Untitled Document

Ελληνική Νεφρολογία 2020;  32 (3):  165 - 174
Ανασκόπηση
Oξεία νεφρική βλάβη σχετιζόμενη
με οξεία διάμεση νεφρίτιδα
Α. Χαλκιά
Δ. Πετράς 
Νεφρολογική Κλινική,
Γενικό Νοσοκομείο Ιπποκράτειο, Αθήνα, Ελλάδα

Περίληψη
Η οξεία νεφρική βλάβη (OΝΒ) αποτελεί σημαντικό πρόβλημα θνητότητας και θνησιμότητας σε νοσηλευόμενους ασθενείς και σε ασθενείς σε μονάδες αυξημένης φροντίδας. Η οξεία διάμεση νεφρίτιδα (OΔΝ) αποτελεί per se αίτιο OΝΒ και μπορεί να συνδυάζεται με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Αποτελεί το 1-3% συνολικά των βιοψιών νεφρού, αλλά το ποσοστό αυτό αυξάνεται μέχρι και 35%, όταν οι βιοψίες πραγματοποιούνται λόγω OΝΒ σε νοσηλευόμενους ασθενείς αποτελώντας την τρίτη πιο συχνή αιτία OΝΒ. Παρατηρείται αυξημένη επίπτωση της OΔΝ, ειδικά σε ηλικιωμένους ασθενείς και μπορεί να συνδυάζεται με την πολυφαρμακία που υπάρχει σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα. Το πιο συχνό αίτιο παραμένουν τα φάρμακα και ακολουθούν οι λοιμώδεις παράγοντες και τα αυτοάνοσα νοσήματα. Δεν υπάρχουν ειδικά διαγνωστικά τεστ, καθιστώντας τη βιοψία νεφρού απαραίτητη για τη διάγνωση. Χαρακτηρίζεται ιστολογικά κυρίως από φλεγμονώδη κύτταρα στο διάμεσο ιστό, οίδημα και “σωληναρίτιδα”. Η άσηπτη πυουρία παραμένει το πιο συχνό εύρημα, ενώ πρόσφατα υποσχόμενοι βιοδείκτες ούρων όπως ιντερλευκίνη-9 (ΙL-9) και ο παράγοντας νέκρωσης όγκων (TNF-a) φάνηκαν να τη διαχωρίζουν από την οξεία σωληναριακή βλάβη. Oι τυχαιοποιημένες μελέτες όσον αφορά τη θεραπεία απουσιάζουν, αλλά σύμφωνα με τις μέχρι στιγμής μελέτες παρατήρησης η έγκαιρη χρήση των κορτικοστεροειδών βελτιώνει μέχρι και πλήρως τη νεφρική λειτουργία. 
Λέξεις κλειδιά: Oξεία Νεφρική Βλάβη, Oξεία Διάμεση Νεφρίτιδα, Κορτικοστεροειδή, Βιοψία Νεφρού
Εισαγωγή
Η οξεία διάμεση νεφρίτιδα (OΔΝ) αποτελεί μια συχνή αιτία οξείας νεφρικής βλάβης (OΝΒ). Ειδικά σε νοσηλευόμενους ασθενείς, διαγιγνώσκεται περίπου στο 10-27% των ασθενών με OΝΒ, αποτελώντας την τρίτη πιο συχνή αιτία OΝΒ σε ενδονοσοκομειακό επίπεδο1-3. Η διαφορική διάγνωση από άλλες αιτίες αποτελεί σημείο πρόκλησης για τον κλινικό γιατρό, καθιστώντας τη βιοψία νεφρού απαραίτητη για τη διάγνωση.
Η OΔΝ χαρακτηρίζεται ιστολογικά από διάχυτη διήθηση φλεγμονωδών κυττάρων στο διάμεσο ιστό, διήθηση της σωληναριακής μεμβράνης από φλεγμονώδη κύτταρα και διαφόρων βαθμών διάμεσο οίδημα και ίνωση4. Το πιο συχνό αίτιο παραμένουν τα φάρμακα και ακολουθούν οι λοιμώδεις παράγοντες και τα αυτοάνοσα νοσήματα5.
Η αποτελεσματικότητα των κορτικοστεροειδών στη θεραπεία της OΔΝ, δεν έχει ελεγχθεί με προοπτικές ελεγχόμενες μελέτες. Παρόλα αυτά, χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της και σύμφωνα με μελέτες παρατήρησης έχει φανεί καλύτερη ανάκαμψη της νεφρικής λειτουργίας, όταν αυτά χορηγούνται σύντομα μετά από τη διάγνωση6,7.
Αίτια
Oι πρώτες αναφορές OΔΝ σχετίζονται με τη λήψη αντιβιοτικών, κυρίως μεθικιλλίνης. Πρόσφατα και άλλα φάρμακα, εκτός των αντιβιοτικών, αυτοάνοσα και λοιμώξεις έχουν ενοχοποιηθεί. Σε διάφορες σειρές ασθενών τα αίτια που έχουν καταγραφεί είναι τα παρακάτω3:
1.   Φάρμακα (αντιβιοτικά στο 30-49%) (70-75%)
2.   Λοιμώξεις (4-10%)
3.   Αυτοάνοσα (10-20%)
4.   Διαμεσοσωληναριακή νεφρίτιδα και ραγοειδίτιδα (TINU) σύνδρομο (5-10%)
Φάρμακα
Αποτελεί ιδιοσυγκρασική αντίδραση, δεν είναι δοσοεξαρτώμενη και μπορεί να εμφανιστεί και σε δεύτερη έκθεση στο ίδιο φάρμακο ή και σε παρόμοιο. Συνήθως προκύπτει 7-10 μέρες μετά την έκθεση8. Εχει περιγραφεί όμως και μετά από 1 μέρα από λήψη ριφαμπικίνης και μετά από 18 μήνες από λήψη μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών (ΜΣΑΦ). 
