Untitled Document

Ελληνική Νεφρoλoγία 2018;  30 (4): 294 - 301
Πρωτότυπη εργασία
Χρόνια περιοδική αιμοκάθαρση και καρκίνος

Κ. Πασχαλίδης

Π. Βενέτη

Δ. Διαμαντοπούλου

Μ. Παπαδημητρίου
Ιατρικό Διαβαλκανικό
Θεσσαλονίκης
Μονάδα Τεχνητού Νεφρού

Περίληψη
Εισαγωγή – Σκοπός: Στην παρούσα εργασία καταγράφηκε η εμπειρία όσον αφορά περιπτώσεις ασθενών που υποβάλλονταv σε χρόνια περιοδική αιμοκάθαρση και εμφάνισαν κακοήθη νεοπλασματική νόσο, καθώς και περιστατικά ασθενών με νεοπλασματική νόσο που χρειάστηκε στην πορεία της πρωτοπαθούς νόσου να υποβληθούν σε χρόνια περιοδική αιμοκάθαρση.
Ασθενείς – Μέθοδοι: Μελετήθηκε αναδρομικά η εμφάνιση κακοήθους νεοπλάσματος σε 298 ασθενείς που υποβάλλονταν σε χρόνια περιοδική αιμοκάθαρση τα έτη 2006-2017. Παράλληλα μελετήθηκαν ασθενείς με προϋπάρχουσα κακοήθη νεοπλασία που χρειάσθηκε να υποβληθούν σε χρόνια περιοδική αιμοκάθαρση, λόγω ανάπτυξης νεφρικής βλάβης κατά τη διάρκεια της θεραπείας τους στο ογκολογικό κέντρο του ΙΔΘ.
Αποτελέσματα: Στον πληθυσμό των 298 ασθενών που υποβάλλονταν σε χρόνια περιοδική αιμοκάθαρση εμφανίστηκαν διάφορες μορφές κακοήθων νεοπλασμάτων σε 7 ασθενείς (ποσοστό 2,3%). Οι ασθενείς αυτοί ήταν όλοι άνδρες, με μέση ηλικία 74,1 έτη. Παράλ­ληλα από τους ασθενείς με κακοήθη νεοπλασία που παρακολουθούνταν στο ογκολογικό τμήμα 33 ασθενείς χρειάστηκε στην πορεία της νόσου να υποβληθούν σε χρόνια περιοδική αιμοκάθαρση λόγω μη ανάταξης της νεφρικής τους βλάβης.
Συμπεράσματα: Σε ασθενείς υπό χρόνια περιοδική αιμοκάθαρση παρατηρήθηκε συχνότητα εμφάνισης κακοήθειας ανάλογη με τα δεδομένα άλλων σύγχρονων μελετών και παρόμοια με αυτή των τελευταίων δεκαετιών. Παράλληλα τονίζεται η αναγκαιότητα έγκαιρης διάγνωσης της επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με κακοήθη νεοπλασματική νόσο λόγω της χημειοθεραπείας ή λόγω άλλων παραγόντων και έναρξης αιμοκάθαρσης, όταν απαιτείται.
Λέξεις κλειδιά: χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, κακοήθεια, οξεία νεφρική βλάβη (AKI), χημειοθεραπεία.
Εισαγωγή
Μεταξύ της χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας και του καρκίνου παρατηρείται αμφίδρομη σχέση. Από τη μία ο καρκίνος αποτελεί μία επιπλοκή στην πορεία της χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας και ένα από τα αίτια θνησιμότητας και θνητότητας, ενώ από την άλλη η βελτίωση της αντιμετώπισης των κακοηθειών έχει οδηγήσει σε αύξηση της συχνότητας εμφάνισης οξείας ή και χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας στους ογκολογικούς ασθενείς, που προκαλείται άμεσα από τη νόσο ή μέσω των ανεπιθύμητων ενεργειών της αντινεοπλασματικής αγωγής. Συνέπεια των ανωτέρω η σχετικά νέα και εξελισσόμενη ειδικότητα η ογκονεφρολογία, που συνδυάζει την ογκολογία και τη νεφρολογία και αφορά τις οξείες και χρόνιες νεφρικές επιπλοκές του καρκίνου ή της θεραπείας του, αλλά και την αντιμετώπιση της εμφάνισης καρκίνου σε ασθενείς με τελικού σταδίου χρόνια νεφρική ανεπάρκεια1.
Η συχνότητα της χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας παγκοσμίως είναι 11-13%, ενώ η συχνότητα νεφρικής ανεπάρκειας στους ογκολογικούς ασθενείς είναι ακόμα μεγαλύτερη. Περίπου ένας στους δύο ογκολογικούς ασθενείς έχει επηρεασμένη νεφρική λειτουργία με GFR < 90 ml/min και 12-26% εμφανίζουν νεφρική ανεπάρκεια 3ου-4ου σταδίου κατά ΚDIGO2.
Ανάπτυξη κακοήθειας σε ασθενείς υπό χρόνια περιοδική αιμοκάθαρση περιγράφηκε για πρώτη φορά πριν από μισό αιώνα3. Σε μελέτη παρακολούθησης πριν από 3 δεκαετίες σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς στην Ελλάδα βρέθηκε ποσοστό εμφάνισης κακοήθους νεοπλασίας 1,8% (3 ασθενείς/165 αιμοκαθαιρόμενους)4.
