and insulin on renal electrolyte transport. J Clin Invest1976; 58:83-90.
13. Kamran M, Peterson R, Dominguez J. Overexpression of the GLUT2 gene in renal proximal tubules of diabetic Zucker rats. J Am Soc Nephrol 1997; 8:943-948.
14. Marks J, Carvou N., Debnam E, Srai S, Unwin R. Diabetes increases facilitative glucose uptake and GLUT2 expression at the rat proximal tubule brush border membrane. J Physiol 2003; 553:137-145.
15. Solini A, Rossi C, Mazzanti C, Proietti A, Koepsell H, Ferrannini E. SGLT2 and SGLT1 expression in renal tissue of patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2017; 19:1289-1294.
16. Wang X, J Levi J, Luo Y, et al. SGLT2 expression is increased in human diabetic nephropathy: SGLT2 inhibition decreases renal lipid accumulation, inflammation and the development of nephropathy in diabetic mice. J Biol Chem 2017; 292:5335-5348.
17. Farber S, Berger E, Earle D. Effect of diabetes and insulin of the maximum capacity of the renal tubules to reabsorb glucose. J Clin Invest 1951; 30:125-129.
18. Miller J. Effect of insulin on maximal rate of tubular uptake of glucose in non-diabetic humans. Proc Soc Exp Biol Med 1953; 84:322-324.
19. Ghezzi C, Wright E. Regulation of the human Na+-dependent glucose cotransporter hSGLT2. Am J Physiol Cell Physiol 303:348-354.
20. Ferrannini E. Sodium-Glucose Co-transporters and Their Inhibition: Clinical Physiology. Cell Metabolism 2017; 26:27-38.
21. Perkins BA, Cherney DZ, Partridge H, et al .Sodium-glucose cotransporter 2 inhibition and glycemic control in type 1 diabetes: results of an 8-week open-label proof-of-concept trial. Diabetes Care 2014; 37:1480-1483.
22. Mudaliar S, Polidori D, Zambrowicz B, Henry R. Sodium-glucose cotransporter inhibitors: effects on renal and intestinal glucose transport: from bench to bedside. Diabetes Care 2015; 38:2344-2353.
23.Wright E, Loo D, Hirayama B. Biology of human sodium glucose transporters. Physiol Rev 2011;91 :733-794.
24. Ottosson-Laakso E, Tuomi T, Forse B, et al. Influence of familial renal glycosuria due to mutations in the SLC5A2 Gene on changes in glucose tolerance over time. PLoS One 2016; 11:e0146114.
25. Wright E, Loo D, Hirayama B, Turk E. Surprising versatility of Na+-glucose cotransporters: SLC5. Physiology 2004; 19: 370-376.
26. Ehrenkranz J, Lewis N, Kahn C, Roth J. Phlorizin: a review. Diabetes Metab Res Rev 2005; 21: 31-38.
27. Dimitrakoudis D, Vranic M, Klip A. Effects of hyperglycemia on glucose transporters of the muscle: use of the renal glucose reabsorption inhibitor phlorizin to control glycemia. J Am Soc Nephrol 1992; 3:1078-1091.
28. Cai W, Jiang L, Xie Y, Liu Y, Liu W, Zhao G. Design of SGLT2 Inhibitors for the Treatment of Type 2 Diabetes: A History Driven by Biology to Chemistry. Med Chem 2015; 11:317-328.
29. Mudaliar S, Polidori D, Zambrowicz B, Henry R. Sodium glucose cotransporter inhibitors: effects on renal and intestinal glucose transport: from bench to bedside. Diabetes Care 2015; 38:2344-2353.
30. Washburn W. Development of the renal glucose reabsorption inhibitors: a new mechanism for the pharmacotherapy of diabetes mellitus type 2. J Med Chem 2009; 52:1785-1794.
31. Meng M, Ellsworth B, Nirschl A, et al. Discovery of dapagliflozin: a potent, selective renal sodium-dependent glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor for the treatment of type 2 diabetes. J Med Chem 2008; 51:1145-1149.
32. Zambrowicz B, Freiman J, Brown P, et al. LX4211, a dual SGLT1/SGLT2 inhibitor, improved glycemic control in patients with type 2 diabetes in a randomized, placebo-controlled trial. Clin Pharmacol Ther 2012; 92:158-169.
33. Powell D, Smith M, Greer J, et al. LX4211 increases serum glucagon-like peptide 1 and peptide YY levels by reducing sodium/glucose cotransporter 1 (SGLT1)- mediated absorption of intestinal glucose. J Pharmacol ExpTher 2013; 345:250-259.