Σε αυτήν την ανοσολογικού τύπου αντίδραση έχει ενοχοποιηθεί η χυμική ανοσία, εξαιτίας της εύρεσης αντισωμάτων έναντι αντιγόνων της σωληναριακής μεμβράνης9, αλλά πειραματικά δεδομένα υποστηρίζουν τον ρόλο της κυτταρικής ανοσίας στην παθογένεια10. Από τις πρόσφατες περιγραφές περιστατικών OΔΝ από φάρμακα, όπως αναστολείς του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου (immune checkpoint inhibitors)11 και αναστολείς του παράγοντα νέκρωσης όγκων-α (TNF-a)12, προτείνεται ως μηχανισμός η απώλεια ανοχής έναντι φυσικών αντιγόνων που εκφράζονται στα νεφρικά κύτταρα (σωληναριακά ή άλλα). Παρόμοιος μηχανισμός παρατηρείται και σε μοσχεύματα στην Τ-κυτταρική απόρριψη, όπου τα λεμφοκύτταρα διηθούν τη σωληναριακή μεμβράνη και δημιουργούν τη “σωληναρίτιδα”, μια βλάβη που παρατηρείται και σε νεφρούς με οξεία σωληναριακή νέκρωση. Μεταξύ άλλων υποθέσεων, τα φάρμακα μπορεί να δρουν σαν απτίνη και να λαμβάνει χώρα διασταυρούμενη αντίδραση μεταξύ φυσικών και φαρμακευτικών επιτόπων (μοριακή μίμηση)13. Εναλλακτικά, τα φάρμακα μπορεί να εμφανίζουν άμεση τοξικότητα ή να δημιουργούν κρυστάλλους στο σωληναριακό αυλό προκαλώντας φλεγμονώδη αντίδραση, όπως έχει περιγραφεί για τη σιπροφλοξασίνη και την αταζαναβίρη14,15.
Θεωρητικά όλα τα φάρμακα μπορεί να προκαλέσουν αυτήν την ανοσολογική αντίδραση. Πιο συχνά βέβαια τα αντιβιοτικά, τα ΜΣΑΦ, και οι αναστολείς της αντλίας πρωτονίων (PPIS)16,17 (Πίν. 1).
Πολλές φορές είναι αρκετά δύσκολο να βρεθεί το ένοχο φάρμακο, ειδικά σε ασθενείς με πολυφαρμακία. Σε σειρά ασθενών με OΔΝ φαρμακευτικής αιτιολογίας, στο 30% των περιπτώσεων δε βρέθηκε το ένοχο φάρμακο7.
Τα PPIS αποτελούν φάρμακα ευρείας κατανάλωσης. Σύμφωνα με διάφορες σειρές ασθενών αποτελούν αιτία στο 18-64% με OΔΝ, ειδικά σε ηλικιωμένους. Η σοβαρότητα της OΝΒ μπορεί να είναι πιο ήπια σε σχέση με άλλα φαρμακευτικά αίτια, αλλά η παρατεταμένη έκθεση λόγω καθυστέρησης στη διάγνωση μπορεί να εμποδίσει την νεφρική ανάκαμψη18,19.
Νέα αντινεοπλασματικά φάρμακα, όπως οι αναστολείς του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου (immune checkpoint inhibitors) προκαλούν με διάφορους μηχανισμούς οξεία νεφρική βλάβη (στο 1-29%) με την οξεία διάμεση να είναι ο συχνότερος (μετά από έκθεση στο φάρμακο για 1-24 μήνες)20,21.
Λοιμώξεις
Ιογενείς (ιός ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας – HIV, κυτταρομεγαλοϊός – CMV, ιός Epstein Barr – EBV, Polyoma ιός – BK) και βακτηριακές λοιμώξεις (Βρουκέλλα, Σαλμονέλα, Μυκόπλασμα, Καμπυλοβακτηρίδιο) έχουν συσχετιστεί με OΔΝ. Αν και ο ακριβής μηχανισμός δεν είναι πλήρως ξεκαθαρισμένος, άμεση κυτταροτοξική δράση των μικροοργανισμών ή απελευθέρωση προφλεγμονωδών κυτοκινών θα μπορούσε να δικαιολογήσει τη φλεγμονώδη βλάβη22.
Η βακτηριακή πυελονεφρίτιδα αποτελεί την κύρια αιτία λοιμώδους αιτιολογίας OΔΝ, αλλά εντοπίζεται συνήθως ετερόπλευρα και κυρίως στις νεφρικές πυραμίδες23. Σε ασθενείς με υποθρεψία και συχνή κατάχρηση αιθυλικής αλκοόλης, ή λήπτες νεφρικού μοσχεύματος μπορεί η πυελονεφρίτιδα να είναι διάχυτη και να προκαλέσει OΝΒ. Μια θετική καλλιέργεια ούρων ή αίματος κατευθύνει τον κλινικό γιατρό, ειδικά αν η OΝΒ συμβαίνει χωρίς σηπτική καταπληξία. Εκτός από τα βακτήρια, η Lepto­spira interrogans αποτελεί αίτιο σοβαρής OΔΝ σε ορισμένες περιοχές24. Συνυπάρχουν όμως συνήθως και χαρακτηριστικά ευρήματα από το ήπαρ και το κεντρικό νευρικό σύστημα. 
Oι ασθενείς με HIV μπορεί να αναπτύξουν OΔΝ, καθώς ο ιός έχει τροπισμό στα νεφρικά επιθηλιακά κύτταρα. Επίσης η CD8 ανοσοαπάντηση που προκαλείται λόγω της ιαιμίας μπορεί να δημιουργήσει συστηματική αντίδραση με “sicca’’ συνδρομο, διάμεση πνευμονίτιδα και OΔΝ (σύνδρομο διάχυτης διηθητικής λεμφοκυττάρωσης)25. Παρόμοια, ο BK ιός παρουσιάζει τροπισμό στα νεφρικά σωληναριακά κύτταρα και μπορεί να προκαλέσει OΔΝ αποκλειστικά σε λήπτες νεφρικού μοσχεύματος, όχι όμως σε άλλες μορφές ανοσοανεπάρκειας26. O ιός Hantaan τέλος, αποτελεί μια ενδημική νόσο, που προκαλεί OΔΝ, στην ιστολογική της όμως εικόνα εμφανίζεται επιπλέον και φλεγμονή των περισωληναριακών τριχοειδών27.

