Untitled Document

Παρουσίαση και σχολιασμός των πρόσφατων κλινικών
συστάσεων της Ευρωπαϊκής Παιδονεφρολογικής Εταιρείας για την εκτίμηση των οστών σε παιδιά
με Χρόνια Νεφρική Νόσο (ΧΝΝ)

Ε. Λιάζου

Α. Χαΐνογλου

Σ. Σταμπουλή
Περίληψη
Η Χρόνια Νεφρική Νόσος-Διαταραχή των Μετάλλων και των Oστών (Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder, CKD-MBD) έχει αυξημένη επίπτωση και συνοδεύεται από σημαντική αύξηση της νοσηρότητας στα παιδιά με Χρόνια Νεφρική Νόσο (ΧΝΝ). Στόχος του παρόντος άρθρου είναι να περιγράψει και να σχολιάσει τις πρόσφατα δημοσιευμένες κλινικές συστάσεις για την εκτίμηση των οστών σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου 2-5 και υπό εξωνεφρική κάθαρση, από τις ομάδες εργασίας της CKD-MBD and Dialysis of the European Society for Pediatric Nephrology (ESPN) και CKD-MBD of the European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association (ERA-EDTA).
Λέξεις κλειδιά: Χρόνια Νεφρική Νόσος, Παιδιά, Νεφρική Oστεοδυστροφία.
Νεφρολογική Μονάδα Παίδων

1η Παιδιατρική Κλινική ΑΠΘ ΓΝΘ ΙπποκράτειοΕισαγωγή
Η Χρόνια Νεφρική Νόσος-Διαταραχή των Μετάλλων και των Oστών (Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder, CKD-MBD) έχει αυξημένη επίπτωση και συνοδεύεται από σημαντική αύξηση της νοσηρότητας στα παιδιά με Χρόνια Νεφρική Νόσο (ΧΝΝ). Η CKD-MBD ορίζεται ως μια συστηματική διαταραχή του μεταβολισμού των μετάλλων και των οστών λόγω της ΧΝΝ, που εκδηλώνεται, είτε με ένα, είτε με συνδυασμό των ακόλουθων: α. διαταραχές του μεταβολισμού του ασβεστίου, του φωσφόρου, της παρα­θορμόνης, ή της βιταμίνης D, β. ανωμαλίες στην ιστολογική δομή των οστών, τη γραμμική αύξηση και την αντοχή τους, 3. έκτοπες επασβεστώσεις στα αγγεία και τα μαλακά μόρια1. Η “Νεφρική οστεοδυστροφία” είναι ο συγκεκριμένος όρος που χρησιμοποιείται για να περιγράψει τη συγκεκριμένη ιστοπαθολογία των οστών, που εμφανίζεται ως επιπλοκή της ΧΝΝ και είναι μια πτυχή της CKD-MBD, που απαιτεί βιοψία οστού για τη διάγνωσή της.
Η XNN μπορεί να έχει ιδιαίτερα δυσμενείς επιπτώσεις στον αναπτυσσόμενο παιδικό σκελετό, επιδρώντας στην οστική διαμόρφωση και αναδιαμόρφωση με αποτέλεσμα υπολειπόμενη σωματική αύξηση, σκελετικές δυσπλασίες, επιφυσιολίσθηση και κατάγματα2. Oι ανωτέρω διαταραχές μπορούν να εμφανιστούν από το στάδιο 2 της ΧΝΝ και επιδεινώνονται προοδευτικά με την εξέλιξη της.
Μεταβολές στα επίπεδα του ασβεστίου, του φωσφόρου, της παραθορμόνης και στο μεταβολισμό της βιταμίνης D συμμετέχουν στην παθογένεια της CKD-MBD. Το ασβέστιο και ο φώσφορος ορού παραμένουν συνήθως εντός των φυσιολογικών ορίων όταν η μείωση της νεφρικής λειτουργίας είναι ήπια έως μέτρια (ΧΝΝ στάδιο 2-3)1. Ωστόσο, τα επίπεδα του αυξητικού παράγοντα των ινοβλαστών (Fibroblast growth factor-23, FGF-23) είναι ήδη αυξημένα σε απάντηση στην αύξηση της συγκέντρωσης φωσφόρου του ορού, όπως φαίνεται από αποτελέσματα της πολυκεντρικής μελέτης CKiD σε 464 παιδιά με ΧΝΝ σταδίου 2-3, τα οποία έδειξαν ότι τα επίπεδα ασβεστίου, φωσφόρου και παραθορμόνης παραμένουν εντός των φυσιολογικών ορίων, ενώ τα επίπεδα του FGF-23 είναι υψηλά3. Πέραν της φωσφατουρικής δράσης, ο FGF-23 μειώνει τα επίπεδα της 1,25-διυδροξυ βιταμίνης D3 (καλσιτριόλης), της οποίας τα χαμηλά επίπεδα αποτελούν ένα ισχυρό ερέθισμα για την εμφάνιση υπερπαραθυρεοειδισμού.