34. Fushimi N, Teranishi H, Shimizu K, et al. Y Design, synthesis, and structure-activity relationships of a series of 4-benzyl-5-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl β-D-glycopyranosides substituted with novel hydrophilic groups as highly potent inhibitors of sodium glucose co-transporter 1 (SGLT1). Bioorg Med Chem 2013; 21:748-765.
35. Dobbins R, Greenway F, Chen L, et al. Selective sodium- dependent glucose transporter 1 inhibitors block glucose absorption and impair glucose-dependent insulinotropic peptide release. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2015; 308:946-954.
36. Wu B, Bell K, Stanford A, et al. Understanding CKD among patients with T2DM: prevalence, temporal trends, and treatment patterns-NHANES 2007-2012. BMJ Open Diabetes Res Care 2016; 4: e000154.
37. Kainz A, Hronsky M, Stel VS, et al. Prediction of prevalence of chronic kidney disease in diabetic patients in countries of the European Union up to 2025. Nephrol Dial Transplant 2015; 30:113-118.
38. Assogba FG, Couchoud C, Hannedouche T, et al. Trends in the epidemiology and care of diabetes mellitus-related end-stage renal disease in France, 2007-2011. Diabetologia 2014; 57:718-728.
39. Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Diabetic kidney disease: challenges, progress, and possibilities. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12:2032-2045.
40. NHS Kidney Care. Chronic kidney disease in England: the human and financial cost. 2012. https://www.england.nhs.uk/improvement-hub/wp-content/uploads/sites/ 44/2017/11/Chronic-Kidney-Disease-in-England-The-Human-and-Financial-Cost
41. Hex N, Bartlett C, Wright D, Taylor M, Varley D.Estimating the current and future costs of type 1and type 2 diabetes in the UK, including direct health costs and indirect societal and productivity costs. Diabetes Med 2012; 29:855-862.
42. Perkovic V, Jardine M, Neal B, et al. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med 2019; 380:2295-2306.
43. Zinman B, Wanner C, Lachin J, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015; 373:2117-2128.
44. Neal B, Perkovic V, Mahaffey K, et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2017; 377:644-657.
45. Wiviott S, Raz I, Bonaca M, et al. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2019; 380:347-357.
46. Cannon C, Pratley R, Dagogo-Jack S, et al. Cardiovascular Outcomes with Ertugliflozin in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2020; 383:1425-1435.
47. Wanner C, Inzucchi S, Lachin J, et al. Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016; 375:323-334.
48. Libby P, Plutzky J. Diabetic Macrovascular Disease. The Glucose Paradox? Circulation 2002; 106:2760-2763.
49. Packer M, Anker S, Butler J, Filippatos G, Zannad F. Effects of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors for the Treatment of Patients With Heart Failure Proposal of a Novel Mechanism of Action. JAMA Cardiol 2017; 2:1025-1029.
50. Brenner B, Cooper ME, DeZeeuw D, et al. Effects of Losartan on renal and cardiovascular ouycomes in patients with type-2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001; 345:861-869.
51. Lewis EJ,Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Renoprotective effects of Angiotensin-Receptor Antagonist Irbersartan in patients with nephropathy due to type-2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345:851-860.
52. Udell J, Yuan Z, Rush T, Sicignano N, Galitz M, Rosenthal N. Cardiovascular Outcomes and Risks After Initiation of a Sodium Glucose Cotransporter 2 Inhibitor Results From the EASEL Population-Based Cohort Study (Evidence for Cardiovascular Outcomes With Sodium Glucose Cotransporter 2 Inhibitors in the Real World). Circulation 2018; 137:1450-1459.
53. Kosiborod M, Lam C, Kohsaka S, et al. Cardiovascular Events Associated With SGLT-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs.The CVD-REAL 2 Study. JACC 2018; 71:2628-2639.
54. Persson F, Nyström T, Jørgensen M, Dapagliflozin is associated with lower risk of cardiovascular events and all-cause mortality in people with type 2 diabetes (CVD-REAL Nordic) when compared with dipeptidyl peptidase-4 inhibitor therapy: A multinational observational study. Diabetes Obes Metab 2018; 20:344-351.
55. Ryan P, Buse J, Schuemie M, et al. Comparative effectiveness of canagliflozin, SGLT2 inhibitors and non-SGLT2 inhibitors on the risk of hospitalization for heart failure and amputation in patients with type 2 diabetes mellitus: A real-world meta-analysis of 4 observational databases (OBSERVE-4D). Diabetes Obes Metab 2018; 20:2585-2597.
56. Giri B, Deya S, Das T, Sarkar M, Banerjee J, Dash S. Chronic hyperglycemia mediated physiological alteration and metabolic distortion leads to organ dysfunction, infection, cancer progression and other pathophysiological consequences: An update on glucose toxicity. B Biomed Pharmacother 2018; 107:306-328.
