Untitled Document

Ελληνική Νεφρολογία 2020;  32 (3):  175 - 189
Πρωτότυπη εργασία
Σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης και Covid-19

Ν.Δ. Παπαγαλάνης1
Κ.Χ. Σιαμόπουλος2
1          T. Δ/ντής Νεφρολογικού Τμήματος, Νοσοκομείο Ελλ. Ερυθρού Σταυρού, Αθήνα
2          Oμ. Καθηγητής Παθολογίας-Νεφρολογίας, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Ιωαννίνων
Περίληψη
O ιός που είναι υπεύθυνος για την COVID-19 (SARS-CoV-2), αποκτά είσοδο στα κύτταρα ξενιστές μέσω του ACE2 (ένζυμο μετατροπής της αγγειοτενσίνης 2). Το ACE2 είναι ένζυμο ρυθμιστής της λειτουργίας του Συστήματος Ρενίνης- Αγγειοτενσίνης-Αλδοστερόνης (ΣΡΑΑ) γιατί το προϊόν της δράσης του η Ang- (1–7) ανταγωνίζεται τη δράση της Ang II και έτσι μειώνει τη φλεγμονή και την ίνωση μετριάζοντας τη βλάβη των τελικών οργάνων. Καθώς η COVID-19 προσβάλλει πολλά όργανα, είναι επιτακτική ανάγκη να κατανοήσουμε με σαφήνεια τη σχέση του SARS-CoV-2 με τις συνιστώσες του ΣΡΑΑ στα όργανα που προσβάλει ο ιός.
Λέξεις κλειδιά: COVID-19, Σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης, Κορωνοϊός SARS-CoV-2
Το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (ΣΡΑΑ) βρίσκεται στο κέντρο του ενδιαφέροντος της ιατρικής έρευνας και πρακτικής τα τελευταία 100 χρόνια τουλάχιστον. Μέχρι πολύ πρόσφατα το ενδιαφέρον αυτό αφορούσε αποκλειστικά τη σημασία του, για τη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης (ΑΠ). σήμερα όμως η έρευνα επικεντρώνεται στη σημασία του για μια σειρά ζωτικών λειτουργιών του οργανισμού μεταξύ των οποίων, από το 2003 και μετά είναι η συμμετοχή του στην παθογένεια των νόσων που προκαλούνται από την οικογένεια των κορωνοϊών, ένα μέλος της οποίας προκάλεσε την τρέχουσα πανδημία COVID-19, οι συνέπειες της οποίας είναι τεράστιες τόσο από άποψη ανθρώπινων απωλειών όσο και για την οικονομία σε παγκόσμιο επίπεδο. Από τις συνιστώσες του «ανεξάντλητου» αυτού συστήματος, το μετατρεπτικό ένζυμο 2 της αγγειοτενσίνης (Angiotensin Converting Enzyme 2-ACE2) αποδείχθηκε ο καθοριστικός παράγων για την προσβολή των κυττάρων του οργανισμού από τον κορωνοϊό SARS-CoV-2, το υπεύθυνο στέλεχος για την πανδημία.
Το ACE2 ανακαλύφθηκε το 2000 από δύο ανεξάρτητες ερευνητικές ομάδες1,2, και η δράση του είναι να μετατρέπει την Ang II σε Ang 1-7 και Ang 1-9. Το 2003 στην επαρχία Guangdong της Κίνας ξέσπασε επιδημία σοβαρού πνευμονικού συνδρόμου (Severe Acute Respiratory Syndrome-SARS) με 8.000 λοιμώξεις και 800 περίπου θανάτους το αίτιο της οποίας αποδείχθηκε πως ήταν ο κορωνοϊός SARS-CoV. Τη χρονιά αυτή οι Li και συν.3 πρώτοι ανακοίνωσαν πως ο υποδοχέας του ιού αυτού στα κύτταρα του ξενιστού είναι το ACE2. Στις αρχές του 2020, εν μέσω πανδημίας, ο Wan και συν4 με βάση τη δομική ανάλυση του τομέα σύνδεσης του ιού με τον υποδοχέα του (Receptor Binding Domain-RBD) και της ήδη γνωστής δομής του ACE2, πρόβλεψαν πως το ένζυμο αυτό είναι ο υποδοχέας και για τον νέο κορωνοϊό SARS-CοV-2 που είναι υπεύθυνος για την τρέχουσα πανδημία, που ξεκίνησε στα τέλη του 2019 (COVID-19) από την Wuhan της επαρχίας Hubei της Κίνας. Η πρόβλεψη αυτή αποδείχθηκε σωστή από τους Hoffmann και συν. οι οποίοι επιπλέον, απέδειξαν πως για το έναυσμα (priming) της διαδικασίας εισόδου του ιού στο κύτταρο του ξενιστού απαιτείται και η συμμετοχή της serine protease TMPRSS2 (Transmembrane Protease Serine 2) της κυτταρικής μεμβράνης του κυττάρου του ξενιστού5.
O ιός SARS-CoV-2
Αυτός ανήκει στην οικογένεια των κορωνοϊών οι οποίοι είναι οι μεγαλύτεροι RNA ιοί. Στην οικογένεια αυτή ανήκουν 4 γένη α-,β-,γ-, και δ-CoV. Τα γένη γ- και δ- προσβάλλουν πτηνά. Τον άνθρωπο προσβάλλουν στελέχη των γενών α- και β- εκ των οποίων, δύο α-CoVs (HCoV-229E και HCoV-NL63) και δύο β-CoVs (HCoV-HKU1 and HCoV-OC43) προκαλούν ήπιες αναπνευστικές λοιμώξεις. Τα στελέχη όμως των β-CoVs SARS-CoV, MERS-CoV,( Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus) και SARS-CoV-2 είναι υπεύθυνα για σοβαρότατη πνευμονική (και όχι μόνο) νόσο στον άνθρωπο. Το γενετικό υλικό των ιών αυτών είναι ένα συνεχές (non-segmented) μόριο RNA, 27-32 kb, το οποίο είναι «positive-sense RNA». O χαρακτηρισμός «positive-sense RNA» σημαίνει πως το ιϊκό RNA είναι mRNA και συνεπώς μπορεί να μεταφραστεί αμέσως στο κύτταρο ξενιστή για τη σύνθεση πρωτεϊνών του ιού (οι οποίες είναι απαραίτητες για τον πολλαπλασιασμό του). O χαρακτηρισμός «negative-sense RNA» αποδίδεται σε μόριο RNA το οποίο είναι συμπληρωματικό (complementary) του mRNA και για να μεταφραστεί (σε σύνθεση πρωτεϊνών) είναι απαραίτητο να μετατραπεί με την RNA-πολυμεράση σε mRNA (positive-sense RNA)6,7. Το γενετικό υλικό του CoV-2 (το RNA) εδράζεται σε μια ελικοειδή κατασκευή (το καψίδιο) που αποτελείται από πρωτεΐνες (Νουκλεοκαψιδικές πρωτεΐνες -Ν) και ολόκληρη αυτή η κατασκευή περικλείεται από μια άλλη κατασκευή δίκην φακέλου (envelop) η οποία είναι διπλή στιβάδα λιπιδίων (lipid bilayer όπως η κυτταρική μεμβράνη) στην οποία υπάρχουν κατάσπαρτες τριών ειδών πρωτεΐνες. Oι Μ (μεμβρανικές), οι Ε (envelop) και οι S (spike) πρωτεΐνες. Oι τελευταίες αποτελούνται από τρείς τομείς: 1) Έναν διαμεμβρανικό τομέα που διαπερνά τη διπλή στιβάδα των λιπιδίων του φακέλου, 2) Ένα βραχύ ενδομεμβρανικό τομέα (στο εσωτερικό του φακέλου), και 3) Ένα μακρύ εξωμεμβρανικό (εξωτερικά του φακέλου-ectodomain). O τελευταίος αυτός τομέας έχει ακτινοειδή κατανομή στην επιφάνεια του φακέλου δίνοντας τη χαρακτηριστική μορφή κορώνας (στέμματος) στον ιό. O μακρύς αυτός «εξωφακελικός» τομέας των S πρωτεϊνών είναι υπεύθυνος για την προσκόλληση στον υποδοχέα του κυττάρου και την είσοδο του ιού στο κύτταρο του ξενιστού και έχει χαρακτηριστική δομή. Αποτελείται: 1) Από ένα τριμερή μίσχο (S2) ο οποίος, κατά τη διαδικασία εισόδου του ιού στο κύτταρο, συντήκεται (fused) με την κυτταρική μεμβράνη του κυττάρου του ξενιστού, και 2) Από τρεις κεφαλές (S1) που εκπορεύονται από το μίσχο αυτό (Σχήμα 1).

 

Δηλαδή οι S πρωτεΐνες του ιού είναι τύπου 1 πρωτεΐνες σύντηξης. (Πρωτεΐνη σύντηξης κατηγορίας 1 είναι πρωτεΐνη που δεν απαιτεί τη συνεργασία με άλλες πρωτεΐνες επιφανείας του ιού για σύντηξη με την κυτταρική μεμβράνη του ξενιστού, γιατί περιέχει τόσο την υποομάδα δέσμευσης με τον υποδοχέα όσο και την υποομάδα σύντηξης με την μεμβράνη του κυττάρου του ξενιστού6).
Σε καθεμία από τις 3 S1 υποομάδες (κεφαλές) υπάρχει ένας συγκεκριμένος τομέας (motif) που αναγνωρίζει ένα συγκεκριμένο υποδοχέα, είναι δηλαδή η περιοχή που συνδέεται με τον υποδοχέα (Receptor Binding Domain-RBD) ώστε οι διάφορες υποπεριοχές των S1 υποομάδων (κεφαλών του εκτοτομέα) στα διάφορα ιϊκά γένη, να αναγνωρίζουν και να συνδέονται με διαφορετικούς υποδοχείς (Σχήμα 1). O MERS-CoV π.χ. έχει ως υποδοχείς τα ένζυμα Διπτεπτιδυλ-πεπτιδάση-4(DPP4) και CD26 (μεγάλης σημασίας ένζυμο για την ενεργοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων) 8, ενώ οι SARS-CoV και SARS-Cov-2 έχουν ως υποδοχέα το ACE2. Oι υποπεριοχές αυτές (RBD) είναι δύο ειδών SA και SB, ανάλογα με το γένος του ιού. Oι SARS-CoV χρησιμοποιούν την SB υποπεριοχή9 ενώ ο MERS-CoV και τις δύο8. Γενικά, τα αμινοτελικά άκρα των RBD αναγνωρίζουν και συνδέονται σε υδατάνθρακες, ενώ τα καρβοξυλικά έχουν ως υποδοχείς πρωτεΐνες.