Η αύξηση του προσδόκιμου επιβίωσης των αιμοκαθαιρόμενων ασθενών οδηγεί και σε αύξηση της συχνότητας εμφάνισης καρκίνου. Από σύγχρονες μελέτες σε σημαντικό αριθμό ασθενών αναφέρεται ποσοστό εμφάνισης νέων κακοηθειών 3% έναντι του αναμενόμενου 1,18% στο γενικό πληθυσμό5. Από άλλες μελέτες τα ποσοστά ποικίλλουν. Έτσι από αναδρομική μελέτη στις ΗΠΑ στη διάρκεια 15 ετών ο 5-ετής αθροιστικός κίνδυνος εμφάνισης κακοήθειας εκτιμήθηκε σε 9,48%, ενώ από μελέτη παρακολούθησης στην Taiwan η συχνότητα εμφάνισης καρκίνου βρέθηκε 5,8%. Η αύξηση του κινδύνου σε σχέση με το γενικό πληθυσμό έχει προσδιοριστεί σε 20-50% και μετά τη στάθμιση για ηλικία και φύλο 10-20% στην Ευρώπη και ΗΠΑ και 40-80% στην Αυστραλία και Ν. Ζηλανδία, πιθανά λόγω διαφορών στην καταγραφή των ασθενών6. Ίσως συμβάλλει και το ιδιαίτερα υψηλό ποσοστό καρκίνου του δέρματος στην Ωκεανία.
Η άλλη όψη του νομίσματος αφορά τους καρκινοπαθείς οι οποίοι στην εξέλιξη της πρωτοπαθούς νόσου χρήζουν αιμοκάθαρσης. Η 5ετής επιβίωση των ογκολογικών ασθενών έχει αυξηθεί σημαντικά, αλλά αυτό αφορά κυρίως ασθενείς χωρίς συνυπάρχουσες παθήσεις. Τον 21ο αιώνα οι ογκολογικοί ασθενείς αποτελούν τον ταχύτερα αναπτυσσόμενο πληθυσμό ασθενών που χρήζουν νεφρολογικής εκτίμησης ή/ και παρέμβασης. Έτσι η παρουσία παθήσεων όπως η οξεία ή η χρόνια νεφρική ανεπάρκεια γίνεται κύριος ρυθμιστής της έκβασης της πρωταρχικής νόσου. Η νεφρική ανεπάρκεια στους καρκινοπαθείς μπορεί να προκύψει από προϋπάρχουσα νεφρική νόσο, να σχετίζεται με τον όγκο (από άμεση διήθηση, πιεστικά φαινόμενα ή παρανεοπλασματικούς μηχανισμούς) ή να αναπτυχθεί λόγω νεφροτοξικότητας των χορηγούμενων κυτταροτοξικών παραγόντων, μετά από ραδιοθεραπεία ή μετά από νεφρεκτομή λόγω κακοήθειας.
Ασθενείς και Μέθοδοι
Σκοπός αυτής της αναδρομικής εργασίας ήταν η καταγραφή των περιστατικών εμφάνισης κακοήθειας σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε χρόνια περιοδική αιμοκάθαρση, καθώς και της ανάγκης για αιμοκάθαρση σε ασθενείς με γνωστό κακόηθες νεόπλασμα.
Μελετήθηκαν αναδρομικά 298 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε χρόνια περιοδική αιμοκάθαρση μεταξύ των ετών 2006 και 2017. Oι ασθενείς υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση από κεντρικό φλεβικό καθετήρα (CVC), αρτηριοφλεβική αναστόμωση (AVF) ή αρτηριοφλεβικό μόσχευμα (AVG) κατά μέσο όρο από 9 έως 12 ώρες εβδομαδιαίως. Xρη­σιμοποιήθηκαν μηχανήματα BELLCO FORMULA 2000, με φίλτρα πολυσουλφόνης υψηλής διαπερατότητας (High flux) (Bellco Sorin BLS 816 ή BLS 819 και Nipro FB 190 ή FB 210) σε ποσοστό 40% και φίλτρα πολυσουλφόνης χαμηλής διαπερατότητας (Low Flux) (Bellco Sorin BLS 517 και Nipro FB 170) σε ποσοστό 60%, με επιφάνεια μεμβράνης από 1,6 έως 2,1 m2. Σε αυτούς τους ασθενείς που παρακολουθούνταν στη μονάδα καταγράφηκαν τα περιστατικά εμφάνισης κακοήθους νεοπλασίας.
Παράλληλα καταγράφηκαν οι περιπτώσεις ένταξης σε χρόνια περιοδική αιμοκάθαρση ασθενών με προϋπάρχουσα νεοπλασματική νόσο.
Αποτελέσματα
Από τους 298 ασθενείς υπό χρόνια περιοδική αιμοκάθαρση στο διάστημα της παρακολούθησης κακοήθης νεοπλασία διαγνώστηκε σε 7 ασθενείς, ποσοστό 2,3% επί του συνόλου των ασθενών. Oι ασθενείς αυτοί ήταν όλοι άνδρες με μέση ηλικία 74,1 έτη (64-82 έτη). Συγκεκριμένα διαγνώστηκαν 2 ασθενείς με καρκίνο πνεύμονα, 1 με καρκίνο στομάχου, 1 με καρκίνο λάρυγγα, 1 με κακόηθες μελάνωμα, 1 με λέμφωμα και 1 με καρκίνο ήπατος. Μεταξύ των ασθενών η θνητότητα ήταν 71,4%. Η έκβαση της νόσου κατά περίπτωση φαίνεται στον πίνακα 1.