Αυτοάνοσα Νοσήματα
Αρκετά αυτοάνοσα νοσήματα μπορούν να προκαλέσουν OΔΝ λόγω παραγωγής αυτοαντισωμάτων, εναπόθεση ανοσοσυμπλεγμάτων στο διάμεσο ιστό και ενεργοποίηση φλεγμονωδών οδών. Συμπεριλαμβάνονται ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, η σαρκοείδωση, το σύνδρομο Sjögren, το σκληρόδερμα, η διαμεσοσωληναριακή βλάβη και ραγοειδίτιδα (TINU), η IgG4-σχετιζόμενη νόσο και η ANCA-σχετιζόμενη αγγειίτιδα. Σε μια σειρά 133 ασθενών, η σαρκοείδωση αποτελούσε την πιο συχνή αιτία από τα αυτοάνοσα3,19. 
Συνήθως ανευρίσκονται σε πιο νέα άτομα και συχνά συνυπάρχουν εξωνεφρικά σημεία και συμπτώματα που μπορεί να μας κατευθύνουν στη διάγνωση. Στη βιοψία νεφρού μπορεί να ανευρεθούν και πιο χρόνια στοιχεία όπως η ίνωση του διάμεσου ιστού ή ακόμη και ανοσοεναποθέσεις. Μια σπάνια αιτία αποτελεί η βλάβη από αντισώματα έναντι της σωληναριακής μεμβράνης (TBM), που οδηγεί σε γραμμική εναπόθεση της ανοσοσφαιρίνης IgG κατά μήκος της σωληναριακής μεμβράνης28. Αυτό μπορεί να συμβεί με παρουσία ή και απουσία αντισωμάτων έναντι της σπειραματικής μεμβράνης (GBM) και έχει περιγραφεί στη μεμβρανώδη σπειραματοπάθεια29.


Κλινική Εικόνα
Στις περισσότερες περιπτώσεις τα συμπτώματα συνήθως είναι μη ειδικά (αδυναμία, ναυτία, έμετος), ενώ πολλοί ασθενείς είναι ασυμπτωματικοί. Όλοι οι ασθενείς παρουσιάζουν οξεία νεφρική βλάβη και στο 40% έχουν ανάγκη αιμοκάθαρσης κατά τη διάγνωση30. Σε ανασκόπηση 128 ασθενών με OΔΝ, ο πυρετός ήταν παρών στο 15% των ασθενών και το εξάνθημα στο 27%31. Επιπλέον 2 αναδρομικές μελέτες περιγράφουν παρόμοια ποσοστά, με τον πυρετό στο 36% των ασθενών και το εξάνθημα στο 22%32,33. Η παρουσία ολιγουρίας δεν είναι διαγνωστική της OΔΝ, καθώς οι ασθενείς αυτοί μπορεί να είναι μη ολιγουρικοί. Σε αναδρομική μελέτη με 60 επιβεβαιωμένες βιοψίες νεφρού, ολιγουρία καταγράφηκε στο 51% των ασθενών4. Μακροσκοπική αιματουρία, αρτηριακή υπέρταση ή οίδημα παρατηρούνται λιγότερο συχνά. 
Είναι απαραίτητο σε όλους τους ασθενείς με πιθανή διάγνωση OΔΝ να λαμβάνεται προσεκτικό ιστορικό, ψάχνοντας για πιθανή έκθεση σε νέο φάρμακο, ή παρουσία άλλων συμπτωμάτων, όπως αρθρίτιδα ή ξηροστομία/ξηροφθαλμία. Είναι σημαντικό να θυμόμαστε ότι ο χρόνος έκθεσης στο ένοχο φάρμακο μπορεί να ποικίλει, επειδή OΔΝ μπορεί να συμβεί μέρες, εβδομάδες ή ακόμη και μήνες μετά την έκθεση στο φαρμακευτικό παράγοντα34. 
Εργαστηριακά Ευρήματα
Δεν υπάρχουν ειδικές εργαστηριακές δοκιμασίες  για τη διάγνωση της OΔΝ. Η παρουσία ηωσινοφιλίας μπορεί να κατευθύνει στη διάγνωση OΔΝ, αλλά να μην ξεχνάμε ότι μπορεί να συνυπάρχει και σε άλλες καταστάσεις όπως κακοήθεια, εμβολή χοληστερόλης ή αγγειίτιδα. Η άσηπτη πυουρία είναι το πιο κοινό εργαστηριακό εύρημα και λιγότερο συχνά ανευρίσκονται λευκοκυτταρικοί κύλινδροι35. Η ηωσινοφιλουρία (>1% των λευκοκυττάρων σε Hansel stain) επίσης έχει συσχετιστεί με την OΔΝ, χωρίς να είναι ειδικό εύρημα, ενώ η απουσία της δεν αποκλείει τη διάγνωση (ευαισθησία 31%, ειδικότητα 68%)32,33,36. Η μικροσκοπική αιματουρία αποτελεί ένα συχνό εύρημα, περίπου στο 50% των περιπτώσεων, ενώ οι ερυθροκυτταρικοί κύλινδροι, οι οποίοι τυπικά ανευρίσκονται σε σπειραματονεφρίτιδα, είναι σπάνιοι4,7. Η συλλογή ούρων 24ώρου αποκαλύπτει συνήθως λευκωματουρία <1γρ, ενώ το νεφρωσικό σύνδρομο είναι σπάνιο (συνήθως σχετίζεται με λήψη ΜΣΑΦ)8. Τέλος, πρέπει να θυμόμαστε ότι η απουσία χαρακτηριστικών ευρημάτων στη μικροσκοπική εξέταση των ούρων, δεν αποκλείει τη διάγνωση (Πίν. 2,3).17
Σε κάθε ασθενή με επιβεβαιωμένη OΔΝ, πλήρης διαγνωστικός έλεγχος χρειάζεται για να ανευρεθεί η αιτία της, συμπεριλαμβανομένου ελέγχου για λοίμωξη από ιούς ηπατίτιδας (HBV, HCV) και ΗΙV, αντιπυρηνικά αντισώματα, αντισώματα έναντι του κυτταροπλάσματος των ουδετεροφίλων, συμπλήρωμα ορού, anti-RO/SSa και anti-LA/SSb,  μετατρεπτικό ένζυμο ορού, ηλεκτροφόρηση και ανοσοκαθήλωση ορού. Επιπλέον επί ενδείξεων απαιτείται περαιτέρω διερεύνηση με ειδικές καλλιέργειες ούρων και χρώση Ziehl-Neelsen. 