Η οστική βιοψία, η οποία αποτελεί τη μέθοδο εκλογής για τη διάγνωση της CKD-MBD, διενεργείται σπάνια στα παιδιά. Oι εργαστηριακοί βιοδείκτες, όπως το ασβέστιο, ο φωσφόρος, η παραθορμόνη, η αλκαλική φωσφατάση και η 25-υδροξυ βιτα­μίνη D [25(OH)VitD], ή οι απεικονιστικές μέθoδοι, όπως η μέθοδος διπλής ενεργειακής απορρόφησης (Dual energy X-ray absorptiometry, DXA), επηρεάζονται από το στάδιο αύξησης του παιδιού και την εφηβεία και παρουσιάζουν χαμηλή διαγνωστική αξία για τη διάγνωση των διαταραχών της οστικής πυκνότητας (BMD)4. Επίσης, τα υπάρχοντα ερευνητικά δεδομένα για τη διάγνωση της CKD-MBD στην παιδική ηλικία είναι περιορισμένα και παρατηρούνται ευρείες διακυμάνσεις στην κλινική πράξη. Επομένως, η εκτίμηση των οστών είναι ουσιαστικής σημασίας κατά την παρακολούθηση παιδιών με ΧΝΝ, αλλά παράλληλα αποτελεί και μία πρόκληση για τον κλινικό γιατρό.
Πρόσφατα, οι ομάδες εργασίας της CKD-MBD and Dialysis of the European Society for Pediatric Nephrology (ESPN), και η ομάδα εργασίας της CKD-MBD of the European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association (ERA-EDTA) δημοσίευσαν από κοινού οδηγίες για την εκτίμηση της CKD-MBD κατά την παρακολούθηση παιδιών με ΧΝΝ σταδίου 2-5 και παιδιών υπό εξωνεφρική κάθαρση5. Στόχος του παρόντος άρθρου είναι να περιγράψει και να σχολιάσει τις δημοσιευμένες κλινικές συστάσεις για την εκτίμηση των οστών σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΧΝΝ, σε τέσσερις διαγνωστικούς άξονες που περιλαμβάνουν την κλινική, την εργαστηριακή, την ακτινολογική και την ιστολογική εκτίμηση και περιγράφονται αναλυτικά στη συνέχεια.
Κλινικές Συστάσεις
1. Κλινική εκτίμηση:
1. ‑Στα παιδιά με ΧΝΝ απαραίτητη είναι η λήψη ιστορικού και η κλινική εξέταση για την ανεύρε­ση τυχόν σημείων που ενδέχεται να συσχετίζονται με οστική νόσο λόγω CKD-MBD.
2. ‑Η συχνότητα της κλινικής εκτίμησης θα πρέπει να βασίζεται στην υποκείμενη αιτία και το στάδιο της ΧΝΝ, την ηλικία του παιδιού, τα υπάρχοντα συμπτώματα, την ύπαρξη τυχόν συννοση­ροτήτων και τη σοβαρότητα προϋπαρχουσών διαταραχών σε παραμέτρους της CKD-MBD. Σε περιόδους αυξημένου ρυθμού αύξησης, σε νήπια και εφήβους, απαιτείται πιο συχνή εκτίμηση.
Ειδικότερα, κατά τη λήψη του ιστορικού θα πρέπει να διευκρινιστεί η ηλικία επίτευξης των αναπτυξιακών δεξιοτήτων, καθώς και η ύπαρξη προηγούμενων καταγμάτων, συνοδευόμενη από την καταγραφή της θέσης του κατάγματος, τη βαρύτητα του τραύματος που το προκάλεσε και την πορεία της επούλωσής του. Επιπλέον, πρέπει να διερευνηθεί πιθανός περιορισμός της καθημερινής φυσικής δραστηριότητας του παιδιού, δυσκολιών κατά τη βάδιση, καθώς και η παρουσία και η ένταση τυχόν οστικού άλγους. Τέλος, απαραίτητη είναι η καταγραφή της διαιτητικής πρόσληψης σε ενέργεια, πρωτεΐνες, ασβέστιο και φώσφορο και της λαμβανόμενης φαρμακευτικής αγωγής (π.χ. συμπληρώματα ασβεστίου, δεσμευτικά φωσφόρου με βάση το ασβέστιο). Σημαντική είναι και η διενέργεια μιας ενδελεχούς κλινικής εξέτασης του μυοσκελετικού συστήματος που να επικεντρώνεται στην εκτίμηση του τρόπου βάδισης, στην ανεύρεση και εκτίμηση σκελετικών δυσπλασιών, καταγμάτων και οστικού άλγους.
Oστικά άλγη, παραμορφώσεις και ακτινολογικά ευρήματα οστικής νόσου παρατηρούνται στο 15% των παιδιών υπό περιτοναϊκή κάθαρση6. Όσον αφορά τα οστικά κατάγματα, η επίπτωσή τους σε αγόρια και κορίτσια με ΧΝΝ προ της έναρξης εξωνεφρικής κάθαρσης είναι 2,4 με 3 φορές μεγαλύτερη σε σχέση με υγιή παιδιά ίδιου φύλου και ηλικιακής κατανομής7. Oι συχνότερες εντοπίσεις των καταγμάτων σε ασθενείς με ΧΝΝ είναι η κλείδα, η κνήμη, ο άκρος πόδας, τα δάκτυλα των ποδιών και η κερκίδα, ενώ φάνηκε ότι εμφανίζονται υπό την επίδραση δυνάμεων χαμηλής ενέργειας, όπως η σωματική άσκηση και οι πτώσεις. Επιπρόσθετοι ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση οστικού κατάγματος σε παιδιά με ΧΝΝ είναι οι περίοδοι αυξημένου ρυθμού αύξησης κατά τη διάρκεια της εφηβείας, τα χαμηλά επίπεδα ασβεστίου και της 25(OH)vitD και τα αυξημένα επίπεδα παραθορμόνης, ενώ προστατευτικός παράγοντας είναι η λήψη φωσφοροδεσμευτικών που περιέχουν ασβέστιο.