Oι S1 πρωτεΐνες με ένα μηχανισμό που αναφέρεται ως «μηχανισμός μεντεσέ» (hinge-like), έχουν την ικανότητα να μετακινούνται, είτε απομακρυνόμενες από την επιφάνεια του φακέλου (up-conformation), είτε να «κρύβονται» στην επιφάνεια αυτή (down-conformation)10.
Η διαδικασία της σύντηξης κορωνοϊού-κυτταρικής μεμβράνης, απαιτεί την αρχική δράση μιας πρωτεάσης της επιφανείας του κυττάρου ξενιστού και την αφαίρεση 2 αμινοξέων από την S1 πρωτεΐνη του ιού η οποία βρίσκεται σε κατάσταση up-conformation και συνδεδεμένη με τον υποδοχέα. Το βήμα αυτό θεωρείται απολύτως απαραίτητο για το έναυσμα της διαδικασίας εισόδου του ιού στο κύτταρο. Στην περίπτωση του SARS-CoV-2, η πρωτεάση είναι η TMPRSS2 (Transmembrane Protease Serine 2). Μετά την αφαίρεση των αμινοξέων, η S1 πρωτεΐνη αποχωρίζεται από την S2 (το μίσχο) και η τελευταία υφίσταται δομική αναδιαμόρφωση σε τρόπον ώστε, οι έλικες του τομέα (του μίσχου) μετατρέπονται σε συμπαγές μόριο σχήματος αλτήρα. Το μόριο αυτό εισέρχεται στην κυτταρική μεμβράνη του ξενιστού κυττάρου ώστε η κυτταρική μεμβράνη συντήκεται (fusion) με τον φάκελο του ιού και το σύμπλεγμα ιού-υποδοχέως ενδοκυττώνεται6 (Σχήμα 2).

 

O υποδοχέας-ACE2
Tο κλασσικό ACE είναι δυπτεπτιδυλπεπτιδάση, δηλαδή πρωτεάση η οποία αφαιρεί δύο αμινοξέα από το καρβοξυλικό άκρο του υποστρώματος (την Ang I). Αντίθετα, το μετατρεπτικό της αγγειοτενσίνης ένζυμο-2 (ACE2) είναι μονοκαρβοξυπεπτιδάση. Δηλαδή αποκόπτει ένα αμινοξύ από το καρβοξυλικό άκρο πεπτιδίων. Στη συγκεκριμένη περίπτωση του ACE2, το αμινοξύ αυτό σχεδόν πάντα είναι φαινυλαλανίνη11,12. Το 2000 ο Donoghue και συν. απέδειξαν πως ανασυνδυασμένο ACE2 παράγει Ang 1-9 από την Ang I αφαιρώντας τη λευκίνη από το καρβοξυλικό άκρο της Ang I1, η οποία εν συνεχεία μετατρέπεται σε Ang 1-7 με τη δράση της νεπριλυσίνης και του ACE. Αυτό επιβεβαιώθηκε σε πολλές μεταγενέστερες μελέτες και σήμερα είναι παραδεκτό πως το ACE2 εκτός από την Ang 1-7, που παράγει από την Ang II, αποκόπτοντας την φαινυλαλανίνη από το καρβοξυλικό άκρο του μορίου της, παράγει και Ang 1-9 από την Ang I.
O ενζυματικά δραστικός τομέας και των δύο ενζύμων αναφερόμενος και ως HEXXH motif, περιέχει ψευδάργυρο συγκρατούμενο μεταξύ δύο ιστιδινών. Δηλαδή και τα δύο ένζυμα είναι ψευδαργυρούχοι μεταλλοπρωτεάσες (Zinc-metalloprotease). Σε αντίθεση με το ACE το οποίο διαθέτει δύο HEXXH motifs (περιοχές με ενζυματική δράση) ένα στο αμινο- και ένα στo καρβοξυλικό άκρο, το ACE2 διαθέτει μόνο μία (Σχήμα 3).
Παρόλο που οι ενζυματικά δραστικές περιοχές των δύο ενζύμων παρουσιάζουν κατά 40% δομική αναλογία, τα δύο ένζυμα έχουν αντίθετη δράση όσο αφορά την παραγωγή αγγειοτενσίνης ΙΙ (Ang II): Το ACE αυξάνει την παραγωγή της αφαιρώντας τα δύο τελευταία αμινοξέα, ιστιδίνη και λευκίνη, από το δεκαπεπτίδιο Ang I μετατρέποντάς την στο οκταπεπτίδιο Ang II. Tο ACE2 αυξάνει την αποδόμησή της Ang II γιατί αφαιρεί τη φαινυλαλανίνη από το καρβοξυλικό τέλος της, και τη μετατρέπει σε Ang 1-7. Σε αντίθεση με την ενζυματικά δραστική περιοχή, ο τομέας του καρβοξυλικού άκρου του ACE2 (616-805) δεν παρουσιάζει καμιά αναλογία με τον αντίστοιχο τομέα του ACE. Είναι όμως ομόλογος με την κολλεκτρίνη, τη νεφρική πρωτεΐνη η οποία εξασφαλίζει την έκφραση των μεταφορέων των αμινοξέων (aminoacid transporters) στην επιφάνεια των κυττάρων. Αυτό προσδίδει στο ACE2 ιδιαίτερη σημασία για την εν γένη ζωή του κυττάρου. Στο σχήμα 4 φαίνεται η επίδραση των ACE, ACE2 και των σημαντικότερων άλλων ενζυμικών συστημάτων στο μεταβολισμό της Ang II και Ang I.

 

Εκτός της Ang I και της Ang II το ACE2 διασπά και άλλα σημαντικά πεπτίδια όπως η des-arg9 BK (βραδυκινίνη) 1-8 (μετατρέποντάς την σε BK 1-7), και τα καρδιοπροστατευτικά πεπτίδια apelin-13 και apelin-3611,13.
Η Ang 1-7 και η Ang 1-9 αποτελούν «τροχοπέδη» στη δράση της Ang II, γιατί, αντίθετα με αυτή, προκαλούν αγγειοδιαστολή, ελαττώνουν την παραγωγή ελευθέρων ριζών οξυγόνου (Reactive Oxygen Species-ROS), επάγουν φωσφατάσες και συνεπώς αποφωσφορυλιώνουν (αναστέλλουν) κρίσιμα ένζυμα για τη δομική αναδιαμόρφωση (remodeling) των ιστών κ.α. Στην ουσία, αποτελούν τους ρυθμιστές του βαθμού έντασης της δράσης του ΣΡΑΑ, ώστε η δράση αυτή να παραμείνει σε πλαίσια επωφελή για την ομοιόσταση του οργανισμού. Oι δράσεις αυτές ασκούνται από μεν την Ang 1-7 μέσω του Mas υποδοχέα, από δε την Ang 1-9 μέσω του AT2R. Για το λόγο αυτό το ACE2 έχει χαρακτηριστεί ως κύριος ρυθμιστής (master regulator) του συστήματος ρενίνης- αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης. Να σημειωθεί πως οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου (ACEi) δεν αναστέλλουν τη δράση του ACE2.
Στο σχήμα 4 φαίνεται επίσης και η δράση της πρωτεάσης ADAM17 (A Disindegrin And Metalloproteinase) ή αλλιώς TACE (Tumor Necrosis Factor-α Converting Enzyme) στο ACE2. Η πρωτεάση ADAM17 είναι και αυτή μια ψευδαργυρούχος μεταλλοπρωτεάση, η οποία εκτός από διάσπαση του Παράγοντα Νέκρωσης των Όγκων (Tumor Necrosis Factor-TNF) αποδείχθηκε πως διασπά και πολλές άλλες κυτοκίνες και υποδοχείς που έχουν σημαντική επίδραση στην έναρξη και διατήρηση της φλεγμονώδους διαδικασίας14-16. Η ADAM17 αποσπά τον εξωκυττάριο τομέα (ectodomain) του ACE2, o οποίος απελευθερώνεται στην κυκλοφορία ως διαλυτό ACE2. Η επίδραση της ADAM17 απέκτησε ιδιαίτερη σημασία πρόσφατα, γιατί αποδείχθηκε πως σε καταστάσεις υπερδιέγερσης του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης η διέγερση των ΑΤ1R προκαλεί επαγωγή των p38-mitogen-activated protein kinase (MAPK), οι οποίες αφενός επάγουν την NADPH οξειδάση-2 με αποτέλεσμα την υπερπαραγωγή ελευθέρων ριζών οξυγόνου (Reactive Oxygen Species-ROS) 16,17, αφετέρου φωσφορυλιώνουν (άρα διεγείρουν) την ADAM 17, η οποία προκαλεί αποκοπή της εξωμεμβρανικής αλύσου του ACE2. Η δράση αυτή συνεπάγεται ελάττωση του δραστικού μεμβρανικού ACE2, γεγονός που συνεπάγεται ελάττωση της παραγωγής Ang 1-7. Αυτό έχει ως επακόλουθο να παραμένει «ανεξέλεγκτη» η δράση της Ang II με όλα τα βλαπτικά για τους ιστούς αποτελέσματα που αυτό συνεπάγεται (ισχαιμία, υπερπαραγωγή ROS remodeling κ.λπ.)18,19. Η κατ’ αυτόν τον τρόπο «διαιώνιση» της υπερδραστηριότητας του ΣΡΑΑ έχει αποδειχθεί πως ενέχεται σε μεγάλο βαθμό στην παθογένεια της στεφανιαίας νόσου, της πνευμονικής υπέρτασης, της καρδιακής ανεπάρκειας, της κολπικής μαρμαρυγής, των καρδιαγγειακών επιπλοκών του σακχαρώδους διαβήτη και του θωρακικού ανευρύσματος της αορτής20-23.