 

Παράλληλα στο αντίστοιχο χρονικό διάστημα στη ΜΤΝ παραπέμφθηκαν από το ογκολογικό τμήμα 33 ασθενείς με κακόηθες νεόπλασμα, που στη διάρκεια της νόσου ή της θεραπείας εμφάνισαν επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας και χρειάσθηκε να ενταχθούν σε χρόνια περιοδική αιμοκάθαρση. Oι ασθενείς αυτοί αποτελούσαν το 63,6 % επί του συνόλου των 40 ασθενών που υποβλήθηκαν στο χρονικό διάστημα 2006-2017 στη μονάδα σε χρόνια περιοδική αιμοκάθαρση και είχαν παράλληλα κακόηθες νεόπλασμα. Από αυτούς οι συχνότερες εντοπίσεις της πρωτοπαθούς νόσου ήταν καρκίνος νεφρού και μαστού, λιγότερο συχνές καρκίνος πνεύμονα, θηλώματα ουροδόχου κύστης, πολλαπλούν μυέλωμα και καρκίνος ουροποιητικού, ενώ καταγράφηκαν μεμονωμένες περιπτώσεις άλλων εντοπίσεων. Η θνητότητα των ασθενών αυτών ήταν 30,3%. Το σύνολο των ασθενών αυτών και η έκβαση της νόσου κατά περίπτωση περιγράφονται στον πίνακα 2.

 

Συζήτηση
Στην παρούσα μελέτη καταγράφηκαν αναδρομικά οι ασθενείς που υποβάλλονταν σε χρόνια περιοδική αιμοκάθαρση στο κέντρο τα έτη 2006-2017 και εμφάνισαν κακοήθες νεόπλασμα. Παράλληλα καταγράφηκαν οι ασθενείς με προϋπάρχουσα κακοήθη νεοπλασία που χρειάστηκε να υποβληθούν σε χρόνια περιοδική αιμοκάθαρση.
Μεταξύ των ασθενών της παρούσας μελέτης που υποβάλλονταν σε χρόνια περιοδική αιμοκάθαρση το ποσοστό εμφάνισης κακοήθειας βρέθηκε 2,3%. Από σύγχρονες διεθνείς μελέτες σε σημαντικό αριθμό ασθενών αναφέρεται ανάλογο ποσοστό εμφάνισης νέων κακοηθειών 3%5.
O κίνδυνος εμφάνισης κακοήθειας μεταξύ των ασθενών της μελέτης βρέθηκε να είναι μεγαλύτερος σε άνδρες και σε μεγαλύτερης ηλικίας ασθενείς. Αντίστοιχα ήταν τα αποτελέσματα από μελέτες με μεγάλο αριθμό ασθενών στις ΗΠΑ7 και την Taiwan8. Αναφέρονται όμως και μελέτες με μεγαλύτερη επίπτωση κακοήθειας σε νεότερους αιμοκαθαιρόμενους και γυναίκες9.
O τύπος της κακοήθειας σε ασθενείς που υποβάλλονται σε χρόνια περιοδική αιμοκάθαρση μοιάζει με των μεταμοσχευμένων και διαφέρει από το γενικό πληθυσμό με συχνότερες εντοπίσεις: νεφρούς, θυρεοειδή και ενδοκρινείς αδένες, ουροδόχο κύστη, ήπαρ, στοματική κοιλότητα, μαστό, πνεύμονα, τράχηλο μήτρας, πολλαπλούν μυέλωμα και non-Hodgkin λέμφωμα. Στις ΗΠΑ συχνότερος είναι ο καρκίνος νεφρού και ακολουθούν ο καρκίνος προστάτη στους άντρες και μαστού στις γυναίκες. Στην Ιαπωνία συχνότερος είναι ο καρκίνος νεφρού και ακολουθούν το πολλαπλούν μυέλωμα, ο καρκίνος του ήπατος, του παχέος εντέρου στους άντρες και της μήτρας στις γυναίκες10.
Συμπαράγοντες κινδύνου κακοήθειας στους ασθενείς με ESRD αποτελούν η παρουσία σακχαρώδη διαβήτη, υπέρτασης, καρδιαγγειακής νόσου, χρόνιας πνευμονοπάθειας, χρόνιας ηπατικής νόσου, συγγενούς νόσου νεφρών και ουροφόρων οδών.
O υψηλότερος κίνδυνος καρκινογένεσης στους ασθενείς με ESRD στο 50% των περιπτώσεων σχετίζεται με ιογενή αιτιολογία, στα πλαίσια των διαταραχών κυτταρικής και χυμικής ανοσίας που παρατηρούνται λόγω της αιμοκάθαρσης ή και λόγω προηγούμενης θεραπείας με ανοσοκατασταλτικά ή κυτταροτοξικά φάρμακα (π.χ. κυκλοφωσφαμίδη) για διάφορες σπειραματοπάθειες ή αγγειίτιδες. Είναι υψηλή η συχνότητα νεοπλασμάτων που σχετίζονται με ογκογόνους ιούς όπως οι Human Papillomavirus (HPV), Human Herpesvirus 8 (HHV-8), Hepatitis B virus (HBV), Hepatitis C virus (HCV) και Epstein-Barr Virus (EBV)11. Άλλα αίτια αυξημένης καρκινογένεσης σε ασθενείς με τελικού σταδίου νεφρική ανεπάρκεια αποτελούν η αυξημένη συχνότητα γονιδιακής βλάβης με συνέπεια τη διαταραχή σε μηχανισμούς αποκατάστασης DNA, την ελάττωση της αντιοξειδωτικής δραστηριότητας, την άθροιση και την απελευθέρωση ουραιμικών τοξινών κατά τη διάρκεια της συνεδρίας αιμοκάθαρσης και την αυξημένη παραγωγή κυττοκινών φλεγμονής (π.χ TNF)12.