Η υπολειπόμενη σωματική ανάπτυξη είναι μία από τις κυριότερες εκδηλώσεις της CKD-MBD και συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο νοσηλείας, αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα. Πιο συγκεκριμένα, φαίνεται πως περίπου το 50% των παιδιών με CKD-MBD δε θα επιτύχει το γενετικά καθορισμένο του ύψος, ενώ το μεγαλύτερο έλλειμμα ύψους παρατηρείται σε παιδιά με έναρξη της ΧΝΝ σε ηλικία κάτω των 5 ετών. Επομένως, σημαντική είναι η τακτική εκτίμηση του ύψους και του ρυθμού αύξησης συστηματικά, καθώς και η συμπλήρωση και παρακολούθηση των καμπυλών ανάπτυξης με ελάχιστο μεσοδιάστημα 6-12 μηνών. Σε ασθενείς οι οποίοι είναι μη περιπατητικοί, πάσχουν από σύνδρομα ή γενετικά νοσήματα με εκδηλώσεις από τους νεφρούς και τα οστά ή από κληρονομούμενες διαταραχές, όπως η νεφροπαθητική κυστίνωση ή η πρωτοπαθής υπεροξαλουρία, θα πρέπει να ακολουθείται ένα εξατομικευμένο πλάνο εκτίμησης και παρακολούθησης8.
2. Εργαστηριακή εκτίμηση:
1. ‑Θα πρέπει να γίνεται μέτρηση των επιπέδων του ασβεστίου, του φωσφόρου, της αλκαλικής φωσφατάσης, της παραθορμόνης, και της 25(OH)vitD του ορού σε παιδιά με ΧΝΝ σταδίου 2-5D, ως δείκτες της CKD-MBD. Όταν είναι δυνατό θα πρέπει να μετρώνται τα επίπεδα ιονισμένου ασβεστίου.
2. ‑Η συχνότητα της παρακολούθησης θα πρέπει να βασίζεται στην παρουσία και τη σοβαρότητα διαταραχών, την ηλικία, το στάδιο και την εξέλιξη της ΧΝΝ, τα κλινικά σημεία και συμπτώματα, καθώς και τη λήψη συσχετιζόμενης φαρμακευτικής αγωγής.
3. ‑Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι φυσιολογικές τιμές του ασβεστίου, του φωσφόρου, της αλκαλικής φωσφατάσης ορού ανάλογα με την ηλικία καθώς και οι τιμές-στόχοι της παραθορμόνης ανάλογα με το στάδιο της ΧΝΝ, για τη διάγνωση και τη θεραπευτική προσέγγιση της CKD-MBD, στα παιδιά με ΧΝΝ.
4. ‑Η θεραπευτική αντιμετώπιση της CKD-MBD θα πρέπει να στηρίζεται στη διαδοχική συνεκτίμηση των μεταβολών στο χρόνο (trends) όλων των ανωτέρω βιοδεικτών συνδυαστικά.
5. ‑Τα επίπεδα των διττανθρακικών του ορού πρέπει να διατηρούνται στα φυσιολογικά όρια.
Μεταβολές στα επίπεδα του ασβεστίου, του φωσφόρου, της παραθορμόνης και στο μεταβολισμό της βιταμίνης D συμμετέχουν στην παθογένεια της CKD-MBD9. Ωστόσο, κανένας από αυτούς τους εργαστηριακούς βιοδείκτες δεν είναι ιδανικός για την εκτίμηση της CKD-BMD, ενώ όλοι χαρακτηρίζονται από χαμηλή ευαισθησία και ειδικότητα στην πρόβλεψη εμφάνισης των οστικών και αγγειακών διαταραχών που χαρακτηρίζουν τη CKD-MBD. Oι αποφάσεις για τη θεραπευτική αντιμετώπιση της CKD-MBD θα πρέπει να στηρίζονται στη διαδοχική συνεκτίμηση των μεταβολών στο χρόνο (trends) των επιπέδων του ασβεστίου, του φωσφόρου, της αλκαλικής φωσφατάσης, της παραθορμόνης, και της 25(OH)vitD του ορού. Στους πίνακες 1 και 2 περιγράφονται οι φυσιολογικές τιμές των εργαστηριακών δεικτών και η συχνότητα ελέγχου.
Περιγραφή των εργαστηριακών βιοδεικτών
Αλκαλική φωσφατάση (Alkaline phosphatase, ALP): Η ALP συντίθεται κυρίως στους οστεοβλάστες και αποτελεί έναν δείκτη σχηματισμού οστίτη ιστού. Ωστόσο, στην κλινική πράξη, τα αυξημένα επίπεδα ALP χρησιμοποιούνται και σαν ένας δείκτης επιμετάλλωσης των οστών σε παιδιά με ΧΝΝ, που βρίσκονται σε εξωνεφρική κάθαρση10. Αντιθέτως, σε παιδιά με ΧΝΝ που δεν χρειάζονται υποκατάσταση της νεφρικής λειτουργίας, οι μεταβολές στα επίπεδα της ALP εμφανίζουν μικρή συσχέτιση με διαταραχές του ρυθμού της οστικής εναλλαγής (bone turnover) ή/και της επιμετάλλωσης των οστών2. Ωστόσο, τα επίπεδα της ALP εξαρτώνται από τη μέθοδο της χρησιμοποιούμενης βιοχημικής ανάλυσης, την ηλικία και το φύλο του παιδιού. Επιπλέον, η ολική ALP δεν θα πρέπει να αξιολογείται σε παιδιά με σοβαρή ηπατική νόσο, καθώς η ALP που προέρχεται από τους οστεοβλάστες αποτελεί περίπου το 80-90% της μετρούμενης ALP, δεδομένου ότι η ALP συντίθεται μερικώς και στα ηπατοκύτταρα.