Η κατανόηση του παθοφυσιολογικού αυτού μηχανισμού (ο ανταγωνισμός δηλαδή των δράσεων της Ang II μέσω των AT1R) συμμετοχής του ACE2 στην παθογένεια της υπέρτασης και των καρδιαγγειακών νόσων, οδήγησε τα τελευταία χρόνια στην άποψη πως η ενίσχυση της δράσης του ενζύμου είναι πιθανόν όχι μόνο να θεραπεύει αλλά και να προλαμβάνει την εμφάνιση των παθήσεων αυτών. Η ενίσχυση αυτή έχει επιχειρηθεί με τη χορήγηση ανασυνδυασμένης πρωτεΐνης του ACE2 ή με τη χορήγηση συνθετικών μορίων του ενζύμου. Η αναμενόμενη όμως ωφέλεια, προς το παρόν, παραμένει κλινικά ανεπιβεβαίωτη20,22,24,25. Πρόσφατα, επίσης, διαπιστώθηκε πως μια ουσιαστική παθογενετική συνέπεια της διαταραχής του άξονα ACE2→Ang 1-7 για τις καρδιαγγειακές26 τις πνευμονικές παθήσεις27 και τον σακχαρώδη διαβήτη28 , είναι η αύξηση της διαπερατότητας του εντερικού επιθηλίου που συνδυάζεται με εντερική δυσβίωση. Η ιδιαίτερα υψηλή έκφραση του ACE2 στο εντερικό επιθήλιο29 είναι απόλυτα συμβατή με τις διαπιστώσεις αυτές.
Oι πρώτες εργασίες για την κατανομή της έκφρασης του ACE2 στους ιστούς έδειχναν πως το ένζυμο εκφράζεται στους νεφρούς, την καρδιά και τους όρχεις1,30 Μελέτες όμως με real-time PCR και μελέτες με ανίχνευση της πρωτεΐνης του ενζύμου με ανοσοκαθήλωση έδειξαν πως η έκφραση του ενζύμου είναι καθολική(σε όλους τους ιστούς), υπάρχει όμως διαφορά τόσο στην ποσοτική έκφραση μεταξύ των διαφόρων οργάνων, αλλά κυρίως μεταξύ διαφόρων κυττάρων του ιδίου οργάνου. Στον νεφρό π.χ. η έκφραση του ενζύμου είναι πολύ μεγάλη στη ψηκτροειδή παρυφή των σωληναριακών επιθηλίων του εγγύς εσπειραμένου σωληναρίου και μηδαμινή στα ποδοκύτταρα31. Oι πνεύμονες, ως σύνολο, σε σύγκριση με τους νεφρούς την καρδιά και τους όρχεις, έχουν πολύ μικρή έκφραση της πρωτεΐνης του ενζύμου. Το ίδιο ισχύει και για το επιθήλιο των βρόγχων. Όμως τα τύπου Ι και κυρίως τα τύπου ΙΙ κυψελιδικά κύτταρα, εκφράζουν όχι μόνο το ACE2 αλλά και την TMPRRS232 . Τα τελευταία αποδείχθηκαν η κύρια πύλη εισόδου του SARS-CoV33 και κατά πάσα πιθανότητα και του SARS-CoV-2. Το ACE2 εκφράζεται επίσης στο λεπτό έντερο κυρίως στη νήστιδα και τον ειλεό, επίσης στους ιδρωτοποιούς αδένες και στα βλεννοπαραγωγά κύτταρα του ρινικού βλεννογόνου34. Η σημασία της έκφρασης του ενζύμου στις θέσεις αυτές για τη μετάδοση των κορωνοϊών είναι προφανής. Αξίζει να σημειωθεί πως σε όλα τα όργανα που έχουν εξετασθεί, διαπιστώθηκε πως το ACE2 εκφράζεται σταθερά στα ενδοθηλιακά και λεία μυϊκά κύτταρα των αγγείων. Σε όλα αυτά τα κύτταρα (νεφρικά εντερικά, αγγειακά, κυψελιδικά κ.α.) το ένζυμο εκφράζεται στην προς τον αυλό (apical) περιοχή της μεμβράνης35. Είναι σημαντικό να τονισθεί πως στα επιθήλια του εγγύς εσπειραμένου σωληναρίου το ACE και το ACE2 συν-εκφράζονται, πράγμα που δεν συμβαίνει στα κυψελιδικά επιθήλια35.
Το ACE2 ως υποδοχέας των ιών SARS-CoV και SARS-CoV-2
Όπως αναφέρθηκε αμέσως παραπάνω, το ACE2-όπως άλλωστε και το ACE, εκφράζεται στην κορυφαία (apical) επιφάνεια των κυττάρων συνδεόμενο στην κυτταρική μεμβράνη με μια διαμεμβρανική περιοχή (anchor domain, στο σχήμα 3), με το υπόλοιπο μόριο,740 αμινοξέων (το πλήρες μόριο έχει 805 αμινοξέα) 36, να εκτείνεται στον αυλό (extracellular domain). O εξωκυττάριος αυτός τομέας, με τη δράση της ADAM17, αποχωρίζεται από τον διαμεμβρανικό τομέα και «απορρίπτεται» ή στην κυκλοφορία ή στο πρόουρο ή στον εντερικό αυλό, ή στην κυψελίδα, και αποτελεί το διαλυτό ACE2. Υπό φυσιολογικές συνθήκες το διαλυτό ACE2 δεν ανιχνεύεται καθόλου ή ελάχιστα στην κυκλοφορία. Σε ορισμένες όμως καταστάσεις, όπως η κυκλοφορική καταπληξία και ο σακχαρώδης διαβήτης, τα επίπεδα στην κυκλοφορία αυξάνουν-ένδειξη της συμμετοχής του ΣΡΑΑ στην παθογένεια των καταστάσεων αυτών37. Η μοριακή περιοχή που αναγνωρίζεται από την RBD (Receptor Binding Domain) των S πρωτεϊνών των SARS-CoV και SARS-CoV-2 βρίσκεται στον εξωκυττάριο αυτόν τομέα και συνεπώς τόσο το πλήρες μόριο όσο και το διαλυτό ACE2 αποτελούν υποδοχέα σύνδεσης των ιών αυτών38,39. Μόνο όμως το σύμπλεγμα S πρωτεΐνης-πλήρους ACE2 (συνδεδεμένου στην κυτταρική μεμβράνη) ενδοκυττώνεται (εξασφαλίζει την είσοδο του ιού στο κύτταρο)35.
Όπως αναφέρθηκε ήδη, το έναυσμα της διαδικασίας εισόδου του ιού στο κύτταρο μετά την ένωσή του με το ACE2 είναι η απώλεια δύο αμινοξέων από την S πρωτεΐνη με τη δράση των πρωτεασών της επιφάνειας του κυττάρου ξενιστού, γεγονός που συνεπάγεται δομική αναδιαμόρφωση της S2 πρωτεΐνης (του μίσχου). Συνεπώς ο ρόλος των πρωτεασών της κυτταρικής μεμβράνης του ξενιστού κυττάρου στην είσοδο του ιού στο κύτταρο είναι καθοριστικός. Να σημειωθεί πως εκτός της TMPRSS2, και οι καθεψίνες L και B έχουν την ίδια δράση40. Ιδιαίτερη σημασία, για τη λοίμωξη από τους κορωνοϊούς, έχει το γεγονός πως η TMPRSS2 και το ACE2 συν-εκφράζονται στα κυψελιδικά, εντερικά και νεφρικά κύτταρα34.
Συνέπειες από την ένωση ιού-ACE2 στα διάφορα όργνανα
Πνεύμονες
Κατά την πρώτη επιδημία του 2003, από τον SARS-CoV, μια σειρά κλινικών και πειραματικών μελετών έδειξαν πως το ΣΡΑΑ πέραν της συμμετοχής του στην είσοδο του ιού στο κύτταρο, κατέχει κυριαρχική θέση στην παθογένεια της πνευμονικής βλάβης από τα στελέχη του κορωνοϊού. Oι Kuba και συν. μελετώντας το μηχανισμό εισόδου του ιού στα κυψελιδικά κύτταρα αρουραίων τους οποίους μόλυναν με τον ιό, έδειξαν ότι η είσοδος του ιού στο κύτταρο συνοδεύεται από ελάττωση της έκφρασης του ACE2 στην επιφάνεια των κυψελιδικών κυττάρων, η οποία συνδυάζεται με αύξηση της Ang II του πνευμονικού ιστού41. Ακολούθως, μια σειρά μελετών πειραματικής οξείας και χρόνιας πνευμονικής βλάβης έδειξαν πως η αύξηση αυτή οφείλεται σε de novo σύνθεση Ang II, η οποία είναι αποτέλεσμα της απελευθέρωσης χυμάσης κατά την αποκοκκίωση των μαστοκυττάρων που συρρέουν στη φλεγμονή, η οποία χυμάση είναι το σημαντικότερο ένζυμο ιστικής παραγωγής Ang II42-44. O συνδυασμός αυξημένης Ang II και ελαττωμένης έκφρασης ACE2, σε πειραματικά μοντέλα πνευμονικής ίνωσης με χορήγηση bleomycin, έχει αποδειχθεί καθοριστικός για την εξέλιξη της οξείας πνευμονικής βλάβης σε ίνωση. Η ίνωση είναι το καταληκτικό στάδιο διαδικασίας που αρχίζει με απόπτωση των κυψελιδικών κυττάρων για την οποία ευθύνεται η Ang II45. Oι Li και συν έδειξαν πως, τα αποπεπτωκότα κυψελιδικά επιθήλια και οι μυοϊνοβλάστες του πνευμονικού παρεγχύματος της φλεγμαίνουσας περιοχής, είναι η κύρια πηγή της de novo σύνθεσης Ang II (από τη δράση της χυμάσης) 45. Με αυτόν τον τρόπο δημιουργείται «φαύλος κύκλος»: Η φλεγμονή παράγει χυμάση (από τα μαστοκύτταρα) η οποία παράγει Ang II (από τους μυοϊνοβλάστες) η οποία προκαλεί απόπτωση των κυψελιδικών επιθηλίων, τα οποία παράγουν επιπλέον de novo σύνθεση Ang ΙΙ, η οποία μέσω των AT1R προκαλεί περαιτέρω απόπτωση των κυψελιδικών επιθηλίων κ.ο.κ., μέχρι τελικά η διαδικασία να καταλήξει σε ίνωση. Σύμφωνα με τα ευρήματα πολλών πειραματικών μελετών τον «φαύλο κύκλο» αναστέλλει η κινητοποίηση του άξονα ACE2→ Ang 1-7→ Mas και ACE2→ Ang 1-9→ AT2R46-50, γιατί όπως έχει ήδη αναφερθεί, η Ang 1-7 και η Ang 1-9 ανταγωνίζονται τις δράσεις της Ang II. Η ομάδα του Li, σε τρείς διαδοχικές πειραματικές μελέτες, έδειξαν πως από τις δύο συνιστώσες του συνδυασμού αυξημένης σύνθεσης Ang II – ελαττωμένης έκφρασης ACE2, την καθοριστικότερη σημασία για την κατάληξη σε ίνωση της οξείας πνευμονικής βλάβης, έχει η ελάττωση της έκφρασης του ACE2 η οποία συνεπάγεται ελάττωση της μετατροπής της Ang II σε Ang 1-7 και Ang 1-9 με αποτέλεσμα η Ang II να δρα «ανεξέλεγκτα» και παρατεταμένα48,51,52. Υποστηρικτικά της τελευταίας άποψης είναι τα αποτελέσματα έγχυσης ανασυνδυασμένου ACE2 (rACE2) σε ασθενείς με πνευμονία από συγκυτιακό ιό ή ιό της γρίπης των πτηνών H5N1, η οποία αποκαθιστούσε τα επίπεδα του ενζύμου στην κυτταρική μεμβράνη των κυψελιδικών κυττάρων και ανέστρεφε την πνευμονική βλάβη53-55.