Η καρκινογένεση μπορεί να σχετίζεται με υποκείμενη νεφρική νόσο (η επίκτητη κυστική νόσος σχετίζεται με το νεφρικό καρκίνωμα και η νεφροπάθεια από αναλγητικά με το μεταβατικό καρκίνο νεφρικών οδών), ενώ επιπρόσθετους παράγοντες αποτελούν η παρουσία χρόνιας φλεγμονής, ιδιαίτερα στην ουροφόρο οδό, οι διατροφικές ελλείψεις και οι μόνιμες μεταβολικές αλλαγές που σχετίζονται με τη ΧΝΑ13. Επιπλέον η παρατηρούμενη σε ΧΝΑ αλβουμινουρία είναι παρανεοπλασματικό και φλεγμονώδες φαινόμενο πιθανά μέσω εμπλοκής των ΑngII, TNF-a, TNF-β114. Επίσης ο υπερπαραθυρεοειδισμός που παρατηρείται σε αιμοκαθαιρόμενους σχετίζεται με 10πλασιασμό κινδύνου για καρκίνο θυρεοειδούς15.
Oρισμένες μελέτες συσχετίζουν τη χορήγηση στους αιμοκαθαιρόμενους Erythropoiesis-Stimu­lating Agents (ΕSΑs) με αύξηση κινδύνου κακοήθειας και επιδείνωση της πορείας και της θνητότητας λόγω κακοήθειας16, αλλά υπάρχουν και αντίθετες απόψεις17.
Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε χρόνια περιοδική αιμοκάθαρση δεν παρατηρείται μόνο αύξηση της συχνότητας εμφάνισης καρκίνου, αλλά και ελάττωση του προσδόκιμου επιβίωσης μετά τη διάγνωσή του. Στους ασθενείς της παρούσας μελέτης που υποβάλλονταν σε χρόνια περιοδική αιμοκάθαρση και εμφάνισαν κακοήθεια η θνητότητα ήταν 71,4%. H κακοήθεια αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα θνητότητας, με ποσοστά 5-6 φορές μεγαλύτερα από τον αντίστοιχο σε ηλικία και φύλο γενικό πληθυσμό. Μετά τα καρδιαγγειακά συμβάματα, οι κακοήθειες αποτελούν το κύριο αίτιο θνησιμότητας και θνητότητας των ασθενών με τελικού σταδίου νεφρική ανεπάρκεια18. Στη μελέτη FREIN οι αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς με κακοήθεια είχαν μεγαλύτερη θνητότητα στους 6 μήνες από τους διαβητικούς και παρόμοια με τους ασθενείς με περιφερική αγγειοπάθεια ή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια 3ου- 4ου σταδίου κατά NYHA19. Δεν είναι σαφές αν η αυξημένη θνητότητα ασθενών με ΧΝΑ και κακοήθεια οφείλεται στην ίδια τη νεφρική ανεπάρκεια που ελαττώνει το προσδόκιμο επιβίωσης, τον αυξημένο κίνδυνο από τις συνυπάρχουσες παθήσεις, σε πιο επιθετική μορφή καρκίνου, αναποτελεσματική θεραπεία ή συνδυασμό των ανωτέρω.
Δύο βασικά ζητήματα σε ασθενείς με τελικού σταδίου νεφρική ανεπάρκεια είναι σε ποιους πρέπει να γίνεται έλεγχος (screening) για κακοήθεια και ποια θα είναι η θεραπευτική αντιμετώπιση εφ’ όσον διαγνωστεί κακοήθεια. Στους αιμοκαθαιρόμενους υπάρχουν παράγοντες που επηρεάζουν την αξιοπιστία του screening όπως η παρουσία επασβεστώσεων στη μαστογραφία στα πλαίσια της νεφρικής ανεπάρκειας, οι υψηλότερες φυσιολογικές τιμές πρόσληψης σε μαλακά μόρια, σπλήνα και αιμοφόρα στο PET SCAN και κάποιοι καρκινικοί δείκτες (CEA, CA 19-9, CA 50, CA 125, CA 15,3, ελεύθερο PSA κά) που είναι πλασματικά υψηλοί, καθώς καθαίρονται ή μεταβολίζονται από τους νεφρούς και η χρησιμότητά τους αμφισβητείται20. Παράλληλα ευρήματα όπως υπερασβεστιαιμία, υπερφωσφαταιμία, αναιμία, κνησμός δε μπορούν να αξιολογηθούν ως ενδείξεις πιθανής κακοήθειας. Ακόμα το μικρότερο προσδόκιμο επιβίωσης των αιμοκαθαιρόμενων και το γεγονός ότι η πρώιμη διάγνωση κακοήθειας δε βελτιώνει ιδιαίτερα τη θνητότητα των ασθενών καταστούν τελικά το συστηματικό screening να μην είναι cost-effective. Γενικά προτείνεται η εξατομίκευση του screening, ανάλογα με την παρουσία παραγόντων κινδύνου κακοήθειας στον ασθενή, το προσδόκιμο επιβίωσης του και αν είναι υποψήφιοι για μεταμόσχευση21.