57. Muskiet MH, van Raalte DH, van Bommel EJ, Smits MM, Tonneijck L. Understanding EMPA-REG outcome. Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3:928-929.
58. The Diabetes Control and Complications (DCCT) Research Group: Effect of intensive therapy on the development and progression of diabetic nephropathy in the Diabetes Control and Complications Trial. Kidney Int 1995; 47: 1703-1720.
59. Hostetter TH, Olson JL, Rennke HG, Venkatachalam MA, Brenner BM. Hyperfiltration in remmnant nephrons: a potentially adverse response to renal ablation. Am J Physiol 1981; 241:85-93.
60. Ito S, Nagasawa T, Abe M, Mori T. Strain vessel hypothesis: a viewpoint for linkage of albuminuria and cerebro-cardiovascular risk. Hypertens Res 2009; 32:115-121.
61. Bank N. Mechanisms of diabetic hyperfiltration. Kidney Int 1991; 40:792-807.
62. Levine D. Can rodent models of diabetic kidney disease clarify the significance of early hyperfiltration ? recognizing clinical and experimental uncertainties. Clin Sci (Lond) 2008; 114 :109-118.
63. Vora JP, Dolben J, Dean JD, Thomas D, Williams JD, Owens DR, Peters JR.Renal hemodynamics in newly presenting non-insulin dependent diabetes mellitus. Kidney Int 1992; 41:829-35.
64. Nelson RG, Bennett PH, Beck GJ, et al. Development and progression of renal disease in Pima Indians with non‑insulin‑dependent diabetes mellitus. Diabetic Renal Disease Study Group. N Engl J Med 1996; 335:1636-1642.
65. Hirschberg R, Brunori G, Kopple JD, Guler HP. Effects of insulin-like growth factor I on renal function in normal men. Kidney Int 1993; 43:387-397.
66. Navar G.Regulation of renal hemodynamics. Am J Physiol 1998; 275:S221-S235.
67. Schnermann J, Traynor T, Yang T, et al. Tubuloglomerular feedback: New concepts and developments. Kidney Int Suppl 1998; 67:40-45.
68. Umino H, Hasegawa K, Minakuchi H, et al. High Basolateral Glucose Increases Sodium-Glucose Cotransporter 2 and Reduces Sirtuin-1 in Renal Tubules through Glucose Transporter-2 Detection. Sci Rep 2018; 8:6791.
69. Rahmoune H, Thompson PW, Ward JM, et al. Glucose transporters in human renal proximal tubular cells isolated from the urine of patients with non-insulin-dependent diabetes. Diabetes 2005; 54:3427-3434.
70. Vallon V, Richter K, Blantz RC, Thomson S, Osswald H. Glomerular hyperfiltration in experimental diabetes mellitus: potential role of tubular reabsorption. J Am Soc Nephrol 1999; 10:2569-2576.
71. Thomson S, Deng A, Bao D, Satriano J, Blantz R, Vallon V. Ornithine decarboxylase, kidney size, and the tubular hypothesis of glomerular hyperfiltration in experimental diabetes. J Clin Invest 2001; 107:217-224.
72. Vervoort  G, Veldman B, Berden J, Smits P, Wetzels J. Glomerular hyperfiltration in type 1 diabetes mellitus results from primary changes in proximal tubular sodium handling without changes in volume expansion. Eur J Clin Invest 2005; 35:330-336.
73. Pruijm M, Wuerzner G, Maillard M, et al. Glomerular hyperfiltration and increased proximal sodium reabsorption in subjects with type 2 diabetes or impaired fasting glucose in a population of the African region. Nephrol Dial Transplant 2010; 25:2225-2231.
74. Gomez DM. Evaluation of renal resistances, with special reference to changes in essential hypertension. J Clin Invest 1951; 30:1143-1155.
75. Skrtić M, Yang GK, Perkins BA, et al. Characterisation of glomerular haemodynamic responses to SGLT2 inhibition in patients with type 1 diabetes and renal hyperfiltration. Diabetologia 2014; 57:2599-2602.
76. Ficociello LH, Perkins BA, Roshan B, et al. Renal hyperfiltration and the development of microalbuminuria in type 1 diabetes. Diabetes Care 2009; 32:889-893.
77. Magee G, Bilous R, Cardwell C, Hunter S, Kee F, Fogarty D. Is hyperfiltration associated with the future risk of developing diabetic nephropathy? A meta-analysis. Diabetologia 2009; 52:691-697.
78. van Baar M, Scholtes R, van Raalte D. SGLT2 inhibitors’ interaction with other renoactive drugs in type 2 diabetes patients:still a lot to learn. Kidney Int 2019; 96:283-286.