Απεικονιστικά Ευρήματα
Αν και το σπινθηρογράφημα με γάλλιο-67 είχε προταθεί και χρησιμοποιούνταν στο παρελθόν για τη διάγνωση της OΔΝ δεν υπάρχει ειδική απεικονιστική εξέταση37. Το γάλλιο-67 συνδέεται με τη λακτοφερίνη, η οποία απελευθερώνεται από τα λευκοκύτταρα μέσα στο διάμεσο ιστό και επομένως έχει αυξημένη πρόσληψη στην OΔΝ. Αποτελεί μέθοδο με χαμηλή ειδικότητα, καθώς παρέχει θετικά αποτελέσματα και σε άλλες καταστάσεις όπως πυελονεφρίτιδα, αθηροεμβολική νόσο ή σπειραματοπάθειες. Επιπλέον η αξία του PET (Τομογραφία Εκπομπής Ποζιτρονίων) έχει διερευνηθεί στη διάγνωση της OΔΝ38.

Διάγνωση – Διαφορική Διάγνωση
Σύμφωνα με τα παραπάνω, πιθανή διάγνωση OΔΝ με βάση τα κλινικοεργαστηριακά ευρήματα, μπορεί να έχουμε σε έναν ασθενή με μη ολιγουρική OΝΒ, μη ενεργό ίζημα ούρων, λευκωματουρία <1γρ/24ώρο, πυουρία, μη ειδικά συμπτώματα και πρόσφατη έναρξη νέου φαρμάκου ή μπορεί να είναι διάγνωση εξ΄αποκλεισμού, ενώ η οριστική διάγνωση τίθεται με βιοψία νεφρού.
Η διαφορική της διάγνωση από την οξεία σωληναριακή βλάβη (OΣΒ), είναι αρκετά δύσκολη με βάση τα κλινικοεργαστηριακά ευρήματα και αυτό καθιστά απαραίτητη τη βιοψία νεφρού. Σε αναδρομική μελέτη 73 ασθενών με OΔΝ και OΣΝ βρέθηκε ότι οι ασθενείς με OΔΝ παρουσιάζουν αυξημένα επίπεδα ιντερλευκίνης-9 (ΙL-9) και παράγοντα νέκρωσης όγκων (TNF-a) στα ούρα39.
Βιοψία νεφρού
Η οξεία νεφρική βλάβη αποτελεί, όπως είπαμε μια αρκετά συχνή, ετερογενή κατάσταση και σχετίζεται με αυξημένο χρόνο και κόστος νοσηλείας, αυξημένη θνητότητα και θνησιμότητα. O ρόλος της  βιοψίας νεφρού σε ασθενείς με OΝΒ μπορεί να προσφέρει νέα δεδομένα για τους μηχανισμούς, για νέες κλινικές οντότητες, όπως έχουν περιγραφεί πρόσφατα η “νεφροπάθεια από αντιπηκτικά”40 και η “νεφροπάθεια από κρυστάλλους βανκομυκίνης’’41 και θεραπευτικούς στόχους (σωστή χρήση κορτικοστεροειδών σε πιθανή διάγνωση OΔΝ).
Σε αναδρομική μελέτη 140 νοσηλευόμενων ασθενών σε νεφρολογική κλινική με OΝΒ, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε βιοψία νεφρού, τις ενδείξεις αποτέλεσαν 42:
1.   Νεφρωσικό σύνδρομο ή νεφρωσικού εύρους λευκωματουρία (52,1%)
2.   Νεφρική δυσλειτουργία αγνώστου αιτιολογίας (16,4%)
3.   Αιματουρία και λευκωματουρία μη νεφρωσικού επιπέδου (7,8%)
4.   Εκδηλώσεις συστηματικού νοσήματος με πιθανή νεφρική προσβολή (9,3%)
5.   Ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα (12,9%)
6.   Μεμονωμένη λευκωματουρία μη νεφρωσικού επιπέδου (1,4%)
Ιστολογικά Χαρακτηριστικά
Η βιοψία νεφρού, όπως είπαμε, είναι απαραίτητη για τη διάγνωση της OΔΝ και επίσης μπορεί να μας κατευθύνει στην πιθανή αιτία, ενώ μας δίνει παράλληλα προγνωστικά στοιχεία τα οποία είναι σημαντικά για τη θεραπευτική μας αντιμετώπιση.  Η OΔΝ χαρακτηρίζεται από διήθηση από φλεγμονώδη κύτταρα του διάμεσου ιστού, κυρίως λεμφοκύτταρα και μονοπύρηνα που μπορεί να συνοδεύονται από ηωσινόφιλα, πλασματοκύτταρα και ουδετερόφιλα36. Η παρουσία κατά κύριο λόγο ηωσινοφίλων μπορεί να συνδυάζεται με φαρμακευτικής αιτιολογίας OΔΝ, ενώ ουδετεροφίλων με βακτηριακή λοίμωξη36. Διάμεσο οίδημα είναι παρόν κυρίως στην αρχική φάση, ενώ ίνωση σε χρόνια φάση (Eικ. 1-6).