Όσον αφορά τη θεραπευτική αγωγή είναι σημαντικό να προσδιοριστεί κατά περίπτωση αν η χημειοθεραπεία θα είναι θεραπευτική, βοηθητική ή παρηγορητική για ύφεση συμπτωμάτων. Τα δεδομένα για την κάθαρση των αντινεοπλασματικών σκευασμάτων στην αιμοκάθαρση είναι ελάχιστα,  παρότι ο αριθμός των μελετών για τη φαρμακοκινητική, την ασφάλεια και επάρκεια των παραγόντων έχει αυξηθεί τα τελευταία χρόνια. Είναι γνωστό ότι στη ΧΝΑ οι ουραιμικές τοξίνες επηρεάζουν και τον ηπατικό μεταβολισμό και τη διπλή απέκκριση φαρμάκων. Αρκετά χημειοθεραπευτικά ή επιθετικές θεραπείες αντενδείκνυνται σε σοβαρή επιδείνωση νεφρικής λειτουργίας ή χορηγούνται σε τροποποιημένες δόσεις. Χημειοθεραπευτικοί παράγοντες με ελαττωμένη ή καθόλου νεφρική κάθαρση (π.χ. ταξάνες, ανθρακυκλίνες) μπορούν να χορηγούνται στη συνήθη δοσολογία στους αιμοκαθαιρόμενους. Αντίθετα δεν μπορούν να χορηγηθούν υψηλές δόσεις σισπλατίνης, ζολενδρονάτης ή να γίνει μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων. Χρήση συνδυασμού χημειοθεραπευτικών είναι εφικτή, αλλά πρέπει να γίνεται με προσοχή και με τροποποίηση της δόσης όταν χρειάζεται22.
Συμπαράγοντες κινδύνου νεφροτοξικότητας των αντινεοπλασματικών παραγόντων στους ασθενείς σε χρόνια περιοδική αιμοκάθαρση αποτελούν η υπολευκωματιναιμία, η υπερφόρτωση όγκου και η καταστολή ηπατικών μεταβολιτών όπως οι CPT2C9, CYP2C19 και CYP3A423.
Από τη μελέτη CANDY (CANcer and DialYsis) σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς με συνυπάρχουσα κακοήθεια 44% εμφάνισαν ιατρογενή τοξικότητα λόγω χημειοθεραπευτικών ή συγχορηγούμενων φαρμάκων24. Είναι σημαντικό συνεπώς να βρεθούν συγκεκριμένα μοντέλα τροποποίησης στους ασθενείς με ESRD, όπως υπάρχουν στην ογκο-γηριατρική.
Μεταξύ κακοήθειας και χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας υπάρχουν σαφείς αλληλεπιδράσεις που αφορούν και πιθανή κοινή αιτία. Από τη μία αναλγητικά και βότανα με νεφροτοξική δράση που χρησιμοποιούνται σε ογκολογικούς ασθενείς προκαλούν καρκίνο ουροθηλίου και διάμεση νεφρίτιδα, HCV καρκίνος ήπατος σχετίζεται με μεμβρανοϋπερπλαστική σπειραματοπάθεια, ενώ το κάπνισμα σχετίζεται με καρκίνο κύστης/νεφρού. Από την άλλη πλευρά είναι γνωστή η συσχέτιση ορισμένων νεφροπαθειών όπως μεμβρανώδης σπειραματοπάθεια, νόσος ελαχίστων αλλοιώσεων, σπειραματονεφρίτιδα με μηνοειδείς σχηματισμούς και θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια με προϋπάρχουσα κακοήθεια25.
Έχουν γίνει πολλές μελέτες που αναφέρουν αύξηση συχνότητας νεφρικής ανεπάρκειας σε καρκινοπαθείς ασθενείς. Στις μελέτες IRMA 126 και ΙRMA 227 (Insuffisance Rénale et Médicaments Anticancéreux—Renal Insufficiency and Anti­cancer Medications) που περιέλαβαν ασθενείς με καρκίνο σε συμπαγή όργανα 52,9% και 50,2 % αντίστοιχα είχαν ήδη στην ένταξη νεφρική ανεπάρκεια 1ου σταδίου κατά KDIGO, ενώ 12% και 11,8% αντίστοιχα είχαν νεφρική ανεπάρκεια 3ου-4ουσταδίου. Η συχνότητα GFR<60mL/min/1,73 m2 σε ογκολογικούς ασθενείς κατά τη διάγνωση από μελέτες σε Βέλγιο, Αυστρία, ΗΠΑ, και Ιαπωνία ποικίλλει από 16,1-25%5.
Ανεξάρτητα με την εντόπιση της κακοήθειας η επηρεασμένη νεφρική λειτουργία με GFR <60 mL/min/1,73 m2 έχει βρεθεί ότι αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα θνητότητας από οποιοδήποτε αίτιο28. Από αναδρομική μελέτη σε νεοπλασματικούς ασθενείς με ΧΝΑ 3ου σταδίου o πενταετής κίνδυνος θανάτου από την κακοήθεια βρέθηκε 12%, ενώ σε ασθενείς με ΧΝΑ 4ου-5ου σταδίου ανέρχονταν σε 75%29. Συγκεκριμένα ελάττωση της GFR κατά 10mL/min/1,73 m2 έχει σχετισθεί με ελάττωση προσδόκιμου επιβίωσης κατά 18%30. Στον αντίποδα άλλες μελέτες δεν έδειξαν συσχέτιση GFR και έκβασης νόσου, πιθανά λόγω άλλης μεθόδου προσδιορισμού GFR ή διαφορών στον πληθυσμό των μελετών, το στάδιο του καρκίνου και τα μεσοδιαστήματα παρακολούθησης.
Πέραν της προΰπαρξης επηρεασμένης νεφρικής λειτουργίας κατά τη διάγνωση κακοήθειας, η σημαντική αύξηση του προσδόκιμου επιβίωσης των καρκινοπαθών με τη χρήση πιο αποτελεσματικών θεραπειών αυξάνει τη συχνότητα εμφάνισης οξείας νεφρικής βλάβης (acute kidney injury-ΑΚΙ) ή και χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας λόγω του ίδιου του καρκίνου και/ ή της θεραπείας του. Oι συχνότερα εμφανιζόμενες νεφρικές νόσοι σε ασθενείς με κακοήθη νόσο είναι το AKI και οι ηλεκτρολυτικές διαταραχές. Η συχνότητά του AKI εξαρτάται από τον τύπο της κακοήθειας, τις επιπλοκές της και τη θεραπεία. O κίνδυνος είναι υψηλότερος σε ασθενείς με καρκίνο νεφρού, πολλαπλούν μυέλωμα και καρκίνο ήπατος31,σε ασθενείς που υποβάλλονται σε μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων και σε όσους υποβάλλονται σε νεφρεκτομή για νεφρικό καρκίνωμα.