79. van Bommel E, Muskiet M, van Baar M, et al. The renal hemodynamic effects of the SGLT2 inhibitor dapagliflozin are caused by post-glomerular vasodilatation rather than pre-glomerular vasoconstriction in metformin treated patients with type 2 diabetes in the randomized, double-blind RED trial. Kidney Int 2020; 97:202-212.
80. Petrykiv S, Laverman GD, de Zeeuw D, Heerspink HJL. Does SGLT2 inhibition with dapagliflozin overcome individual therapy resistance to RAAS inhibition? Diabetes Obes Metab 2018; 20:224-227.
81. Ren Y, Garvin JL, Liu R, Carretero OA. Possible mechanism of efferent arteriole (Ef-Art) tubuloglomerular feedback. Kidney Int 2007; 71:861-866.
82. Wang H, D’Ambrosio MA, Garvin JL, Ren Y, Carretero OA. Connecting tubule glomerular feedback in hypertension. Hypertension 2013; 62:738-745.
83. Sällström J, Carlsson P, Fredholm B, Larsson E, Persson A, Palm F. Diabetes-induced hyperfiltration in adenosine A1-receptor deficient mice lacking the tubuloglomerular feedback mechanism. Acta Physiol (Oxf) 2007; 190:253-259.
84. Cherney DZ, Perkins BA, Soleymanlou N, et al. Renal hemodynamic effect of sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in patients with type 1 diabetes mellitus. Circulation 2014; 129:587-597.
85. Lambers Heerspink HJ, de Zeeuw D, Wie L, Leslie B, List J. Dapagliflozin a glucose regulating drug with diuretic properties in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2013; 15:853-862.
86. Kopecky C, Lytvyn Y, Domenig O, et al. Molecular regulation of the renin angiotensin system by sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in type 1 diabetes mellitus. Diabetologia 2019; 62:1090-1093.
87. Pfeffer M, Braunwald E, Moyé L,et al. Effect of Captopril on Mortality and Morbidity in Patients with Left Ventricular Dysfunction after Myocardial Infarction — Results of the Survival and Ventricular Enlargement Trial. N Engl J Med 1992; 327:669-677.
88. Anderson S, Jung F, Ingelfinger J. Renal renin-angiotensin system in diabetes. Functional, immunohistochemical and molecular biological correlations. Am J Physiol 1993; 265:477-486.
89. Price D, Porter L, Gordon M, et al. The paradox of the low renin state in diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol 1999; 10:2382-2391.
90. De Champlain J, Genest J, Veyrat R, Boucher R: Factors controlling renin release in man. Arch Intern Med 1966; 117:355-363.
91. Mené P,Festuccia F,Polci R. Intacellular calcium and renin gene transcription. J Hypertension 2003;21:255-256.
92. Nishiyama A, Seth DM, Navar LG. Renal interstitial fluid concentrations of angiotensins I and II in anesthetized rats. Hypertension 2002; 39:129-134.
93. Danser AH, Saris JJ, Schuijt MP, van Kats JP: Is there a local renin-angiotensin system in the heart? Cardiovasc Res1999; 44:252-265.
94. Warnock DG. Prevention, protection, and the intrarenal renin-angiotensin systems. Semin Nephrol 2001; 21:593-602.
95. Shin S, Chung S, Kim S, et al. Effect of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor, dapa­gliflozin, on renal renin-angiotensin system in an animal model of type 2 diabetes. PLoS One 2016; 11:e0165703.
96. Yoshimoto Τ, Furuki Τ, Kobori Η, et al. Effects of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors on urinary excretion of intact and total angiotensinogen in patients with type 2 diabetes. J Investig Med 2017; 65:1057-1061.
97. Li L, Konishi Y, Morikawa T, et al. Effect of a SGLT2 inhibitor on the systemic and intrarenal renin-angiotensin system in subtotally nephrectomized rats. J Pharmacol Sci 2018; 137:220-223.
98. Schork A, Saynisch J, Vosseler A, et al. Effect of SGLT2 inhibitors on body composition, fluid status and RAASystem in type 2 diabetes: a prospective study using bioimpedance spectroscopy. Cardiovasc Diabetol 2019; 18:46.

 

* Παρελήφθη στις 2/2/2021
Έγινε αποδεκτή μετά από τροποποιήσεις στις 15/2/2021
* Received for publication 2/2/2021
Accepted in revised form 15/2/2021

 

Αλληλογραφία
Ν. Παπαγαλάνης
Ύδρας 5, Ν. Ψυχικό, 154 51 Αθήνα
Κιν. 6974028295