Η σωληναριακή μεμβράνη διηθείται από φλεγμονώδη κύτταρα (κυρίως λεμφοκύτταρα) με τη χαρακτηριστική εικόνα της “σωληναρίτιδας”30. 
Κοκκιωματώδεις σχηματισμοί μπορεί να συνυπάρχουν σπάνια, συνήθως όταν συνδυάζεται με κοκκιωματώδεις καταστάσεις, όπως σαρκοείδωση και φυματίωση ή μπορεί να σχετίζονται με επίδραση κάποιου φαρμακευτικού παράγοντα, όπως βανκομυκίνη, σιπροφλοξασίνη, κεφαλοσπορίνες22.
Όσον αφορά την IgG4-σχετιζόμενη νόσο, η ανοσοϊστοχημεία αναδεικνύει κυρίως πλασματοκύτταρα IgG4(+) στο διάμεσο ιστό 43, ενώ στο σύνδρομο Sjögren φάνηκε να επικρατούν τα CD4 Τ- λεμφοκύτταρα 44.

 






Αντιμετώπιση
Η θεραπευτική αντιμετώπιση εξαρτάται από την υποκείμενη αιτία. Σε OΔΝ φαρμακευτικής αιτιολογίας, η έγκαιρη αναγνώριση και διακοπή του ένοχου φαρμάκου είναι το πιο σημαντικό. Όμως, στην κλινική πράξη αυτό είναι δύσκολο, ειδικά σε ασθενείς που λαμβάνουν αρκετά φάρμακα30. Κάποια κλινικά ή εργαστηριακά ευρήματα ή ακόμη και το χρονικό διάστημα έκθεσης στα φάρμακα μπορεί να μας κατευθύνουν.30
Η πιθανότητα αυτόματης ύφεσης μετά τη διακοπή του υπεύθυνου φαρμάκου υπάρχει και εξαρτάται από το χρονικό διάστημα έκθεσης30. Αν και η αποτελεσματικότητα της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας δεν έχει επιβεβαιωθεί από ελεγχόμενες, τυχαιοποιημένες μελέτες, αρκετές μελέτες παρατήρησης έχουν δείξει, ότι η γρήγορη έναρξη κορτικοστεροειδών σχετίζεται με καλύτερη νεφρική πρόγνωση.3,6,7,33
Σε μία πρόσφατη πολυκεντρική μελέτη με 182 ασθενείς με OΔΝ φαρμακευτικής αιτιολογίας, ιστολογικά επιβεβαιωμένη, που έλαβαν κορτικοστεροειδή, το 41% των ασθενών παρουσίασε βελτίωση της νεφρική λειτουργίας >75% μετά από 6 μήνες, ενώ το 13% βελτίωσε <25% τη νεφρική του λειτουργία7. Η μέση δοσολογία κορτικοστεροειδών ήταν 0,8 ±0,2 mg/Kg/ημέρα, και καμία στατιστικά σημαντική διαφορά δεν παρατηρήθηκε στους ασθενείς που έλαβαν αρχικά ενδοφλέβιες ώσεις κορτικοστεροειδών7. Στην πολυπαραγοντική ανάλυση οι κύριοι παράγοντες που έπαιξαν ρόλο στη μη πλήρη ανάκαμψη της νεφρικής λειτουργίας ήταν ο βαθμός της διάμεσης ίνωσης στη βιοψία νεφρού και η καθυστερημένη έναρξη κορτικοστεροειδών. Επιπλέον, ένα σημαντικό στοιχείο ήταν ότι η παρατεταμένη χορήγηση πλήρους δόσης κορτικοστεροειδών πάνω από 3 εβδομάδες ή η σταδιακή μείωση τους πάνω από 5 εβδομάδες, δεν συσχετίστηκε με καλύτερα αποτελέσματα, ενώ αύξησε τον κίνδυνο παρενεργειών7.
Με βάση τα στοιχεία από τις μελέτες παρατήρησης και συνυπολογίζοντας τα οφέλη και τους κινδύνους της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας, προτείνεται η έγκαιρη χορήγηση των κορτικοστεροειδών (εντός 5 ημερών από τη διάγνωση), εκτός εάν υπάρξει γρήγορη ανάρρωση μετά τη διακοπή του ένοχου φαρμάκου, για να υποχωρήσει η διάμεση φλεγμονή και να αποφευχθεί η διάμεση ίνωση. Ένα προτεινόμενο σχήμα είναι: ενδοφλέβιες ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης 125-500mg/ημέρα για 3 μέρες, πρεδνιζολόνη από το στόμα 0,5-1 mg/kg/ ημέρα (μέχρι 1-2 εβδομάδες) και σταδιακή μείωση για 4-6 εβδομάδες. Εάν η νεφρική λειτουργία δε βελτιωθεί μετά από 2 εβδομάδες από τη θεραπεία, τα κορτικοστεροειδή θα πρέπει να διακόπτονται. 
O ρόλος και άλλων ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων, έχει μελετηθεί, όπως η κυκλοσπορίνη και η μυκοφαινολάτη μοφετίλ (MMF). Μικρές σειρές ασθενών έχουν δημοσιευτεί σε ασθενείς με εξάρτηση από τα κορτικοειδή, αντίσταση στα κορτικοειδή ή μη ανοχή στα κορτικοειδή. Oι ασθενείς αρχίζουν με δόση MMF 1g/ ημέρα με σταδιακή αύξηση στα 2 g σε διηρημένες δόσεις. Η πιο εκτενής δημοσιευμένη σειρά ασθενών περιλαμβάνει 8 ασθενείς με διαγνωσμένη OΔΝ με βιοψία νεφρού, οι οποίοι έλαβαν για 6 μήνες θεραπεία με κορτικοειδή και λόγω των παραπάνω συνθηκών, προστέθηκε MMF (13-34 μήνες). Στους 6 ασθενείς παρατηρήθηκε βελτίωση της νεφρική λειτουργίας και στους 2 σταθεροποίηση45.