Παράγοντες κινδύνου αποτελούν η ηλικία >65 ετών, το θήλυ φύλο και συνυπάρχουσες παθήσεις όπως χρόνια νεφρική νόσος, διαβητική νεφροπάθεια, υποογκαιμία ή υποαιμάτωση του νεφρού (λόγω μυοκαρδιοπάθειας, κίρρωσης ή νεφρωσικού συνδρόμου). Υψηλότερος κίνδυνος παρατηρείται επίσης σε βαρέως πάσχοντες καρκινοπαθείς, που εμφανίζουν ΑΚΙ σε ποσοστό 13-42% και περίπου 8-60% χρειάζονται αιμοκάθαρση ανάλογα με το είδος της κακοήθειας32.
Πιο συχνά όμως το ΑΚΙ σε ασθενείς με κακοήθεια αποτελεί εκδήλωση του συνδρόμου ανεπάρκειας πολλαπλών οργάνων ή προκύπτει δευτεροπαθώς από τους συνήθεις παράγοντες κινδύνου όπως τα σκιαστικά, τα νεφροτοξικά αντιβιοτικά και τα κυτταροτοξικά χημειοθεραπευτικά όπως η σισπλατίνη και η μεθοτρεξάτη33.
To AKI μπορεί να επιταχύνει την εξέλιξη της νεφρικής ανεπάρκειας, επηρεάζει την επιλογή της θεραπείας και τη χορηγούμενη δοσολογία των χημειοθεραπευτικών και αποτελεί παράγοντα αύξησης θνητότητας των καρκινοπαθών, ιδίως των βαρέως πασχόντων και ιδιαίτερα αυτών με αιματολογικές κακοήθειες34.
Όσον αφορά την εμφάνιση νεφροπάθειας από σκιαστικά σε ασθενείς με κακοήθεια υπάρχουν διάφοροι εμπλεκόμενοι μηχανισμοί αφού προκαλούν αγγειοσύσπαση στους νεφρούς35, ιστική ισχαιμία/ υποξία λόγω υψηλών συγκεντρώσεων αδενοσίνης και ενδοθηλίνης και φλεγμονή λόγω νεφρικής ιστικής βλάβης και άθροισης ROS. Συμπαράγοντες κινδύνου νεφροπάθειας από σκιαστικά είναι η μεγάλη ηλικία, ο διαβήτης, η ελάττωση της GFR, η υποογκαιμία και προνεφρικά αίτια συχνά σε ασθενείς με κακοήθεια. Έχει αναφερθεί 4,5 φορές υψηλότερος κίνδυνος νεφροπάθειας από σκιαστικά όταν χρησιμοποιηθούν σε διάστημα <45 μέρες μετά από τη συνεδρία χημειοθεραπείας36.
Η επίδραση της χημειοθεραπευτικής αγωγής στη νεφρική λειτουργία των ογκολογικών ασθενών αποτελεί ιδιαίτερο θέμα. Με βάση την Inter­national Serious Adverse Event Consortium report37 η φαρμακευτικής αιτιολογίας νεφρική νόσος εμφανίζεται με τέσσερις φαινότυπους: AKI, σπειραματοπάθεια, νεφρολιθίαση/ κρυσταλλουρία και σωληναριακή δυσλειτουργία. Ιδιαίτερα παρουσία οξείας ή χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας υπάρχει αυξημένος κίνδυνος φαρμακευτικής νεφροτοξικότητας λόγω υποογκαιμίας αληθούς ή λειτουργικής (συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, κίρρωση, νεφροπάθεια), υπολευκωματιναιμίας και συνοσηροτήτων όπως διαβήτης, υπέρταση κ.ά. Μεγα­λύτερος κίνδυνος νεφροτοξικότητας παρατηρείται επίσης σε ασθενείς με προχωρημένη ηλικία, σε γυναίκες, σε πολυφαρμακία που είναι συνήθης σε καρκινοπαθείς και ηλικιωμένους, καθώς και παρουσία σήψης και διαταραχών ύδατος-ηλεκτρολυτών (σχηματισμός κρυστάλλων)38.
Παράγοντες νεφροτοξικότητας που αφορούν το σκεύασμα αποτελούν η δοσολογία, η διάρκεια χορήγησης, τα μοριακά χαρακτηριστικά του φαρμάκου (π.χ. φάρμακα που κρυσταλλοποιούνται) και η συγχορήγηση φαρμάκων με συνεργική νεφροτοξικότητα. και η νεφρική οδός απέκκρισης. O νεφρός ως μεταβολικό όργανο οξειδώνει φάρμακα σε ποικίλλους μεταβολίτες που μπορεί να βλάψουν το παρέγχυμα μέσω οξειδωτικού stress και σχηματισμού ROS38, γεγονός σημαντικό καθώς 50% των αντινεοπλασματικών φαρμάκων αποβάλλονται με τα ούρα ως φάρμακα ή ενεργοί μεταβολίτες.