Παραθορμόνη (Parathyroid hormone, PTH): Τα επίπεδα της PTH μπορεί να αρχίσουν να αυξάνονται ήδη από το στάδιο 2 της ΧΝΝ και συνήθως βρίσκονται αυξημένα στο στάδιο 3 ΧΝΝ, σαν αντισταθμιστικός μηχανισμός της έλλειψης καλσιτριόλης, της επακόλουθης υπασβεστιαιμίας και της υπερφόρτωσης με φώσφορο. O δευτεροπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός που προκύπτει αποτελεί ένα χαρακτηριστικό γνώρισμα της CKD-MBD και συσχετίζεται με αυξημένο ρυθμό οστικής εναλλαγής (bone turnover), διαταραχές στην επιμετάλλωση των οστών, παθολογικά ευρήματα από τα οστά στον ακτινολογικό έλεγχο, αυξημένο κίνδυνο καταγμάτων και έκτοπες επασβεστώσεις, με αρτηριακή σκλήρυνση και αγγειακή ασβεστοποίηση. Ωστόσο, δεν υπάρχει ομοφωνία σχετικά με τις τιμές-στόχους της PTH κατά την παρακολούθηση των παιδιών με ΧΝΝ. Σε παιδιά με ΧΝΝ σταδίου 5/5D, οι τιμές-στόχος της PTH είναι 2-3 φορές υψηλότερες σε σχέση με τα ανώτερα φυσιολογικά επίπεδα της PTH, σύμφωνα με τις Ευρωπαϊκές Παιδιατρικές Κατευθυντήριες Oδηγίες11, ενώ σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της KDIGO θα πρέπει να είναι 2-9 φορές υψηλότερες σε σχέση με τα ανώτερα φυσιολογικά επίπεδα της PTH12.
Ασβέστιο και φώσφορος (Calcium, Ca, phosphate, P): O συνδυασμός υπερασβεστιαιμίας και υπερφωσφαταιμίας μπορεί να συσχετίζεται με αγγειακές επασβεστώσεις, ενώ ο συνδυασμός υπασβεστιαιμίας και υποφωσφαταιμίας υποδηλώνει παθολογική επιμετάλλωση οστών στα παιδιά με ΧΝΝ10. Η χρόνια υπασβεστιαιμία ή υποφωσφαταιμία (συχνά ευρισκόμενη σε παιδιά με καθημερινή ή νυκτερινή αιμοκάθαρση κατ’ οίκον) μπορεί να οδηγήσει σε παθολογική επιμετάλλωση των οστών και ραχίτιδα, καθιστώντας αναγκαία τη χρήση διαλυμάτων με υψηλή περιεκτικότητα σε ασβέστιο και τη χορήγηση συμπληρωμάτων ασβεστίου ή/και φωσφόρου, υπό τακτική παρακολούθηση του ασθενούς. Επιπλέον, η CKD-MBD ενδέχεται να έχει πιο σοβαρές εκδηλώσεις, όπως τα πολλαπλά κατάγματα και η οστεομαλακία. Ασθενείς με σωληναριοπάθειες με απώλεια φωσφόρου, όπως η νεφροπαθητική κυστίνωση, ενδέχεται να έχουν χαμηλά επίπεδα FGF-23 και PTH παρά το προχωρημένο στάδιο της ΧΝΝ και της CKD-MBD, που εκδηλώνεται με υποφωσφαταιμική ραχίτιδα στα νήπια, οστικά άλγη, σκελετικές δυσπλασίες, οστεομαλακία, οστεοπόρωση και κατάγματα13. Επομένως, τα επίπεδα ασβεστίου και φωσφόρου ορού θα πρέπει να εκτιμώνται τακτικά και ανάλογα με το επίπεδο της ΧΝΝ, την υποκείμενη νεφρική νόσο, την ύπαρξη και τη βαρύτητα κλινικών και βιοχημικών διαταραχών.
Ιονισμένο ασβέστιο (iCa): Περίπου το 50% του ολικού ασβεστίου ορού είναι συνδεδεμένο με αλβουμίνη και άλλες πρωτεΐνες. Μόνο το ασβέστιο που είναι ελεύθερο ή ιονισμένο είναι βιολογικά δραστικό. Δεδομένου ότι, σε ασθενείς με ΧΝΝ και ιδίως σε αυτούς που βρίσκονται σε εξωνεφρική κάθαρση υπάρχουν μεταβολές στο pH, στο χάσμα ανιόντων και στις κυκλοφορούσες πρωτεΐνες πλάσματος, η διορθωμένη τιμή ασβεστίου ως προς την αλβουμίνη και το ολικό ασβέστιο ορού δεν είναι κατάλληλοι δείκτες για την εκτίμηση του ασβεστίου ορού. Αντιθέτως, επειδή τα επίπεδα του iCa δεν επηρεάζονται από τη συγκέντρωση αλβουμίνης του ορού και υπό κατάλληλη επεξεργασία των δειγμάτων μπορεί να αρθεί η επίδραση των μεταβολών του pH, συνιστάται η μέτρηση τους, όταν αυτό είναι δυνατό.
25(OH)vitD: Τα επίπεδα της 25(OH)vitD θα πρέπει να ελέγχονται ανά τακτικά χρονικά διαστήματα σε παιδιά με ΧΝΝ και να διατηρούνται εντός φυσιολογικών ορίων14. Τα χαμηλά επίπεδα 25(OH)vitD φαίνεται να συμβάλλουν στην υπασβεστιαιμία, την εκδήλωση δευτεροπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού και τις διαταραχές της επιμετάλλωσης των οστών, ενώ από τη άλλη πλευρά, η έναρξη θεραπείας με βιταμίνη D φαίνεται να οδηγεί σε βελτίωση της επιμετάλλωσης των οστών σε παιδιά με ΧΝΝ, προ της έναρξης εξωνεφρικής κάθαρσης.