Εξ αιτίας των παραπάνω αποτελεσμάτων, διατυπώθηκε η άποψη πως στη λοίμωξη από τους ιούς SAR-CoV και SARS-CoV-2, η σύνδεση και η συνακόλουθη ενδοκύττωση του συμπλέγματος ACE2-ιού ελαττώνουν την έκφραση του πλήρους μορίου ACE2 στη μεμβράνη του κυττάρου ξενιστή (down­regulation), με επακόλουθο η δράση της Ang II να παραμένει ανεξέλεγκτη (συνεχής διέγερση των AT1R), λόγω απώλειας της ρυθμιστικής δράσης του ACE2 στη δραστηριότητα του ΣΡΑΑ, με τελικό αποτέλεσμα τη βλάβη των οργάνων που έχουν «υποδεχθεί» τον ιό στα κύτταρά τους44,56-59. Επιπλέον, η ελάττωση της Ang 1-7 λόγω ελαττωμένης έκφρασης του πλήρους μορίου του ACE2, συνεπάγεται αναστολή της διάσπασης της des-arg9 BK (1-8), με αποτέλεσμα να αθροίζεται στους ιστούς η ισχυρή προ-φλεγμονώδης BK 1-8, η οποία συντελεί στη χρονιότητα και μη αναστρεψιμότητα της φλεγμονώδους αντίδρασης, εξίσου καταστροφικής για τον προσβεβλημένο ιστό60-62. Η άποψη αυτή πρέπει να επιβεβαιωθεί κλινικά, γιατί υπάρχουν ερευνητικά δεδομένα που δεν συνηγορούν υπέρ της, σε όλα τουλάχιστον τα όργανα που προσβάλει ο SARS-CoV-2: Έχει π.χ. διαπιστωθεί σε ιστοκαλλιέργειες, πως στα κύτταρα που έχουν προσβληθεί υπάρχει αύξηση και όχι ελάττωση της μεταγραφής του ACE2, λόγω αύξησης των ιντερφερονών34. Επίσης, το ACE2 δεν συν-εκφράζεται με το ACE2 στη μεμβράνη των κυψελιδικών επιθηλίων (όπως συμβαίνει στην apical μεμβράνη των επιθηλιακών κυττάρων του εγγύς εσπειραμένου σωληναρίου), συνεπώς η βλάβη του κυψελιδικού ιστού τουλάχιστον, δεν μπορεί να εξηγηθεί από την έντονη δράση της Ang II λόγω ελαττωμένης έκφρασης του ACE2. Αυτό όμως δεν αποκλείεται να συμβαίνει σε άλλα όργανα, όπως π.χ. οι νεφροί.
2. Καρδιά και ανοσοποιητικό σύστημα
Έχει διαπιστωθεί πως στα μυοκαρδιακά κύτταρα και στα προερχόμενα από τα μονοκύτταρα, μακροφάγα, το ACE2 υπερεκφράζεται63 και αυτό έχει ως συνέπεια την ελάττωση της παραγωγής κυττοκινών (κυρίως της chemoattractant protein-1) που προκαλεί η Ang II64. Επί παχυσαρκίας, η ελάττωση της έκφρασης του ACE2 στον επικάρδιο λιπώδη ιστό συνεπάγεται φλεγμονώδη αντίδραση η οποία συμβάλλει ουσιαστικά στην καρδιακή ανεπάρκεια με διατήρηση του κλάσματος εξωθήσεως ( Heart Failure with Preserved Ejection Fraction (HFPEF) που παρατηρείται στην κατάσταση αυτή65. Επί λοιμώξεως με SARS-CoV-2 παραμένει άγνωστο εάν η ελάττωση της έκφρασης του ACE2 στα μακροφάγα που συρρέουν στο μυοκάρδιο συμμετέχει στη διαταραχή της καρδιακής λειτουργίας κατά την πολυοργανική ανεπάρκεια. Άγνωστο παραμένει επίσης εάν η διαταραχή αυτή των μακροφάγων συμμετέχει στην «cytokine storm».
3. Πηκτικότητα του αίματος
Επί COVID-19 έχουν αναφερθεί πολλά περιστατικά ισχαιμίας των άκρων, πνευμονικής εμβολής και εγκεφαλικών επεισοδίων και μάλιστα σε νέα άτομα απόλυτα υγιή66,67 . Η φλεβική68 και η αρτηριακή67 θρόμβωση, ακόμα και μικροαγγειακή θρόμβωση69, είναι επίσης συχνές. Είναι γνωστό πως η Ang II αυξάνει την έκφραση του αναστολέα του διεγέρτη του πλασμινογόνου (Plasminogene Activator Inhibitor-1-PAI-1) δημιουργώντας θρομβογόνο τάση. Πράγματι, έχει ανακοινωθεί πως η χορήγηση πλασμινογόνου σε ασθενείς με COVID-19 βελτίωσε σημαντικά τον κορεσμό οξυγόνου και ελάττωσε σημαντικά την εξοίδηση των κυψελίδων70. Η μελέτη ήταν μικρή (13 άτομα), αλλά σε συνδυασμό με καλά τεκμηριωμένες μελέτες που δείχνουν πως οι ACEi αυξάνουν τη μεταγραφή και την απελευθέρωση του PAI-1 εξαλείφοντας τη θρομβογόνο τάση της Ang II71, ενισχύουν την άποψη πως το ACE2, ελαττώνοντας την Ang II και αυξάνοντας τις Ang 1-7 και Ang 1-9, είναι «αντιθρομβωτικό» ένζυμο72. Εξάλλου το ACE2 εκφράζεται στα ενδοθηλιακά κύτταρα35,73 όπου αποδεδειγμένα αποκλείει τη συγκόλληση των αιμοπεταλίων72. Η ελάττωση συνεπώς του ACE2 στην κυτταρική μεμβράνη, είτε λόγω ενδοκύττωσης με τον ιό είτε λόγω της αποκοπής του εξωκυττάριου τομέα (διαλυτό ACE2) κατά την ένωση με την S πρωτεΐνη του ιού, πιθανότατα ευθύνεται σε σημαντικό βαθμό για τα θρομβοεμβολικά επεισόδια της COVID-19.
4. Νεφροί
Η οξεία νεφρική βλάβη (Acute Kidney Injury-ΑΚΙ) σε νοσηλευόμενους ασθενείς με COVID-19 είναι πολύ συχνή. Σε μια αναδρομική ανάλυση 5449 ασθενών που νοσηλεύονταν εκτός μονάδας εντατικής θεραπείας (ΜΕΘ) σε μεγάλο νοσοκομείο των ΗΠΑ, το ποσοστό ΑΚΙ ήταν 37%, ενώ αυτό ανήλθε στο 97% στους νοσηλευόμενους στη ΜΕΘ74. Η βλάβη του νεφρού, σε δύο μελέτες που έγινε βιοψία νεφρού, ήταν οξεία σωληναριακή νέκρωση75,76. Προφανώς, σε βαρέως πάσχοντα ασθενή της ΜΕΘ οι αιτίες ΑΚΙ είναι πάρα πολλές. Αξίζει να αναφερθεί πως στην παραπάνω μελέτη74 η συσχέτιση της εμφάνισης ΑΚΙ με τα φάρμακα που έπαιρνε ο ασθενής κατά την είσοδο, αλλά και κατά τη νοσηλεία, ήταν θετική μόνο για τα διουρητικά.
Η απευθείας νεφροτοξική δράση του SARS-CoV-2 δεν μπορεί βέβαια να αποκλειστεί με βεβαιότητα. Εν τούτοις υπάρχουν ενδείξεις που καθιστούν λιγότερο πιθανή την απευθείας ενοχή του σε σχέση με την ενοχή των λοιπών διαταραχών που αυτός προκαλεί: δηλαδή τη μικροαγγειοπάθεια, την υπερπηκτικότητα, τις διαταραχές του συμπληρώματος και την ανισορροπία του ΣΡΑΑ75. Παρόλο που έχει ανακοινωθεί η ανεύρεση «virus-like particles» και ιϊκού RNA στα σωληναριακά επιθήλια και στα ποδοκύτταρα76, ο εντοπισμός του ιού στον νεφρικό ιστό δεν έχει επιβεβαιωθεί ή/και αμφισβητείται77. Εξάλλου, η βλάβη ενός ιστού από τον ιό εξαρτάται βέβαια από το ιϊκό φορτίο, κυρίως όμως εξαρτάται από την έκταση εισόδου του ιού στα κύτταρα του ιστού. Όπως αναφέρθηκε ήδη, η είσοδος του ιού στο κύτταρο εξαρτάται, εκτός από την ένωση με τον υποδοχέα του (ACE2), κυρίως από την απόσπαση του εξωκυττάριου τομέα του υποδοχέα, η οποία με τη σειρά της εξαρτάται από τη δραστικότητα της TMPRSS2. Στον νεφρό όμως η TMPRSS2 εκφράζεται στο άπω εσπειραμένο75 και όχι στο εγγύς, το οποίο στη βιοψία είναι το κυρίως προσβαλλόμενο. Συνεπώς η απευθείας νεφροτοξική δράση του ιού δεν μπορεί να στοιχειοθετηθεί με τις παρούσες γνώσεις. Όπως έχει ήδη αναφερθεί, το ACE2 εκφράζεται σε μεγάλη πυκνότητα στην ψηκτροειδή παρυφή της προς τον αυλό (apical) μεμβράνης των επιθηλίων του εγγύς εσπειραμένου σωληναρίου. Στα ποδοκύτταρα, τον άπω νεφρώνα και στο ενδοθήλιο και τα λ.μ.κ. των ενδολοβίδιων αρτηριών η έκφραση είναι μικρότερη31,78-80. Στη χρόνια νεφρική ανεπάρκεια αλλά και στην ΑΚΙ, ανεξάρτητα κορωνοϊού, υπάρχει διαταραχή του ΣΡΑΑ χαρακτηριζόμενη από αύξηση της δραστηριότητας του άξονα ACE→Ang II και ελάττωση του άξονα ACE2→Ang 1-732,81-86. Δεν πρέπει να λησμονείται πως, στο νεφρικό ιστό το ACE2 συν-εκφράζεται με το ACE31, συνεπώς μία σοβαρή συνιστώσα της παθογένειας της ΑΚΙ είναι η μη αντιρροπούμενη («ανεξέλεγκτη») δράση της Ang II. Στην περίπτωση της COVID-19, η συνιστώσα αυτή δεν μπορεί να αγνοηθεί λόγω της μειονεκτικότητας του άξονα ACE2→Ang 1-7 που προκαλεί ο SARS-CoV-2.