Όπως οι κλασσικοί χημειοθεραπευτικοί παράγοντες έτσι και οι νεότεροι χημειοθεραπευτικοί παράγοντες που δρουν στοχευμένα έναντι γονιδιακών μεταλλάξεων στον κακοήθη ιστό (συγκεκριμένα έναντι των EGFR, HER2, BRAF, MEK, ALK, PD1/PDL1, CTLA-4, και έναντι VEGF/R και TKIs) μπορεί να προκαλέσουν βλάβη σε όλα τα τμήματα των νεφρώνων. Μεταξύ αυτών πιο νεφροτοξικοί είναι οι ipilumumab and cetuximab. Καθώς στο 80% των περιπτώσεων η πρώιμη διακοπή του φαρμάκου οδηγεί σε αποκατάσταση της νεφρικής λειτουργίας σημαντική είναι η έγκαιρη διάγνωση39.
Σημαντικό θέμα σε ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία αποτελεί η ανάγκη τροποποίησης της δοσολογίας των αντινεοπλασματικών φαρμάκων. Στη Belgian Renal Insufficiency and Anticancer Medications (BIRMA) study χορήγηση 1 ή 2 νεφροτοξικών αντινεοπλασματικών παραγόντων συνδυασμένων με άλλα νεφροτοξικά φάρμακα με κριτήριο αποκλειστικά την κρεατινίνη ορού, ενώ ήταν απαραίτητη η τροποποίηση δοσολογίας στο 56,5% των ασθενών με βάση τη GFR, οδήγησε σε στατιστικά σημαντικά υψηλότερη παροδική ή και μόνιμη διακοπή αγωγής και ταχύτερη εξέλιξη της νόσου40. Στον αντίποδα σε ασθενείς με καρκίνο μαστού που έγινε τροποποίηση της δοσολογίας της χημειοθεραπευτικής αγωγής με βάση τη GFR41 δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στην επιβίωση σε ασθενείς με GFR>60 mL/min/1,73 m2 έναντι ασθενών με GFR<60 mL/min/1,73 m2.
Συμπερασματικά η διάγνωση και αντιμετώπιση των ασθενών με συνύπαρξη χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας υπό αιμοκάθαρση και καρκίνου απαιτεί τη συνεργασία νεφρολόγων και ογκολόγων για τη διαχείριση των πολύπλοκων προβλημάτων των ασθενών. Υποκείμενη νεφρική νόσος αυξάνει τον κίνδυνο εκδήλωσης κακοήθειας και σχετίζεται με αυξημένη θνησιμότητα και θνητότητα λόγω αυτής. Από την άλλη πλευρά η αύξηση του προσδόκιμου επιβίωσης των ογκολογικών ασθενών οδηγεί σε αναμενόμενη, αλλά όχι απαραίτητη αύξηση εμφάνισης νεφρικής ανεπάρκειας. Η παράλληλη αντιμετώπιση δύο χρόνιων προβλημάτων, κακοήθεια και χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, δημιουργεί ιδιαίτερα προβλήματα στη διαχείριση των ασθενών. Στην απόφαση της έναρξης ή συνέχισης αιμοκάθαρσης σε ασθενείς με καρκίνο σημαντικοί παράγοντες αποτελούν η πρόγνωση της κακοήθειας και της νεφρικής ανεπάρκειας, οι θεραπευτικές επιλογές, η παρουσία συμπαραγόντων κινδύνου ή ανεπάρκειας άλλων οργάνων, η ηλικία του ασθενή, η ποιότητα ζωής και η προσωπική βούληση του ασθενούς. Στην αντινεοπλασματική αγωγή είναι σημαντικό να εκτιμάται η νεφρική λειτουργία πριν την έναρξή της και πριν από κάθε κύκλο χημειοθεραπείας. Στην εξέλιξη της παρακολούθησης οι θεράποντες πρέπει να επανεκτιμούν περιοδικά τους στόχους της θεραπείας και να καθορίζουν τη θεραπεία ανάλογα με τον εκάστοτε ασθενή.
Abstract
Chronic renal replacement therapy and cancer. K. Paschalidis, P. Veneti, D. Diamantopoulou, M. Papadimitriou. Interbalkan Medical Center of Thessaloniki, Thessaloniki, Greece. Hellenic Nephro­logy 2018; 30 (4): 294-301.
Aim: We present our experience on the occurrence of cancer in patients on chronic renal replacement therapy and in addition the need in a number of patients with preexisting cancer to receive regular hemodialysis.
Patients-methods: We retrospectively studied the onset of new cases of cancer in a population of 298 patients on chronic renal replacement therapy during 2006-2017. We also studied the induction of regular hemodialysis in patients with preexisting malignancy.
Results: From 2006 to 2017 among 298 patients on chronic renal replacement therapy 7 patients (2,3%), all male, mean age 74.1 years developed cancer in various organs. Furthermore 33 patients with preexisting malignancies of various sites were induced in regular hemodialysis due to non-reversible renal damage.
Conclusions: In the study population of patients on regular hemodialysis the occurrence of cancer was analogous to the results of international studies regarding the frequency of new cancer in patients on regular hemodialysis during the last decade. On the other hand we point out the nessecity of an early diagnosis of the deterioration of renal function in cancer patients due to chemotherapy or other factors and also the nessecity of prompt initiation of hemodialysis in cancer patients when needed.
Key words: chronic renal failure, cancer, acute renal injury (AKI), chemotherapy.
Δήλωση σύγκρoυσης συμφερόντων
Δεν αναφέρεται σύγκρoυση συμφερόντων
Conflict of interest statement
None declared
Βιβλιoγραφία
1. Cosmai L, Porta C, Gallieni M, Perazella MA. Onco-nephrology: a decalogue. Nephrol Dial Transplant. 2016; 31: 515-519.
2. Launay-Vacher V, Janus N, Deray G. Renal insufficiency and cancer treatments. ESMO Open 2016; 1(4): e000091.
3. Sutherland GA, Glass J, Gabriel R. Increased incidence of malignancy in chronic renal failure. Nephron. 1977; 18: 182-184.