Η οξεία διάμεση νεφρίτιδα όταν σχετίζεται με άλλες αιτίες όπως λοιμώξεις ή αυτοάνοσα, απαιτεί αντιμικροβιακή θεραπεία ή πιο στοχευμένη ανοσοκατασταλτική θεραπεία, αντίστοιχα 46. Συνήθως η θεραπεία στην OΔΝ από αυτοάνοσα νοσήματα περιλαμβάνει πρεδνιζολόνη σε δόση 0,5-1 mg/kg/ ημέρα για αρκετές εβδομάδες και σταδιακή μείωση μέσα σε μήνες. Επιπλέον έχουν χρησιμοποιηθεί και άλλα ανοσοκατασταλτικά όπως η ριτουξιμάμπη, και η αζαθειοπρίνη.
Πρόγνωση
Η πρόγνωση είναι ετερογενής. Περίπου το 45% των ασθενών παραμένουν με κάποιο βαθμό χρόνιας νεφρικής νόσου και το 7-10% χρειάζεται υποστήριξη με εξωνεφρική κάθαρση, μετά το πρώτο επεισόδιο της OΔΝ7.
Σύμφωνα με μια πρόσφατη σειρά ασθενών, η νεφρική ανάκαμψη ήταν μερική σε ασθενείς με φαρμακευτικής αιτιολογίας OΔΝ σε ποσοστό 46%, το 41% είχε πλήρη ανάκαμψη, ενώ το 13% δεν παρουσίασε καμία βελτίωση7. Επιπλέον, το 50% των ασθενών που χρειάστηκε αιμοκάθαρση κατά τη διάγνωση δεν αποδεσμεύτηκε από αυτή. Oι ασθενείς χωρίς νεφρική ανάκαμψη είχαν σημαντικά πιο υψηλή τιμή κρεατινίνης κατά τη διάγνωση και οι περισσότεροι από αυτούς χρειάστηκαν αιμοκάθαρση. O μέσος χρόνος από τη διάγνωση της πιθανής OΔΝ μέχρι και τη βιοψία νεφρού ήταν 11 μέρες (5,75-22). Oι ασθενείς που δεν ανέκαμψαν ήταν εκείνοι στους οποίους καθυστέρησε η διενέργεια βιοψίας νεφρού. Η βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας στην αρχική περίοδο συσχετίστηκε με την τελική νεφρική λειτουργία στους 6 μήνες. Επίσης η τιμή της κρεατινίνης ορού στους 6 μήνες φάνηκε να σχετίζεται στατικά σημαντικά με την έγκαιρη έναρξη των κορτικοστεροειδών3,7,33,45.
Σε μία αναδρομική μελέτη 187 ασθενών με OΔΝ με μέσο χρόνο παρακολούθησης 39 μήνες (3-164 μήνες) φάνηκε ότι η ομάδα που έλαβε κορτικοειδή είχε υψηλότερο eGFR στους 6, 12 και 24 μήνες και στο τέλος του χρόνου παρακολούθησης. Oι ασθενείς που έλαβαν κορτικοειδή ήταν πιο πιθανό να διατηρήσουν ή και να βελτιώσουν τη νεφρική λειτουργία. Στο τέλος της παρακολούθησης τους το 9,4% αυτών που έλαβαν κορτικοειδή και το 34,4% των ασθενών που δεν έλαβαν ήταν εξαρτώμενο από την αιμοκάθαρση6.
Άλλη πρόσφατη αναδρομική μελέτη σύγκρινε τη μακροπρόθεσμη νεφρική επιβίωση σε 253 ασθενείς που παρουσίασαν οξεία διάμεση νεφρίτιδα ή οξεία σωληναριακή βλάβη. Φάνηκε ότι οι ασθενείς με OΔΝ είχαν κατά 2,71 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο μη ανάκαμψης της νεφρικής λειτουργίας. Επιπλέον, σε μέσο χρόνο παρακολούθησης 76 μήνες, 39,4% των ασθενών με OΔΝ ανέπτυξαν χρόνια νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου (ΧΝΝΤΣ), ενώ από τους ασθενείς με OΣΒ το 21,5%47.
Δεν είναι σαφές σε ποιο βαθμό η έκταση της ίνωσης του διάμεσου ιστού καθορίζει την εξέλιξη της νεφρικής βλάβης και την απάντηση στη θεραπεία48. Δεν έχει καθιερωθεί ένα cut-off σημείο για τη διάμεση ίνωση, πέρα από το οποίο η ανοσοκατασταλτική θεραπεία δεν προσφέρει όφελος, έτσι ώστε να συνεισφέρει στη θεραπευτική απόφαση. Κανένα άλλο ιστολογικό χαρακτηριστικό δεν έχει προγνωστική αξία.
Oι υποτροπές είναι αρκετά συχνές στην OΔΝ, όταν αυτή σχετίζεται με τα αυτοάνοσα νοσήματα, σε αντίθεση με τη φαρμακευτικής αιτιολογίας OΔΝ. Παρόλο που η πρόγνωση της OΔΝ σε αυτοάνοσα νοσήματα δεν έχει μελετηθεί λεπτομερώς, είναι πιο πιθανό λόγω των υποτροπών να εξελίσσεται συχνότερα σε χρόνια νεφρική νόσο και τελικά σε ΧΝΝΤΣ.
Επίλογος
Η οξεία νεφρική βλάβη (OΝΒ) αποτελεί μια συχνή, ετερογενή και δυνητικά θανατηφόρα κατάσταση. Η οξεία διάμεση νεφρίτιδα (OΔΝ) αποτελεί μια συχνή αιτία OΝΒ, ειδικά σε νοσηλευόμενους ασθενείς. Η διάγνωση της από τα κλινικοεργαστηριακά ευρήματα είναι δύσκολη και πρέπει να υπάρχει υψηλή κλινική ευαισθησία ειδικά σε ασθενείς που λαμβάνουν αρκετά φάρμακα. Σε αυτούς η βιοψία νεφρού έχει σημαντικό ρόλο στη διερεύνηση της OΝΒ.