5. Εγκυμοσύνη
Σήμερα δεν είναι απολύτως γνωστό κατά πόσον η εγκυμοσύνη προδιαθέτει σε βαρύτερη κλινική εικόνα κατά τη λοίμωξη με τον SARS-CoV-2, ούτε εάν υπάρχει κάθετη μετάδοση του ιού87-89. O άξονας ACE→Ang II και o άξονας ACE2→Ang 1-7 εκφράζονται και στη μήτρα και τον πλακούντα90,91 η ισορροπία όμως μεταξύ τους διαφέρει απάληψη των: κατά τα χρονικά στάδια της εγκυμοσύνης π.χ. στο πρώτο τρίμηνο η δραστηριότητα του άξονα ACE2→Ang 1-7 υπερτερεί της δραστηριότητας του άξονα ACE→Ang II, ενώ με την πάροδο του χρόνου η σχέση αντιστρέφεται με σκοπό τη διατήρηση της κυκλοφορικής ομοιόστασης της εγκύου, αλλά κυρίως για την εξασφάλιση της αιμάτωσης του αναπτυσσόμενου πλακούντα. Αυτό αντανακλάται στην ΑΠ της εγκύου η οποία είναι χαμηλή στο πρώτο τρίμηνο (σε αυτό συμβάλλει και η αύξηση αγγειοδιασταλτικών προσταγλανδινών) ενώ προϊούσης της εγκυμοσύνης η ΑΠ αυξάνει92-94. Στην προεκλαμψία έχει διαπιστωθεί ότι ο άξονας ACE→Ang II υπερεκφράζεται και ο άξονας ACE2→Ang 1-7 υστερεί, τόσο στα αγγεία του πλακούντα όσο και στην κυκλοφορία της μητέρας95. Πράγματι, σε εγκύους με προεκλαμψία η Ang 1-7 στο αίμα είναι ελαττωμένη και αυτό συνδυάζεται με υπερδραστηριότητα του ΣΡΑΑ94,96. Θεωρητικά λοιπόν εφόσον η λοίμωξη με κορωνοϊό συνοδεύεται από υποβάθμιση του άξονα ACE2→Ang 1-7 και υπερδραστηριότητα του άξονα ACE→Ang II, θα πρέπει να προδιαθέτει σε εμφάνιση προεκλαμψίας στη μητέρα, και καθυστέρηση στην ενδομήτριο ανάπτυξη του εμβρύου (fetal growth restriction), με αποτέλεσμα την εμφάνιση μεταβολικού συνδρόμου και υπέρτασης κατά την ενήλικο ζωή. Παρότι απόλυτα θεωρητική, τα τελευταία χρόνια η σημασία του άξονα ACE2→Ang 1-7→MasR (Mitochondrial assembly Receptor) για τον ενδομήτριο προγραμματισμό του φαινοτύπου της ενήλικης ζωής (fetal programming) συζητείται έντονα97. Αξίζει να αναφερθεί στο σημείο αυτό, πως σε μια πρόσφατη ανασκόπηση 19 μελετών με 79 εγκύους με πνευμονία από Αναπνευστικό Σύνδρομο της Μέσης Ανατολής (n=12) ή SARS-CoV (n=26) ή SARS-CoV-2 (n=41), η συχνότητα της προεκλαμψίας ήταν μεγαλύτερη από τον γενικό πληθυσμό98.
6. Αρτηριακή πίεση
Τα επίπεδα της Α.Π. στη λοίμωξη με SARS- CoV-2 στις περισσότερες ανακοινώσεις δεν αναφέρονται. Σε δύο ανακοινώσεις αναφέρεται πως η ΑΠ κατά την προσαγωγή ήταν αυξημένη σε υπερτασικά επίπεδα σε εκείνους που είχαν βαρύτερη κλινική εικόνα και δυσμενέστερη εξέλιξη, ανεξάρτητα εάν ήταν υπερτασικοί ή όχι πριν τη νόσηση99,100. Η παρατήρηση αυτή είναι συμβατή με τη διαταραχή του ΣΡΑΑ που επισυμβαίνει στη λοίμωξη αυτή, δηλαδή η αύξηση της δράσης του άξονα ACE→Ang II με ταυτόχρονη υστέρηση του άξονα ACE2→Ang 1-7. Σε ορισμένες ανακοινώσεις η υποκαλιαιμία ήταν σταθερό εύρημα στους ασθενείς με υπέρταση, εύρημα που συνηγορεί υπέρ της παραπάνω άποψης περί ανισορροπίας μεταξύ της υπερτασιογόνου συνιστώσας του ΣΡΑΑ (Ang II-Αλδοστερόνη, με ταυτόχρονο υστέρηση της «υποτασιογόνου» συνιστώσας (Ang II-NO)100,101.
Το ζήτημα της χρήσης Αναστολέων του Μετατρεπτικού Ενζύμου και Αναστολέων των Υποδοχέων της Αγγειοτενσίνης
Η υπέρταση, ο σακχαρώδης διαβήτης και η καρδιαγγειακή νόσος έχουν αναδειχθεί, από τις μέχρι σήμερα ανακοινώσεις, οι συνηθέστερες συν-νοσηρότητες των ατόμων που προσβάλλονται από τον SARS-CoV-2, και οι οποίες επιπλέον αποτελούν δυσμενέστατους προγνωστικούς παράγοντες για την έκβαση της νόσου102-104. Η πιθανότητα να χρειασθεί αντιμετώπιση στη ΜΕΘ, μηχανική υποστήριξη της αναπνοής ή να πεθάνει ο ασθενής με αυτές τις συν-νοσηρότητες, είναι 4-5 φορές μεγαλύτερη. Η αυξημένη ευπάθεια στον SARS-CoV-2 των υπερτασικών και καρδιοπαθών παραμένει ανεξήγητη.
Στις 8 Μαρτίου 2000 οι Sommerstein and Gräni105 σε σχόλιο τους, που αναρτήθηκε on-line, επί άρθρου του British Medical Journal, έθεσαν για πρώτη φορά το ερώτημα μήπως για την αυξημένη αυτή συχνότητα ευθύνονται οι ACEi και οι ARBs, εν όψη του γεγονότος πως συνταγογραφούνται περισσότερο κάθε άλλου φαρμάκου όχι μόνο για την υπέρταση, αλλά και για τη νεφροπροστασία και καρδιοπροστασία και σε διαβητικούς ασθενείς. O λόγος που τους οδήγησε σε αυτό ήταν θεωρητικά απόλυτα τεκμηριωμένος. Ξεκίνησαν από το γεγονός πως στις ιογενείς λοιμώξεις γενικά (και ιδιαίτερα στην πανδημία γρίπης του 2009, από τον ιό Η1Ν1) οι υπερτασικοί ποτέ δεν αναφέρθηκαν ως περισσότερο ευάλωτοι. Στην παρούσα πανδημία όμως, αλλά και στην επιδημία του 2003, η υπέρταση αποτελούσε τη σπουδαιότερη συν-νοσηρότητα και τον σπουδαιότερο παράγοντα ευπάθειας στον ιό. Διερωτήθηκαν λοιπόν μήπως αυτό οφείλεται στο ότι οι ιοί SARS-CoV και SARS-CoV-2 (υπεύθυνοι για την επιδημία του 2003 και την πανδημία COVID-19, αντίστοιχα), έχουν ως υποδοχέα το ACE2 την έκφραση του οποίου στους ιστούς αυξάνουν οι ACEi και οι ARBs και συνεπώς διευκολύνουν την είσοδο του ιού στο κύτταρο. Το ίδιο ερώτημα με τεκμηριωμένη βιβλιογραφικά επιχειρηματολογία εξέφρασαν τρείς μέρες αργότερα οι Fang, Karakiulakis και Roth στο Lan­cet106. Εξ αιτίας των τραγικών επιπτώσεων της πανδημίας COVID-19, αλλά και του γεγονότος πως οι δύο αυτές κατηγορίες φαρμάκων αποτελούν το σπουδαιότερο φαρμακευτικό επίτευγμα των τελευταίων 50 ετών, όσον αφορά τη θεραπεία της υπέρτασης και την καρδιο- και νεφρο-προστασία, αλλά και του ότι λαμβάνονται από εκατομμύρια ασθενών παγκοσμίως, η μετάδοση του ερωτήματος από τα μέσα μαζικής ενημέρωσης και το διαδίκτυο, πυροδότησε μια από τις μεγαλύτερες επιστημονικές «διαμάχες» στην ιστορία της ιατρικής.
Προκαταβολικά πρέπει να τονισθεί πως μέχρι σήμερα το ερώτημα δεν έχει απαντηθεί. Πρώτον, γιατί οι εργασίες που πιστοποίησαν την αυξημένη συχνότητα των παραπάνω συν-νοσηροτήτων στους ασθενείς με COVID-19 δεν ανέφεραν τη χρήση ή μη των φαρμάκων αυτών από τους συγκεκριμένους ασθενείς, και δεύτερον γιατί δεν έχει μέχρι σήμερα διενεργηθεί τυχαιοποιημένη τυφλή μελέτη με χρήση ομάδας ελέγχου που να διερευνά το συγκεκριμένο ερώτημα. Ως­ αποτέλεσμα, τα επιχειρήματα υπέρ και κατά, στηρίζονται σε θεωρητικές παθοφυσιολογικές αναλύσεις και οι ανακοινώσεις κατά της άποψης αυτής είναι όλες μελέτες παρατήρησης, σχεδόν όλες αναδρομικές. Τα αποτελέσματα αυτών των τελευταίων μελετών δείχνουν πως η λήψη των φαρμάκων αυτών δεν αυξάνει την πιθανότητα λοίμωξης ούτε και προδικάζει βαρύτερη νόσηση. Συνεπώς δεν πρέπει να διακόπτεται η χρήση τους83,107-113.