Μεταβολική οξέωση: Τα επίπεδα των διττανθρακικών θα πρέπει να εκτιμώνται τακτικά και ανάλογα με το στάδιο της ΧΝΝ, τη βαρύτητα προηγούμενων διαταραχών και την παρουσία θεραπείας υποκατάστασης με διττανθρακικά, ώστε να είναι δυνατός ο έλεγχος της μεταβολικής οξέωσης, η οποία σχετίζεται με την επιδείνωση της ΧΝΝ. Πιο συγκεκριμένα, η μεταβολική οξέωση έχει άμεση επίδραση στα υδρογονοκατιόντα του οστίτη ιστού και προκαλεί την απελευθέρωση Ca από αυτόν, οδηγώντας σε απομετάλλωση της θεμέλιας ουσίας του οστού και κατ’ επέκταση σε ραχίτιδα και οστεομαλακία. Επιπλέον, η μεταβολική οξέωση διεγείρει τη διαφοροποίηση των οστεοκλαστών και την οστική απορρόφηση, αναστέλλει την διαφοροποίηση προς οστεοβλάστες και επιδρά στα επίπεδα και τις βιολογικές δράσεις της βιταμίνης D και της PTH. Ενδεικτικά αναφέρεται πως, σύμφωνα με τα αποτελέσματα μιας μεγάλης προοπτικής μελέτης σε παιδιά με ΧΝΝ σταδίου 3-5, τα παιδιά με μεταβολική οξέω­ση είχαν αυξημένες τιμές PTH και ειδικότερα τα παιδιά με HCO3⁻ <8mmol/L είχαν στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερο κίνδυνο επιδείνωσης της ΧΝΝ συγκριτικά με εκείνα με τιμές HCO3⁻ ≥22 mmol/L15.
3. Ακτινολογική εκτίμηση:
1. ‑Δεν θα πρέπει να διενεργείται DXA, περιφερική ποσοτική αξονική τομογραφία (peripheral quantitative computed tomography pQCT), υψηλής ευκρίνειας pQCT (HR-pQCT), μαγνητική τομογραφία (Magnetic resonance imaging, MRI) ή υπερηχογράφημα στον έλεγχο ρουτίνας σε παιδιά με ΧΝΝ.
2. ‑Θα πρέπει να διενεργείται απλή ακτινογραφία, μόνο αν τα αποτελέσματα αυτής μπορεί να επηρεάσουν τη λήψη αποφάσεων κατά τη θεραπευτική προσέγγιση της νόσου.
Ειδικότερα, όσον αφορά την απλή ακτινογραφία, δεν μπορεί να προσφέρει ενδελεχή εκτίμηση των οστών και ιδίως της επιμετάλλωσης των οστών, παρά μόνο μπορεί να αναδείξει ακτινολογικές εκδηλώσεις εκσεσημασμένης ραχίτιδας, προχωρημένου δευτεροπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού και εξωσκελετικές επασβεστώσεις. Επομένως η λήψη της απόφασης, για τη διενέργεια απλής ακτινογραφίας με σκοπό την εκτίμηση CKD-MBD σε παιδιά με ΧΝΝ, δεν αφορά το σύνολο των παιδιών με ΧΝΝ, αλλά εξατομικευμένες περιπτώσεις ασθενών. Oι περιπτώσεις αυτές περιλαμβάνουν ύπαρξη οστικού άλγους, γενετικού νοσήματος με εκδηλώσεις από τα οστά, υπόνοια ύπαρξης αυτόματου κατάγματος, καθώς και παιδιά με κλινικές εκδηλώσεις άσηπτης νέκρωσης (οστεονέκρωσης), επιφυσιολίσθησης της μηριαίας κεφαλής, ή περιπτώσεις που πρέπει να γίνει εκτίμηση της οστικής ηλικίας και ωρίμανσης. H εκτίμηση της οστικής ηλικίας μπορεί να γίνει με απλή ακτινογραφία του αριστερού καρπού-άκρας χειρός, ενώ σε μικρότερα παιδιά και ιδίως σε βρέφη απαιτείται απλή ακτινογραφία γονάτων, για αυτό το σκοπό. Επιπλέον, παρά το γεγονός ότι η απλή ακτινογραφία αποτελεί μια εξέταση με χαμηλό κόστος και μεγάλη διαθεσιμότητα, ο κλινικός γιατρός θα πρέπει να λαμβάνει υπόψη του τη χαμηλή ευαισθησία της εξέτασης, την υποκειμενική αξιολόγηση των αποτελεσμάτων αυτής, καθώς και την έκθεση του ασθενούς σε
ακτινοβολία, κατά τη λήψη απόφασης για τη διενέργειά της.