Σε κάθε ασθενή με ιστολογικά επιβεβαιωμένη οξεία διάμεση νεφρίτιδα, πρέπει να γίνεται πλήρης διαγνωστικός έλεγχος για όλα τα σχετιζόμενα αίτια, καθώς εκτός από τα φάρμακα, υποκείμενο συστηματικό νόσημα μπορεί να υποβόσκει και να είναι υπεύθυνο. 
Oι τυχαιοποιημένες μελέτες όσον αφορά τη θεραπεία απουσιάζουν, αλλά σύμφωνα με τις μέχρι στιγμής μελέτες παρατήρησης η έγκαιρη χρήση των κορτικοστεροειδών βελτιώνει μέχρι και πλήρως τη νεφρική λειτουργία.
Abstract
Acute Kidney Injury Associated with Acute Interstitial Nephritis. A. Chalkia, D. Petras. Nephrology Depart­ment, Hippokration General Hospital, Athens, Greece. Hellenic Nephrology 2020; 32 (3): 165-174.
Acute kidney injury (AKI) is a growing problem among hospitalized patients and in ICUS, representing a significant contributor to morbidity and mortality. Acute interstitial nephritis (AIN) per se is a common cause of AKI since 10 to 35% of biopsy samples from AKI patients present AIN. The incidence of biopsy-proven AIN increased dramatically over the past decade in every age group but is most pronounced among the elderly. Drugs are by far the most common cause of AIN, followed by autoimmune diseases and infections. Differentiating between these various etiologies of AKI can be challenging using noninvasive tests. Ultimately, kidney biopsy may be the only means of obtaining a definitive diagnosis. Histological characteristics include interstitial infiltrate of lymphocytes and monocytes, interstitial edema and the classic lesion of tubulitis. Leukocyturia is the most common feature, while recently developed non-invasive specific markers, like urinary tumour necrosis factor-a (TNF-a) and interleukin-9 (IL-9) seem promising. Randomized trials in AIN are lacking, but several observational studies showed corticosteroids to be effective in drug-induced AIN, especially when they are administered on time.
Key words: Acute kidney injury, Acute interstitial ne­phri­tis, Corticosteroids, Kidney biopsy.
Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων
Oι συγγραφείς δεν δηλώνουν σύγκρουση συμφερόντων
Conflict of interest statement
None declared
Ευχαριστίες
Ευχαριστούμε την κα. Γακιοπούλου Χαρίκλεια, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Παθολογικής Ανατομικής στο ΕΚΠΑ για τη διάθεση των ιστολογικών εικόνων.
Βιβλιογραφία
1. Ali T, Khan I, Simpson W, et al. Incidence and outcomes in acute kidney injury: a comprehensive population-based study. J Am Soc Nephrol 2007; 18:1292-1298.
2. Perazella MA. Diagnosing drug-induced AIN in the hospitalized patient: a challenge for the clinician. Clin Nephrol 2014; 81:381-388.
3. Muriithi AK, Leung N, Valeri AM, et al. Biopsy-proven acute interstitial nephritis, 1993-2011: a case series. Am J Kidney Dis 2014; 64:558-566.
4. Praga M, Gonzalez E. Acute interstitial nephritis. Kidney Int 2010; 77:956-961.
5. Praga M, Sevillano A, Aunon P, et al. Changes in the aetiology, clinical presentation and management of acute interstitial nephritis, an increasingly common cause of acute kidney injury. Nephrol Dial Transplant 2015; 30:1472-1479.
6. Prendecki M, Tanna A, Salama AD, et al. Long-term outcome in biopsy-proven acute interstitial nephritis treated with steroids. Clin Kidney J 2017;10:233-239.
7. Fernández-Juárez G, Perez JV, Caravaca-Fontan F et al. Duration of Treatment with Corticosteroids and Recovery of Kidney Function in Acute Interstitial Nephritis. Clin J Am Soc Nephrol 2018; 13: 1851-1858.
8. Rossert J. Drug-induced acute interstitial nephritis. Kidney Int 2001;60:804.
9. Border WA, Lehman DH, Egan JD et al. Antitubular basement-membrane antibodies in methicillin-associated interstitial nephritis. N Engl J Med 1974;291: 381-384.
10. Agus D, Mann R, Cohn D et al. Inhibitory role of dietary protein restriction on the development and expression of immune-mediated antitubular basement membrane-induced tubulointerstitial nephritis in rats. J Clin Invest 1985; 76: 930-936.
11. Cortazar FB, Marrone KA, Troxell ML et al. Clinicopathological features of acute kidney injury associated with immune checkpoint inhibitors. KidneyInt 2016; 90: 638-647.
12. Sandys V, Moloney B, Lane L et al. Granulomatous interstitial nephritis secondary to adalimumab therapy. Clin Kidney J 2018; 11: 219-221.
13. Raghavan R, Shawar S. Mechanisms of drug-induced interstitial nephritis. Adv Chronic Kidney Dis 2017; 24: 64-71.
14. Daudon M, Frochot V, Bazin D et al. Drug-induced kidney stones and crystalline nephropathy: pathophysiology, prevention and treatment. Drugs 2018; 78: 163-201.
15. Goli R, Mukku KK, Raju SB et al. Acute ciprofloxacin-induced crystal nephropathy with granulomatous interstitial nephritis. Indian J Nephrol 2017; 27: 231-233.
16. Raghavan R, Eknoyan G. Acute interstitial nephritis – a reappraisal and update. Clin Nephrol 2014; 82: 149-162.
17. Nussbaum E, Perazella M. Diagnosing acute interstitial nephritis: considerations for clinicians Clin Kidney J 2019;12:808-813.
18. Muriithi AK, Leung N, Valeri AM, et al. Clinical characteristics, causes and outcomes of acute interstitial nephritis in the elderly. Kidney Int 2015;87:458-464.
19. Geevasinga N, Coleman PL, Webster AC, et al. Proton pump inhibitors and acute interstitial nephritis. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4:597-604.