Από θεωρητική άποψη, δύο συνιστώσες του προβλήματος συνοψίζονται στα ακόλουθα ερωτήματα: 1) Oι ACEi και οι ARBs αυξάνουν την έκφραση του ACE2 στους ιστούς και συγκεκριμένα στα επιθηλιακά κύτταρα των κυψελίδων, το μυοκάρδιο, τα ενδοθήλια και τα λ.μ.κ. των αγγείων, πράγμα που θα συνεπάγεται αύξηση του ιϊκού φορτίου των ιστών; Το πρόβλημα έχει εξετασθεί σε μελέτες σε πειραματόζωα ,και όλες δείχνουν πως πράγματι οι δύο αυτές κατηγορίες φαρμάκων αυξάνουν την έκφραση του ACE2 και στην καρδιά και στον πνεύμονα και στα αγγεία114-116. Η μόνη μελέτη στον άνθρωπο έδειξε επίσης, πως υπερτασικοί ασθενείς υπό θεραπεία με ολμεσαρτάνη έχουν αυξημένη έκκριση στα ούρα ACE2117, εύρημα που καθιστά πολύ πιθανό τα φάρμακα αυτά να αυξάνουν την έκφραση του ACE2 και στους άλλους υπό συζήτηση ιστούς και στον άνθρωπο.
2) Εφόσον, η προκαλούμενη από τη λοίμωξη, ελάττωση του ACE2 στην επιφάνεια των κυττάρων εντείνει τη βλαπτική δράση του άξονα Ang II→AT1R, η χορήγηση ACEi και ARBs δεν είναι επωφελής; Στην περίπτωση αυτή η ωφέλεια από τα φάρμακα αυτά προφανώς θα αφορά την βλάβη αφού όμως έχει μολυνθεί ο ιστός. Απάντηση στο ερώτημα εάν τα φάρμακα αυτά αυξάνουν την ευπάθεια (susceptibility) στον ιό δεν έχει δοθεί. Προφανώς την απάντηση στα ερωτήματα αυτά θα δώσουν οι τυχαιοποιημένες μελέτες που έχουν ήδη δρομολογηθεί.
Τα αποτελέσματα των μελετών αυτών αναμένονται εναγωνίως, όχι μόνο για την υπέρτατη ανάγκη αντιμετώπισης της πανδημίας, αλλά και για κατανόηση της ανεξήγητης προς το παρόν αντίφασης μεταξύ φυσιολογίας (αύξησης του υποδοχέα του βλαπτικού αιτίου) και πραγματικής ζωής, όπως την απεικονίζουν οι μελέτες παρατήρησης.
Όπως ευφυώς έχει παρατηρηθεί «τα αποτελέσματα των μέχρι τώρα αναδρομικών μελετών παρατήρησης δεν προσφέρουν τίποτα παραπάνω από το να κάνουν πιο επιτακτική την ανάγκη διενέργειας τυφλών τυχαιοποιημένων και με ομάδα ελέγχου μελετών»118.
Θεραπευτικές δυνατότητες για την COVID-19 με τροποποίηση του Συστήματος Ρενίνης- Αγγειοτενσίνης- Αλδοστερόνης
Επειδή το διαλυτό ACE2 δεν έχει καμιά φυσιολογική δράση στο ΣΡΑΑ, αλλά διαθέτει τον τομέα που αναγνωρίζεται από τον RBD (S1 πρωτεΐνη) του SARS-CoV-2, η χορήγησή του εξωγενώς είναι δυνατόν να δεσμεύει μέρος τουλάχιστον των S1 πρωτεϊνών στην επιφάνεια του ιού, ελαττώνοντας την πιθανότητα τα σωματίδια του ιού να ενωθούν με το συνδεδεμένο στην μεμβράνη ένζυμο. Η χορήγηση για πρώτη φορά σε άνθρωπο ανασυνδυασμένου εξωκυττάριου τομέα ανθρώπειου ACE2 (rhACE2, GSK2586881), έγινε τo 2017 στη ΜΕΘ του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου της Πενσυλβάνια σε 30 ασθενείς με ARDS. Η Ang II στον ορό ελαττώθηκε ταχύτατα και παρέμεινε χαμηλή για 48 ώρες, ενώ η Ang 1-7 αυξήθηκε σημαντικά, ακολουθούμενη από ελάττωση της IL-6119. Αν και στη μελέτη αυτή το αίτιο της αναπνευστικής βλάβης δεν ήταν κορωνοϊός, τα αποτελέσματα δείχνουν την ορθότητα της θεωρητικής βάσης στην οποία στηρίζεται η θεραπεία αυτή.
Μια άλλη προσέγγιση της τροποποίησης του ΣΡΑΑ για τη θεραπεία των λοιμώξεων από κορωνοϊό είναι η χορήγηση χιμαιρικών μορίων αποτελούμενων από πρωτεΐνη S1 του SARS-CoV με το Fc τμήμα ανθρώπειου IgG, τα οποία δεσμεύουν τον υποδοχέα και εμποδίζουν την προσκόλληση του ιού. Μια τρίτη τακτική είναι η χορήγηση μορίων με σύντηξη ACE2 με το Fc τμήμα ανθρώπειου IgG τα οποία δεσμεύουν τον ιό πριν ενωθεί με το συνδεδεμένο στη μεμβράνη ένζυμο120.
Abstract
Renin-Angiotensin-Aldosterone System and Covid-19. N. Papagalanis, K. Siamopoulos. Hellenic Nephrology 2020; 32 (3): 175-189.
The virus responsible for COVID-19(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2-SARS-CoV-2), gains entry into host cells via ACE2 (angiotensin-converting enzyme 2). ACE2 is a primary enzyme within the key counter-regulatory pathway of the renin-angiotensin system (RAS),which acts to oppose the actions of Ang (angiotensin) II by generating Ang-(1–7) to reduce inflammation and fibrosis and mitigate end organ damage. As COVID-19 spans multiple organ systems, it is imperative to understand clearly how severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 may affect the multifaceted RAS.
Key words: Covid-19, Renin-Angiotensin System, Sars-CoV-2.
Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων
Oι συγγραφείς δεν δηλώνουν σύγκρουση συμφερόντων
Conflict of interest statement
None declared
Βιβλιογραφία
1. Donoghue M, Hsieh F, Baronas E et al. A novel angio­tensin-converting enzyme-related carboxypeptidase (ACE2) converts angiotensin I to angiotensin 1-9. Circ Res 2000; 87: E1-E9
2. Tipnis SR, Hooper NM, Hyde R, Karran E, Christie G, Turner AJ. A human homolog of angiotensin-converting enzyme. Cloning and functional expression as a captopril-insensitive carboxypeptidase. J Biol Chem 2000; 275: 33238-33243
3. Li W, Moore MJ, Vasilieva N et al. Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. Nature 2003; 426: 450-454
4.Wan Y, Shang J, Graham R, Baric RS, Li F. Receptor recognition by the novel coronavirus from Wuhan: an analysis based on decade-long structural studies of SARS coronavirus. J Virol 2020; 94: e00127-20
5. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S et al. SARSCoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by aclinically proven protease inhibitor. Cell 2020; 181 271-280.e8
6. Li F. Structure, function, and evolution of coronavirus spike proteins. Annu Rev Virol 2016; 3: 237-261
7. Guo YR, Cao QD, Hong ZS. The origin, transmission and clinical therapies on coronavirus disease2019 (COVID-19) outbreak – an update on the status. Mil Med Res 2020; 7: 11
8. Wang N, Shi X, Jiang L et al. Structure of MERS-CoV spike receptor-binding domain complexed with human receptor DPP4. Cell Res 2013; 23: 986-993
9. Walls AC, Park YJ, Tortorici MA, Wall A, McGuire AT, Veesler D. Structure, function, and antigenicity of the SARS-CoV-2 spike glycoprotein. Cell 2020; 181: 281-292
10. Wrapp D, Wang N, Corbett KS, Goldsmith JA, Hsieh CL, Abiona O et al. Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Science 2020; 367: 1260-1263
11.Kuba K, Imai Y, Penninger JM. Multiple functions of angiotensin-converting enzyme 2 and its relevance in cardiovascular diseases. Circulation 2013; 77: 301-308
12. Wysocki J, Ye M, Rodriguez E, et al. Targeting the degradation of angiotensin II with recombinant angiotensin-converting enzyme2: prevention of angiotensin II-dependent hypertension. Hypertension 2010; 55: 90-98
13. Ferrario CM. ACE2: more of Ang-(1-7) or less Ang II? Curr Opin Nephrol Hypertens 2011; 20: 1-6
14. Gooz M. Adam-17: The enzyme that does it all. Crit Rev Biochem Mol Biol 2010; 45: 146-169
15. Mendoza-Torres E, Oyarzún A, Mondaca-Ruff D, et al. ACE2 and vasoactive peptides: novel players in cardiovascular/renal remodeling and hypertension. Ther Adv Cardiovasc Dis 2015; 9: 217-237
16. Scott AJ, O’Dea KP, O’Callaghan D et al. Reactive oxygen species and p38 mitogen-activated protein kinase mediate tumor necrosis factor alpha-converting enzyme (tace/adam-17) activation in primary human monocytes. J Biol Chem 2011; 286: 35466-35476
17. Xu P, Derynck R. Direct activation of tace-mediated ectodomain shedding by p38 map kinase regulates egf receptor-dependent cell proliferation. Mol Cell 2010; 37: 551-566
18. Patel VB, Clarke N, Wang Z et al. Angiotensin ii induced proteolytic cleavage of myocardial ace2 is mediated by tace/adam-17: A positive feedback mechanism in the ras. J Mol Cell Cardiol 2014; 66: 167-176
19. Xu J, Sriramula S, Xia H et al. Clinical relevance and role of neuronal at1 receptors in adam17-mediated ace2 shedding in neurogenic hypertension. Circ Res 2017; 121: 43-55
20. Patel VB, Zhong JC, Grant MB, Oudit GY. Role of the ace2/angiotensin 1-7 axis of the reninangiotensin system in heart failure. Circ Res 2016; 118: 1313-1326
21.Basu R, Poglitsch M, Yogasundaram H, Thomas J, Rowe BH, Oudit GY. Roles of angiotensin peptides and recombinant human ace2 in heart failure. J Am Coll Cardiol 2017; 69: 805-819
22. Shen M, Hu M, Fedak PWM, Oudit GY, Kassiri Z. Cell-specific functions of adam17 regulate the progression of thoracic aortic aneurysm. Circ Res 2018; 123: 372-388
23. Epelman S, Tang WH, Chen SY, Van Lente F, Francis GS, Sen S. Detection of soluble angiotensin converting enzyme 2 in heart failure: Insights into the endogenous counter-regulatory pathway of the renin-angiotensin-aldosterone system. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 750-754
24. Shenoy V, Kwon KC, Rathinasabapathy A et al. Oral delivery of angiotensin-converting enzyme 2 and angiotensin-(1-7) bioencapsulated in plant cells attenuates pulmonary hypertension. Hypertension 2014; 64: 1248-1259
25. Mukerjee S, Gao H, Xu J, Sato R, Zsombok A, Lazartigues E. Ace2 and adam17 interaction regulates the activity of presympathetic neurons. Hypertension 2019; 74: 1181-1191