Η DXA, σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της KDIGO για τους ενήλικες, θα πρέπει να διενεργείται σε ασθενείς με οστικά άλγη ή/και κατάγματα, εφόσον τα αποτελέσματα αυτής ενδέχεται να τροποποιήσουν τον τρόπο διαχείρισης του ασθενούς12. Ωστόσο, δεν έχει αποδειχθεί ότι η DXΑ μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την εκτίμηση του κινδύνου κατάγματος σε παιδιατρικούς ασθενείς. Η DXΑ υποεκτιμά συστηματικά την οστική μάζα σε παιδιά με υπολειπόμενη ανάπτυξη, δεν διακρίνει το σπογγώδες από το φλοιώδες οστό και δεν αξιολογεί την γεωμετρία και τη μικροαρχιτεκτονική του οστού4. Επιπροσθέτως, σύμφωνα με πρόσφατη μελέτη, φάνηκε ότι η συνεκτίμηση εργαστηριακών δεικτών στον έλεγχο ρουτίνας οδηγεί σε πιο ασφαλή συμπεράσματα σε σχέση με την pQCT όσον αφορά την οστική πυκνότητα, ενώ τα αποτελέσματα μέτρησης της οστικής πυκνότητας με την DXA δεν συμφωνούσαν με τα συμπεράσματα από την εκτίμηση των εργαστηριακών δεικτών, αλλά ούτε με τα αποτελέσματα μέτρησης της οστικής πυκνότητας με τη μέθοδο της pQCT16. Η pQCT και η MRI αποτελούν ακριβές μεθόδους. Επίσης, για την pQCT, την MRI, αλλά και το υπερηχογράφημα δεν υπάρχει ομοφωνία στη μεθοδολογία και τις φυσιολογικές τιμές στην παιδική ηλικία. Επομένως, στην κλινική πράξη δεν συστήνεται η διενέργεια τους στα πλαίσια του προσυμπτωματικού ελέγχου ρουτίνας για την παρουσία καταγμάτων και την εκτίμηση των οστών σε παιδιά με ΧΝΝ.
4. Ιστολογική εκτίμηση:
1. ‑Προτείνεται η διενέργεια οστικής βιοψίας σε παιδιά με ΧΝΝ στην περίπτωση που τα κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα δεν μπορούν να δικαιολογήσουν την υποκείμενη οστική νόσο, όπως σοβαρές σκελετικές δυσπλασίες ή σοβαρός οστικός πόνος, χαμηλής ενέργειας κατάγματα, εμμένουσα υπερασβεστιαιμία ή υποφωσφαταιμία, παρά τη βέλτιστη δυνατή θεραπευτική αντιμετώπιση.
2. ‑Συστήνεται η διενέργεια ιστομορφομετρικής ανάλυσης σε εργαστήρια με εμπειρία στην εκτίμηση και την ερμηνεία της οστικής βιοψίας σε παιδιά.
Η Νεφρική οστεοδυστροφία αποτελεί μία από τις εκδηλώσεις της CKD-MBD και ταξινομείται σε επιμέρους μορφές, με βάση τα τρία ιστολογικά χαρακτηριστικά του οστού (TVM), τα οποία είναι o ρυθμός της οστικής εναλλαγής (Turnover, Τ), η επιμετάλλωση (Mineralization, M) και ο οστικός όγκος (Volume, V). Η ταξινόμηση του TMV βασίζεται στην οστική βιοψία του λαγονίου οστού με σημασμένη τετρακυκλίνη και ποσοτική ιστομορφομετρική ανάλυση1.
Σε αντίθεση με τους εργαστηριακούς δείκτες, η οστική βιοψία μπορεί να καθορίσει με ακρίβεια τον τύπο του ρυθμού της οστικής εναλλαγής (bone turnover) και να διακρίνει την οστεοδυστροφία με αυξημένο ρυθμό της οστικής εναλλαγής (high bone turnover), που αποτελεί και τον πιο συχνό τύπο διαταραχής σε παιδιά με ΧΝΝ υπό κάθαρση και περιλαμβάνει τον δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό και την ινώδη οστεΐτιδα, από την μικτή οστεοδυστροφία και την οστεοδυστροφία με χαμηλό ρυθμό της οστικής εναλλαγής (low bone turnover) που περιλαμβάνει την αδυναμική οστική νόσο και την οστεομαλακία και αφορά το 18-29% των παιδιών.
Η διενέργεια οστικής βιοψίας έχει θέση σε εκείνες τις περιπτώσεις ασθενών όπου ο προσδιορισμός του τύπου της νεφρικής οστεοδυστροφίας μπορεί να επηρεάσει τη λήψη θεραπευτικών αποφάσεων (π.χ. έναρξη ή διακοπή ασβεστιομιμητικών παραγόντων, καλσιτριόλης ή αναλόγων της βιταμίνης D) και ο καθορισμός του τύπου της υπάρχουσας διαταραχής επιμετάλλωσης των οστών μπορεί να οδηγήσει σε αλλαγή της θεραπείας (π.χ. χορήγηση φωσφοροδεσμευτικών με βάση το ασβέστιο και επιθετική αντιμετώπιση της υποφωσφαταιμίας ή/και της έλλειψης βιταμίνης D). Επιπλέον, η διενέργεια οστικής βιοψίας μπορεί βοηθήσει σε περιπτώσεις εμμένουσας υπερασβεστιαιμίας, ανεξήγητης υποφωσφαταιμίας και ανεξήγητων σκελετικών δυσπλασιών και καταγμάτων. Επίσης, σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες KDIGO 2017 προτείνεται η διενέργεια οστικής βιοψίας όταν οι μεταβολές των τιμών της παραθορμόνης δεν συνάδουν με τις τυπικά αναμενόμενες στο πλαίσιο της εφαρμογής της συνήθους θεραπευτικής αντιμετώπισης. Σημειώνεται ότι, εκτός από τη δυνατότητα εκτίμησης του σπογγώδους οστού, η οστική βιοψία επιτρέπει και την εκτίμηση του φλοιώδους οστού, ενώ η ελάττωση της οστικής μάζας του φλοιώδους οστού έχει συσχετιστεί με τον δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό σε παιδιά με ΧΝΝ.