20. Wanchoo R, Karam S, Uppal NN, et al. Adverse renal effects of immune checkpoint inhibitors: a narrative review. Am J Nephrol 2017; 45:160-169.
21. Mamlouk O, Selamet U, Machado S et al. Nephrotoxicity of immune checkpoint inhibitors beyond tubulointerstitial nephritis: single-center experience. J Immunother Cancer 2019; 7:2.
22. Shah S, Carter-Monroe N, Atta MG. Granulomatous interstitial nephritis. Clin Kidney J 2015; 8:516-523.
23. Yadla M, Parvithina S, Chennu KK et al. A clinical study of bilateral non-obstructive acute pyelonephritis with acute kidney injury in patients of type 2 diabetes mellitus. Saudi J Kidney Dis Transpl 2014; 25:338-342.
24. Silva Junior GB, Abreu KL, Mota RM et al. RIFLE and acute kidney injury network classifications predict mortality in leptospirosis-associated acute kidney injury. Nephrology (Carlton) 2011; 16: 269-276.
25. Zaidan M, Lescure FX, Brocheriou I et al. Tubulointerstitial nephropathies in HIV-infected patients over the past 15 years: a clinico-pathological study. Clin J Am Soc Nephrol 2013; 8: 930-938.
26. Sharma SG, Nickeleit V, Herlitz LC et al. BK polyoma­virus nephropathy in the native kidney.Nephrol Dial Transplant 2013; 28: 620-631.
27. Gnemmi V, Verine J, Vrigneaud L et al. Microvascular inflammation and acute tubular necrosis are major histologic features of hantavirus nephropathy. Hum Pathol 2015; 46: 827-835.
28. Lusco MA, Fogo AB, Najafian B, et al. Atlas of renal pathology II AJKD atlas of renal pathology: anti-tubular basement membrane antibody disease atlas of renal pathology II. Am J Kidney Dis 2017; 70:e3-e4.
29. Katz A, Fish AJ, Santamaria P, Nevins TE. Role of antibodies to tubulointerstitial nephritis antigen in human anti-tubular basement membrane nephritis associated with membranous nephropathy. Am J Med 1992;93:691.
30. Perazella MA, Markowitz GS. Drug-induced acute interstitial nephritis. Nat Rev Nephrol 2010; 6:461-470.
31. Baker RJ, Pusey CD. The changing profile of acute tubulointerstitial nephritis. Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 8-11.
32. Clarkson MR, Giblin L, O’Connell F. Acute interstitial nephritis: clinical features and response to corticosteroid therapy. Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 2778-2783.
33. Gonzalez E, Gutierrez E, Galeano C et al. Early steroid treatment improves the recovery of renal function in patients with drug-induced acute interstitial nephritis. Kidney Int 2008; 73: 940-946.
34. Moledina DG, Perazella MA. Drug-induced acute interstitial nephritis. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12: 2046-2049.
35. Fogazzi GB, Ferrari B, Garigali G et al. Urinary sediment findings in acute interstitial nephritis. Am J Kidney Dis 2012; 60:330-332.
36. Perazella MA. Clinical approach to diagnosing acute and chronic tubulointerstitial disease. Adv Chronic Kidney Dis 2017; 24:57-63.
37. Graham F, Lord M, Froment D, et al. The use of gallium-67 scintigraphy in the diagnosis of acute interstitial nephritis. Clin Kidney J 2016; 9:76-81.
38. Krishnan N, Perazella MA. The role of PET scanning in the evaluation of patients with kidney disease. Adv Chronic Kidney Dis 2017; 24:154-161.
39. Moledina DG, Parikh CR. Differentiating acute interstitial nephritis from acute tubular injury: a challenge for clinicians. Nephron 2019; 21287:1-6.
40. Brodsky S, Eikelboom J, Hebert L. Anticoagulant-Related Nephropathy. J Am Soc Nephrol 2018; 29: 2787-2793.
41. Luque Y, Louis K, Jouanneau C et al. Vancomycin-Associated Cast Nephropathy. J Am Soc Nephrol 2017; 28:1723-1728.
42. Konigsfeld HP, Viana TG, Pereira SC et al. Acute kidney injury in hospitalized patients who underwent percutaneous kidney biopsy for histological diagnosis of their renal disease. BMC Nephrol 2019 13;20:315.
43. Raissian Y, Nasr SH, Larsen CP. Diagnosis of IgG4-related tubulointerstitial nephritis. J Am Soc Nephrol. 2011; 22:1343-1352.
44. Evans RDR, Laing CM, Ciurtin C, Walsh SB. Tubulointerstitial nephritis in primary Sjögren syndrome: clinical manifestations and response to treatment. BMC Musculoskeletal Disorders. 2016;17:2.
45. Preddie DC, Markowitz GS, Radhakrishnan J. Mycophenolate mofetil for the treatment of interstitial nephritis. Clin J Am Soc Nephrol. 2006;1:718.
46. Oliva-Damaso N, Oliva-Damaso E, Payan J. Acute and chronic tubulointerstitial nephritis of rheumatic causes. Rheum Dis Clin North Am 2018;44:619-633.
47. Hyunseo K, Sang Kyung J, Shin Young A, et al. Long-term Renal Outcome of Biopsy-proven Acute Tubular Necrosis and Acute Interstitial Nephritis. J Korean Med Sci. 2020 6;35:e206.
48. Buysen JG, Houthoff HJ, Krediet RT, Arisz L. Acute interstitial nephritis: a clinical and morphological study in 27 patients. Nephrol Dial Transplant 1990;5:94-99.

* Παρελήφθη στις 17/9/2020
Έγινε αποδεκτή μετά από τροποποιήσεις στις 22/10/2020
* Received for publication 17/9/2020
Accepted in revised form 22/10/2020

Αλληλογραφία
Α. Χαλκιά
Νεφρολογική Κλινική, Γενικό Νοσοκομείο Ιπποκράτειο, Αθήνα, Ελλάδα
Βασιλίσσης Σοφίας 108, 115 27, Αθήνα
Κιν. 6944 419653
aglaia.chalkia@gmail.com