26. Qi Y, Kim S, Richards EM, Raizada MK, Pepine CJ. Gut microbiota: Potential for a unifying hypothesis for prevention and treatment of hypertension. Circ Res 2017; 120: 1724-1726
27. Santisteban MM, Qi Y, Zubcevic J et al. Hypertension-linked pathophysiological alterations in the gut. Circ Res 2017; 120: 312-323
28 . Duan Y, Prasad R, Feng D et al. Bone marrow-derived cells restore functional integrity of the gut epithelial and vascular barriers in a model of diabetes and ace2 deficiency. Circ Res 2019; 125: 969-988
29. Harmer D, Gilbert M, Borman R, Clark KL. Quantitative mRNA expression profiling of ACE 2, a novel homologue of angiotensin converting enzyme. FEBS Lett 2002; 532: 107-110
30. Crackower MA, Sarao R, Oudit GY et al. Angiotensin converting enzyme 2 is an essential regulator of heart function. Nature 2002; 417: 822-828
31. Ye M, Wysocki J, William J, Soler MJ, Cokic I, Batlle D. Glomerular localization and expression of angiotensin-converting enzyme 2 and angiotensin-converting enzyme: implications for albuminuria in diabetes. J AmSoc Nephrol 2006; 17: 3067-3075
32. Hamming I, Timens W, Bulthuis ML, Lely AT, Navis G, van Goor H. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis. J Pathol 2004; 203: 631-637
33. Serfozo P, Wysocki J, Gulua G et al. Ang II (angiotensin II) conversion to angiotensin-(1-7) in the circulation is POP (prolyloligopeptidase)-dependent and ACE2 (angiotensin-converting enzyme 2)-independent. Hypertension 2020; 75: 173-182
34. Ziegler CGK, Allon SJ, Nyquist SK et al; HCA Lung Biological Network. Electronic address: lung-network@ humancellatlas.org; HCA Lung Biological Network. SARS-CoV-2 receptor ACE2 is an interferon-stimulated gene in human airway epithelial cells and is detected in specific cell subsets across tissues. Cell 2020; 181: 1016-1035
35. Davidson A, Wysocki J, Batlle D. Interaction of SARS-CoV-2 and Other Coronavirus with ACE (Angiotensin-Converting Enzyme)-2 as Their Main Receptor. Hypertension 2020; 76: 1339-1349
36. Marquez A, Wysocki J, Pandit J, Batlle D. An update on ACE2 amplification and its therapeutic potential. Acta Physiol (Oxf) 2020: e13513
37. Grobe N, Di Fulvio M, Kashkari N et al. Functional and molecular evidence for expression of the renin angiotensin system and ADAM17-mediated ACE2 shedding in COS7 cells. Am J Physiol Cell Physiol 2015; 308: 767-777
38. Bitker L, Burrell LM. Classic and nonclassic renin-angiotensin systems in the critically ill. Crit Care Clin 2019; 35: 213-227
39. Du L, He Y, Zhou Y, Liu S, Zheng B-J, Jiang S. The spike protein of SARS-CoV—a target for vaccine and therapeutic development. Nat Rev Microbiol 2009; 7: 226-236
40. Lu R, Zhao X, Li J, Niu P et al. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding. Lancet 2020; 395: 565-574
41. Kuba K, Imai Y, Rao S et al. A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2)in SARS coronavirus-induced lung injury. Nat Med 2005; 11: 875-879
42. Dell’Italia LJ, Collawn JF, Ferrario CM. Multifunctional role of chymase in acute and chronic tissue injury and remodeling. Circ Res 2018; 122: 319-336
43. Kritas SK, Ronconi G, Caraffa A, Gallenga CE, Ross R, Conti P. Mast cells contribute to coronavirus-induced inflammation: new anti-inflammatory strategy. J Biol Regul Homeost Agents 2020; 34: 9-14
44. Trivedi NN, Caughey GH. Mast cell peptidases: chameleons of innate immunity and host defense. Am J Respir Cell Mol Biol 2010; 42: 257-267
45. Li X, Molina-Molina M, Abdul-Hafez A et al. Extravascular sources of lung angiotensin peptide synthesis in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2006; 291: L887-L895
46. Shenoy V, Ferreira AJ, Qi Y et al. The angiotensin-converting enzyme 2/angiogenesis-(1-7)/Mas axis confers cardiopulmonary protection against lung fibrosis and pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2010; 182: 1065-1072
47. Uhal BD, Kim JK, Li X, Molina-Molina M. Angiotensin-TGF-beta 1 crosstalk in human idiopathic pulmonary fibrosis: autocrine mechanisms in myofibroblasts and macrophages. Curr Pharm Des 2007; 13: 1247-1256
48. Uhal BD, Li X, Xue A, Gao X, Abdul-Hafez A. Regulation of alveolar epithelial cell survival by the ACE-2/angiotensin 1-7/Mas axis. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2011; 301: 269-274
49. Wang R, Zagariya A, Ibarra-Sunga O et al. Angiotensin II induces apoptosis in human and rat alveolar epithelial cells. Am J Physiol 1999; 276: 885-889
50. Wagenaar GT, Sengers RM, Laghmaniel H et al. Angiotensin II type 2 receptor ligand PD123319 attenuates hyperoxia-induced lung and heart injury at a low dose in newborn rats. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2014; 307: 261-272
51. Li X, Molina-Molina M, Abdul-Hafez A, Uhal V, Xaubet A, Uhal BD. Angiotensin converting enzyme-2 is protective but downregulated in human and experimental lung fibrosis. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2008; 295: 178-185
52. Li X, Zhang H, Soledad-Conrad V, Zhuang J, Uhal BD. Bleomycininduced apoptosis of alveolar epithelial cells requires angiotensin synthesis de novo. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2003; 284: 501-507
53. Liu Y, Yang Y, Zhang C et al. Clinical and biochemical indexes from 2019-nCoV infected patients linked to viral loads and lung injury. Sci China Life Sci 2020; 63: 364-374
54. Zou Z, Yan Y, Shu Y et al. Angiotensin-converting enzyme 2 protects from lethal avian influenza A H5N1 infections. Nat Commun 2014; 5: 3594
55. Gu H, Xie Z, Li T et al. Angiotensin-converting enzyme 2 inhibits lung injury induced by respiratory syncytial virus. Sci Rep 2016; 6: 19840
56. Shulla A, Heald-Sargent T, Subramanya G, Zhao J, Perlman S,Gallagher T. A transmembrane serine protease is linked to the severe acute respiratory syndrome coronavirus receptor and activates virus entry. J Virol 2011; 85: 873-882
57. Gheblawi M, Wang K, Viveiros A et al. Angiotensin-converting enzyme 2:SARS-CoV-2 receptor and regulator of the renin-angiotensin system:celebrating the 20th anniversary of the discovery of ACE2. Circ Res 2020; 126: 1456-1474
58. Verdecchia P, Cavallini C, Spanevello A, Angeli F. The pivotal link between ACE2 deficiency and SARS-CoV-2 infection. Eur J Intern Med 2020; 76: 14-20
59. Cheng Y, Luo R, Wang K et al. Kidney disease is associated with in-hospital death of patients with COVID-19. Kidney Int 2020; 97: 829-838
60. Gurwitz D. Angiotensin receptor blockers as tentative SARS-CoV-2 therapeutics. Drug Dev Res 2020; 81: 537-540
61. Burrell LM, Johnston CI, Tikellis C, Cooper ME. ACE2, a new regulator of the renin–angiotensin system. Trends Endocrinol Metab 2004; 15: 166-169
62. Sodhi CP, Wohlford-Lenane C, Yamaguchi Y et al. Attenuation of pulmonary ACE2 activity impairs inactivation of des-Arg9 bradykinin/BKB1R axis and facilitates LPS-induced neutrophil infiltration. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2018;314: 17-31
63. Li YQ, Wang SJ, Wang CX, Gao DF, Ding KN, Niu XL. Effect of peroxisome proliferator activated receptor γ agonist on angiotensin converting enzyme 2 mRNA expression in monocyte-derived macrophages of essential hypertensive patients. Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao 2012; 34: 379-383
64. Guo YJ, Li WH, Wu R, Xie Q, Cui LQ. ACE2 overexpression inhibits angiotensin II-induced monocyte chemoattractant protein-1 expression in macrophages. Arch Med Res 2008; 39: 149-154
65. Patel VB, Mori J, McLean BA et al. ACE2 deficiency worsens epicardial adipose tissue inflammation and cardiac dysfunction in response to diet-induced obesity. Diabetes 2016; 65: 85-95
66. Lodigiani C, Lapichino G, Carenzo L et al; Humanitas COVID-19 Task Force. Venous and arterial thromboembolic complications in COVID-19 patients admitted to an academic hospital in Milan, Italy. Thromb Res 2020; 191: 9-14
67. Oxley TJ, Mocco J, Majidi S et al. Large-vessel stroke as a presenting feature of COVID-19 in the young. N Engl J Med 2020; 382: e60
68. Klok FA, Kruip MJHA, van der Meer NJM et al. Confirmation of the high cumulative incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19: an updated analysis. Thromb Res 2020; 191: 148-150
69. Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M et al. Pulmonary vascular endothelialitis, thrombosis, and angiogenesis in covid-19. N Engl J Med 2020; 383: 120-128
70. Wu Y, Wang T, Guo C et al. Plasminogen improves lung lesions and hypoxemia in patients with COVID-19. QJM 2020; 113: 539-545
71. Roscoe JN, Shapiro VB, Whitaker K, Kim BKE. Classifying changes to preventive interventions: applying adaptation taxonomies. J Prim Prev 2019; 40: 89-109
72. Fraga-Silva RA, Sorg BS, Wankhede M et al. ACE2 activation promotes antithrombotic activity. Mol Med 2010; 16: 210-215