Ωστόσο, η οστική βιοψία είναι μια ακριβή και επεμβατική μέθοδος που απαιτεί εξειδικευμένο προσωπικό, τόσο για τη διενέργειά της, όσο και για την ερμηνεία των αποτελεσμάτων, ιδίως όταν πρόκειται για παιδιατρικούς ασθενείς17. Επιπρόσθετοι περιορισμοί της οστικής βιοψίας είναι η αναγκαιότητα παρέλευσης ορισμένου χρονικού διαστήματος μέχρι την αξιολόγηση, γεγονός που καθιστά την οστική βιοψία μη κατάλληλη μέθοδο εκτίμησης σε περιπτώσεις που απαιτείται ταχεία λήψη θεραπευτικών αποφάσεων. Επομένως, η οστική βιοψία δεν θα πρέπει να αποτελεί εξέταση κατά τον έλεγχο ρουτίνας σε παιδιά με ΧΝΝ, αλλά θα πρέπει να εφαρμόζεται σε περιπτώσεις όπου απαιτούνται περισσότερες πληροφορίες για τη λήψη θεραπευτικών αποφάσεων, λόγω ανεξήγητων κλινικών ή/και εργαστηριακών ευρημάτων.
Συζήτηση
Oι κλινικές συστάσεις των ομάδων εργασίας της CKD-MBD and Dialysis of the European Society for Pediatric Nephrology (ESPN) and CKD-MBD of the ERA-EDTA, που περιγράφηκαν παραπάνω, αποτελούν τις πρώτες κοινές κατευθυντήριες συστάσεις για την εκτίμηση της CKD-MBD, που εστιάζονται στα παιδιά και τους εφήβους με ΧΝΝ5. Oι συστάσεις αυτές συμφωνούν με τις κατευθυντήριες οδηγίες KDIGO 2017, αλλά τονίζουν τη σημασία της συχνότερης εκτίμησης των εργαστηριακών δεικτών και των μεταβολών τους στο χρόνο στα παιδιά, ιδίως σε περιόδους ταχείας σωματικής αύξησης. Επιπλέον, παρέχουν πληροφορίες για τις φυσιολογικές τιμές των εργαστηριακών δεικτών, ανάλογα με την ηλικία του παιδιού ή του εφήβου, επιπλέον του σταδίου της ΧΝΝ. Η σημασία της διατήρησης των τιμών ασβεστίου στα φυσιολογικά όρια για την ηλικία του παιδιού, λόγω των ιδιαίτερων αναγκών του αναπτυσσόμενου σκελετού, αναφέρεται και στις οδηγίες του KDIGO 2017, όπου συστήνεται η επιλογή χορήγησης φωσφοροδεσμευτικών βάσει των τιμών του ασβεστίου, αλλά και η χορήγηση καλσιτριόλης και αναλόγων της βιταμίνης D, για τη διατήρηση των τιμών του ασβεστίου στα φυσιολογικά όρια για την ηλικία του παιδιού12. Νεότεροι εργαστηριακοί βιοδείκτες δεν περιλαμβάνονται στις παρούσες κλινικές συστάσεις, καθώς δεν έχει αποδειχθεί η υπεροχή τους στην εκτίμηση της CKD-MBD έναντι των κοινών εργαστηριακών βιοδεικτών18,19. Oι κλινικές συστάσεις για την εκτίμηση της CKD-MBD στα παιδιά με ΧΝΝ με χρήση απεικονιστικών εξετάσεων, είναι ιδιαίτερα επιφυλακτικές. Ειδικότερα, η DXA δεν έχει αποδειχθεί ότι έχει την απαραίτητη διαγνωστική ευαισθησία και ειδικότητα στην εκτίμηση της οστικής πυκνότητας στα παιδιά με ΧΝΝ και δεν φαίνεται να προβλέπει τα κατάγματα στον πληθυσμό αυτό και επομένως, η ευρεία χρήση της μπορεί να επιβαρύνει και να αυξήσει το άγχος της οικογένειας και του μικρού ασθενή, χωρίς αποδεδειγμένο κλινικό και θεραπευτικό όφελος. Αξίζει να σημειωθεί ότι, η απλή ακτινογραφία αποτελεί κλινικό εργαλείο στην εκτίμηση των παιδιών με ΧΝΝ σε περιπτώσεις οστικού άλγους, γενετικού νοσήματος με εκδηλώσεις από τα οστά, υπόνοιας ύπαρξης αυτόματου κατάγματος, άσηπτης νέκρωσης (οστεονέκρωσης), επιφυσιολίσθησης της μηριαίας κεφαλής ή για την εκτίμηση της οστικής ηλικίας και ωρίμανσης. Η οστική βιοψία παραμένει η εξέταση εκλογής για τη διάγνωση της νεφρικής οστεοδυστροφίας, με βασικό μειονέκτημα τη μικρή διαθεσιμότητα της μεθόδου σε πολύ λίγα κέντρα με την απαραίτητη εμπειρία και εξειδίκευση.
Abstract
Commentary on bone evaluation in pediatric CKD clinical practice points from the European Society for Pediatric Nephrology. E. Liazou, A. Chainoglou, S. Stabouli. Pediatric Nephrology Unit, 1st Pediatric Department, Aristotle University Thessaloniki, Hippokratio Hospital, Thessaloniki. Hellenic Nephrology 2021; 33 (1): 19-27.
Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD) has an increased prevalence and may increase morbidity in children with Chronic Kidney Disease (CKD). The purpose of this article is to describe and comment on the recently published clinical practice recommendations on bone evaluation in children with CKD stages 2-5D from the CKD-MBD and Dialysis working groups of the European Society for Pediatric Nephrology (ESPN) and the CKD-MBD working group of the European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association (ERA-EDTA).