73. Chen Y, Guo Y, Pan Y, Zhao ZJ. Structure analysis of the receptor binding of 2019-nCoV. Biochem Biophys Res Commun 2020; 525: 135-140
74. Hirsch JS, Ng JH, Ross DW et al. Acute kidney injury in patients hospitalized with COVID-19. Kidney Int 2020; 98: 209-218
75. Batlle D, Soler MJ, Sparks MA et al. Acute kidney injury in COVID-19: emerging evidence of a distinct pathophysiology. J Am Soc Nephrol 2020; 31: 1380-1383
76. Diao B, Wang C, Wang R et al. Human kidney is a target for novel severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection. MedRxiv 2020.doi: 10.1101/ 2020.03.04.20031120v4
77. Su H, Yang M, Wan C et al. Renal histopathological analysis of 26 postmortem findings of patients with COVID-19 in China. Kidney Int 2020; 98: 219-227
78. Puelles VG, Lόtgehetmann M, Lindenmeyer MT et al. Multiorgan and renal tropism of SARS-CoV-2. N Engl J Med 2020; 383: 590-592
79.Ye M, Wysocki J, Naaz P, Salabat MR, LaPointe MS, Batlle D .Increased ACE 2 and decreased ACE protein in renal tubules from diabetic mice: a renoprotective combination? Hypertension 2004; 43: 1120-1125
80. Lely AT, Hamming I, van Goor H, Navis GJ. Renal ACE2 expression in human kidney disease. J Pathol 2004; 204: 587-593
81. Soler MJ, Ye M, Wysocki J, William J, Lloveras J, Batlle D. Localization of ACE2 in the renal vasculature: amplification by angiotensin II type1 receptor blockade using telmisartan. Am J Physiol Renal Physiol 2009; 296: 398-405
82. da Silveira KD, Pompermayer Bosco KS, Diniz LR et al. ACE2-angiotensin-(1-7)-Mas axis in renal ischaemia/ reperfusion injury in rats. Clin Sci (Lond) 2010; 119: 385-394
83. Mizuiri S, Hemmi H, Arita M et al. Expression of ACE and ACE2 in individuals with diabetic kidney disease and healthy controls. Am J Kidney Dis 2008; 51: 613-623
84. Reich HN, Oudit GY, Penninger JM, Scholey JW, Herzenberg AM.Decreased glomerular and tubular expression of ACE2 in patients with type 2 diabetes and kidney disease. Kidney Int 2008; 74: 1610-1616
85. Soler MJ, Wysocki J, Batlle D. ACE2 alterations in kidney disease.Nephrol Dial Transplant. 2013; 28: 2687-2697. doi: 10.1093/ndt/gft320125. Wang G, Lai FM, Kwan BC, Lai KB, Chow KM, Li PK, Szeto CC.Expression of ACE and ACE2 in patients with hypertensive nephrosclerosis. Kidney Blood Press Res. 2011; 34: 141-149
86. Yang XH, Wang YH, Wang JJ et al. Role of angiotensin-converting enzyme (ACE and ACE2)imbalance on tourniquet-induced remote kidney injury in a mouse hindlimb ischemia-reperfusion model. Peptides 2012; 36: 60-70
87. Liu D, Li L, Wu X et al. Pregnancy and perinatal outcomes of women with coronavirus disease (COVID-19) pneumonia: a preliminary analysis. Am J Roentgenol 2020; 215: 127-132
88. Schwartz DA. An analysis of 38 pregnant women with COVID-19,their newborn infants, and maternal-fetal transmission of SARSCoV-2: maternal coronavirus infections and pregnancy outcomes Arch Pathol Lab Med 2020. doi: 10.5858/arpa.2020-0901-SA
89. Zaigham M, Andersson O. Maternal and perinatal outcomes with COVID-19: a systematic review of 108 pregnancies. Acta Obstet Gynecol Scand 2020; 99: 823-829
90. Anton L, Merrill DC, Neves LA et al. The uterine placental bed renin-angiotensin system in normal and preeclamptic pregnancy. Endocrinology 2009; 150: 4316-4325
91. Joyner J, Neves LA, Granger JP et al. Temporal-spatial expression of ANG-(1-7) and angiotensin-converting enzyme 2 in the kidney of normal and hypertensive pregnant rats. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2007; 293:169-177
92. Assali NS, Westersten A. Regional flow-pressure relationship in response to angiotensin in the intact dog and sheep. Circ Res 1961; 9: 189-193
93. Hill CC, Pickinpaugh J. Physiologic changes in pregnancy. Surg Clin North Am 2008; 88: 391-401
94. Merrill DC, Karoly M, Chen K, Ferrario CM, Brosnihan KB.Angiotensin-(1-7) in normal and preeclamptic pregnancy. Endocrine 2002; 18: 239-245
95. Delforce SJ, Lumbers ER, Ellery SJ, Murthi P, Pringle KG. Dysregulation of the placental renin-angiotensin system in human fetal growth restriction. Reproduction 2019; 158: 237-245
96. Gant NF, Worley RJ, Everett RB, MacDonald PC. Control of vascular responsiveness during human pregnancy. Kidney Int 1980; 18: 253-258
97. South AM, Shaltout HA, Washburn LK, Hendricks AS, Diz DI, Chappell MC. Fetal programming and the angiotensin-(1-7) axis: a review of the experimental and clinical data. Clin Sci (Lond) 2019; 133: 55-74
98. Di Mascio D, Khalil A, Saccone G et al. Outcome of coronavirus spectrum infections (SARS, MERS, COVID 1 -19) during pregnancy: a systematic review and meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 2020; 2: 100107
99. Huang C, Wang Y, Li X et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020; 395: 497-506
100. Chen D, Li X, Song Q et al, Hu C, Su F, Dai J, Ye Y, Huang J, Zhang X.Assessment of hypokalemia and clinical characteristics in patients with coronavirus disease 2019 in Wenzhou, China. JAMA Netw Open 2020; 3: e2011122
101. Lippi G, South AM, Henry BM. Electrolyte imbalances in patients with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19). Ann Clin Biochem 2020; 57: 262-265
102. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med 2020; 382: 1708-1720
103. Yang Y, Yu Y, Xu J Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China:a single-centered, retrospective, observational study. Lancet Respir Med 2020; 8: 475-481
104. Zhang J, Dong X, Cao Y et al. Clinical characteristics of 140 patients infected by SARS-CoV-2 in Wuhan, China. Allergy 2020; 75: 1730-1741
105. Sommerstein R, Grani C. Rapid response: preventing a covid-19 pandemic:ACE inhibitors as a potential risk factor for fatal Covid-19. BMJ 2020; 368: m810
106. Fang L, Karakiulakis G, Roth M. Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? Lancet Respir Med 2020; 8: E21
107. Danser AHJ, Epstein M, Batlle D. Renin-angiotensin system blockers and the COVID-19 pandemic: at present there is no evidence to abandon Downloaded from http://ahajournals.org by on October 15, 2020 renin-angiotensin system blockers. Hypertension 2020; 75: 1382-1385
108. Fosbol EL, Butt JH, Ostergaard L et al. Association of angiotensin-converting enzyme inhibitor or angiotensin receptor blocker use with COVID-19 diagnosis and mortality. JAMA 2020; 324: 168-177
109. Mancia G, Rea F, Ludergnani M, Apolone G, Corrao G. Renin–angiotensin–aldosterone system blockers and the risk of COVID-19. N Engl J Med 2020; 382: 2431–2440
110. South AM, Diz DI, Chappell MC. COVID-19, ACE2, and the cardiovascular consequences. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2020; 318: 1084-1090
111. Reynolds HR, Adhikari S, Pulgarin C et al. Renin–angiotensin–aldosterone system inhibitors and risk of COVID-19. N Engl J Med 2020; 382: 2441-2448
112. Kuster GM, Pfister O, Burkard T et al SARS-CoV2: should inhibitors of the renin angiotensin system be withdrawn in patients with COVID-19? Eur Heart J 2020; 41: 1801-1803
113. Patel AB, Verma A. COVID-19 and angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers: what is the evidence? JAMA 2020; 323: 1769-1770
114. Ferrario C, Jessup J, Chappell M et al. Effect of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition and Angiotensin II Receptor Blockers on Cardiac Angiotensin-Converting Enzyme 2. Circulation 2005; 111: 2605-2610
115. Igase M, Kohara K, Nagai T, Miki T, Ferrario C. Increased Expression of Angiotensin Converting Enzyme 2 in Conjunction with Reduction of Neointima by Angiotensin II Type 1 Receptor Blockade. Hypertens Res 2008; 31: 553-559
116. Soler M, Ye M, Wysocki J, William J, Lloveras J, Batlle D. Localization of ACE2 in the renal vasculature: amplification by angiotensin II type 1 receptor blockade using telmisartan. Am J Physiol Renal Physiol 2009; 296: 398-405
117.Furuhashi M, Moniwa N, Mita T et al. Urinary angio­tensin-converting enzyme 2 in hypertensive patients may be increased by olmesartan, an angiotensin II receptor blocker. Am J Hypertens 2015; 28: 15-21
118. Murthy V, Koupenova M, Shah R. ACEing COVID-19: A Role for Angiotensin Axis Inhibition in SARS-CoV-2 Infection? Circ Res 2020; 126: 1682-1684
119. Khan A, Benthin C, Zeno B et al. A pilot clinical trial of recombinant human angiotensin-converting enzyme 2 in acute respiratory distress syndrome. Crit Care 2017; 21: 234
120. Kruse RL. Therapeutic strategies in an outbreak scenario to treat the novel coronavirus originating in Wuhan, China. F1000Res 2020; 9: 72
* Παρελήφθη στις 20/11/2020
Έγινε αποδεκτή μετά από τροποποιήσεις στις 15/12/2020
* Received for publication 20/11/2020
Accepted in revised form 15/12/2020

Αλληλογραφία

Ν. Παπαγαλάνης

Ύδρας 5, Ν. Ψυχικό, 154 51 Αθήνα  Κιν. 6974028295