Key words: Chronic kidney disease, children, renal osteo­dystrophy
Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων
Δεν αναφέρεται σύγκρουση συμφερόντων
Conflict of interest statement
None declared
Βιβλιογραφία
1. Wesseling-Perry K, Salusky IB. Chronic kidney disease: mineral and bone disorder in children. Semin Nephrol 2013; 33:169-179.
2. Wesseling-Perry K, Pereira RC, Tseng CH, Elashoff R, Zaritsky JJ, Yadin O et al. Early skeletal and biochemical alterations in pediatric chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7(1):146-152.
3. Portale AA, Wolf M, Jüppner H, Messinger S, Kumar J, Wesseling-Perry K et al. Disordered FGF23 and mineral metabolism in children with CKD. Clin J Am Soc Nephrol 2014;9:344-353.
4. Lalayiannis AD, Crabtree NJ, Fewtrell M, Biassoni L, Milford DV, Ferro CJ et al. Assessing bone mineralisation in children with chronic kidney disease: what clinical and research tools are available? Pediatr Nephrol. 2020;35:937-957.
5. Bakkaloglu SA, Bacchetta J, Lalayiannis AD, Leifheit-Nestler M, Stabouli S, Haarhaus M et al. Bone evaluation in paediatric chronic kidney disease: Clinical practice points from the European Society for Paediatric Nephrology CKD-MBD and Dialysis working groups and CKD-MBD working group of the ERA-EDTA. Nephrol Dial Transplant 2021:20;36:413-425.
6. Borzych D, Rees L, Ha IS, Chua A, Valles PG, Lipka M et al. The bone and mineral disorder of children undergoing chronic peritoneal dialysis. Kidney Int. 2010;78:1295-1304.
7. Denburg MR, Kumar J, Jemielita T, Brooks ER, Skversky A, Portale AA et al. Fracture Burden and Risk Factors in Childhood CKD: Results from the CKiD Cohort Study. J Am Soc Nephrol 2016;27:543-550.
8. Hohenfellner K, Rauch F, Ariceta G, Awan A, Bacchetta J, Bergmann C et al. Management of bone disease in cystinosis: Statement from an international conference. J Inherit Metab Dis 2019;42:1019-1029.
9. Haffner D, Schaefer F. Searching the optimal PTH target range in children undergoing peritoneal dialysis: new insights from international cohort studies. Pediatr Nephrol 2013;28:537-545.
10. Bakkaloglu SA, Wesseling-Perry K, Pereira RC, Gales B, Wang HJ, Elashoff RM et al. Value of the new bone classification system in pediatric renal osteodystrophy. Clin Am Soc Nephrol 2010;5:1860-1866.
11. Klaus G, Watson A, Edefonti A, Fischbach M, Rönnholm K, Schaefer F et al. Prevention and treatment of renal osteodystrophy in children on chronic renal failure: European guidelines. Pediatr Nephrol 2006;21(2):151-159.
12. Ketteler M, Block GA, Evenepoel P, Fukagawa M, Herzog CA, McCann L et al. Executive summary of the 2017 KDIGO Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD) Guideline Update: what’s changed and why it matters. Kidney Int 2017;92:26-36.
13. Bertholet-Thomas A, Claramunt-Taberner D, Gaillard S, Deschênes G, Sornay-Rendu E, Szulc P et al. Teenagers and young adults with nephropathic cystinosis display significant bone disease and cortical impairment. Pediatr Nephrol 2018;33:1165-1172.
14. Shroff R, Wan M, Nagler EV, Bakkaloglu S, Fischer DC, Bishop N et al. Clinical practice recommendations for native vitamin D therapy in children with chronic kidney disease Stages 2-5 and on dialysis. Nephrol Dial Transplant 2017;32:1098-1113.
15. Harambat J, Kunzmann K, Azukaitis K, Bayazit AK, Canpolat N, Doyon A et al. Metabolic acidosis is common and associates with disease progression in children with chronic kidney disease. Kidney Int 2017;92:1507-1514.
16. Pereira RC, Bischoff DS, Yamaguchi D, Salusky IB, Wesseling-Perry K. Micro-CT in the Assessment of Pediatric Renal Osteodystrophy by Bone Histomorphometry. Clin J Am Soc Nephrol 2016;11:481-487.
17. Evenepoel P, D’Haese P, Bacchetta J, Cannata-Andia J, Ferreira A, Haarhaus M et al. Bone biopsy practice patterns across Europe: the European renal osteodystrophy initiative-a position paper. Nephrol Dial Transplan 2017; 32:1608-1613.
18. Tan SJ, Cai MM. Is there a role for newer biomarkers in chronic kidney disease-mineral and bone disorder management? Nephrol (Carlton). 2017;22 Suppl 2:14-18.
19. Vervloet MG, Brandenburg VM. Circulating markers of bone turnover. J Nephrol 2017;30:663-670.
20. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in children with chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2005; 46(Suppl 3): S1-S100.

* Παρελήφθη στις 1/2/2021
Έγινε αποδεκτή μετά από τροποποιήσεις στις 12/2/2021
* Received for publication 1/2/2021
Accepted in revised form 12/2/2021

 

Αλληλογραφία
Στέλλα Σταμπουλή
Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Παιδιατρικής-
Παιδιατρικής Νεφρολογίας ΑΠΘ
Νεφρολογική Μονάδα Παίδων
1η Παιδιατρική Κλινική ΑΠΘ
ΓΝΘ Ιπποκράτειο
Κωνσταντινουπόλεως 49, Θεσσαλονίκη
Tηλ.: 6976 433767
e-mail: sstaboul@auth.gr