4. Βαργεμέζης και συνεργάτες. Minerva Medica Greca 1980; 8: 381
5. Małyszko J, Kozlowski L, Kozłowska K, et al. Cancer and the kidney: dangereoux liasons or price paid for the progress in medicine? Oncotarget 2017; 8: 66601-66619.
6. Maisonneuve P, Agodoa L, Gellert R, et al. Cancer in patients on dialysis for end-stage renal disease: an international collaborative study. Lancet 1999; 354: 93-99.
7. Βutler AM, Olshan AF, Kshirsagar AV, Edwards JK, et al. Cancer incidence among US Medicare ESRD patients receiving hemodialysis, 1996-2009. Am J Kidney Dis 2015; 65: 763-772.
8. Chien C, Han MM, Chiu YH , et al. Epidemiology of cancer in end-stage renal disease dialysis patients: a national cohort study in Taiwan. J Cancer 2017; 8: 9-18.
9. Lin HF, Li YH, Wang CH, et al. Increased risk of cancer in chronic dialysis patients: a population-based cohort study in Taiwan. Nephrol Dial Transplant 2012; 27: 1585-1590.
10. Yanik EL, Clarke CA, Snyder JJ, et al. Variation in cancer incidence among patients with ΕSRD during kidney function and nonfunction intervals. J Am Soc Nephrol 2016 May; 27: 1495-1504.
11. Birkeland SA, Løkkegaard H, Storm HH. Cancer risk in patients on dialysis and after renal transplantation. Lancet 2000; 355: 1886-1887.
12. Cheung CY, Chan GC, Chan SK, et al. Cancer incidence and mortality in Chronic Dialysis population: a Multicenter Cohort Study. Am J Nephrol 2016; 43: 153-159.
13. Mandayam S, Shahinian VB. Are chronic dialysis patients at increased risk for cancer? J Nephrol. 2008; 21: 166-174.
14. Gekle M, Knaus P, Nielsen R, et al. Transforming growth factor-β1 reduces megalin- and cubilin-mediated endocytosis of albumin in proximal-tubule-derived opossum kidney cells. J Physiol 2003; 552: 471-481.
15. Lin SY, Lin WM, Lin CL, et al. The relationship between secondary hyperparathyroidism and thyroid cancer in end stage renal disease: a population based cohort study. Eur J Intern Med 2014; 25: 276-280.
16. Hazzan AD, Shah HH, Hong S, et al. Treatment with erythropoiesis-stimulating agents in chronic kidney disease patients with cancer. Kidney Int. 2014; 86: 34-39.
17. Imai E, Yamamoto R, Suzuki H, et al. Incidence of symptomatic stroke and cancer in chronic kidney disease patients treated with epoetins. Clin Exp Nephrol 2010; 14: 445-452.
18. Κrishnan M, Weinhandl ED, Jackson S, et al. Comorbidity ascertainment from the ESRD Medical Evidence Report and Medicare claims around dialysis initiation: a comparison using US Renal Data System data. Am J Kidney Dis 2015; 66: 802-812.
19. Couchoud C, Labeeuw M, Moranne O, et al. For the French Renal Epidemiology and Information Network (REIN) registry. A clinical score to predict 6-month prognosis in elderly patients starting dialysis for end-stage renal disease. Nephrol DialTranspl 2009; 24: 1553-1561.
20. Coppolino G, Bolignano D, Rivoli L, et al. Tumour markers and kidney function: a systematic review. Biomed Res Int 2014; 2014: 647541.
21. Ηolley JL. Screening, diagnosis, and treatment of cancer in long-term dialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol. 2007; 2: 604-610.
22. Pedrazzoli P, Silvestris N, Santoro A, et al. Management of patients with endstage renal disease undergoing chemo­therapy: recommendations of the Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM) and the Società Italiana di Nefrologia (SIN). ESMOOpen 2017; 2: e000167
23. Dreisbach AW, Lertora JJ. The effect of chronic renal failure on drug metabolism and transport. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2008; 4: 1065-1074.
24. Janus N, Launay-Vacher V, Thyss A, et al. Management of anticancer treatment in patients under chronic dialysis: results of the multicentric CANDY (CANcer and DialYsis) study. Ann Oncol. 2013; 24: 501-507.
25. Magee C. Kidney disease and death from cancer Am J Kidney Dis 2014; 63: 7-9.
26. Launay-Vacher V, Oudard S, Janus N, et al. Renal Insufficiency and Cancer Medications (IRMA) Study Group. Prevalence of renal insufficiency in cancer patients and implications for anticancer drug management: the renal insufficiency and anticancer medications (IRMA) study. Cancer 2007; 110: 1376-1384.
27. Janus N, Oudard S, Beuzeboc P, et al. Prevalence of renal insufficiency in cancer patients: data from the IRMA-2 study. J Clin Oncol 2009; 27: 15s.
28. Yang Y, Li H, Zhou Q, et al. Renal function and all-cause mortality risk among cancer patients. Medicine (Baltimore) 2016; 95-Issue 20 - p e3728.
29. Na SY, Sung JY, Chang JH, et al. Chronic kidney disease in cancer patients: an independent predictor of cancer-specific mortality. Am J Nephrol. 2011; 33: 121-130.
30. Iff S, Craig JC, Turner R, et al. Reduced estimated GFR and cancer mortality. Am J Kidney Dis 2014; 63: 23-30.
31. Christiansen CF, Johansen MB, Langeberg WJ, et al. Incidence of acute kidney injury in cancer patients: a Danish population-based cohort study. Eur J Intern Med 2011; 22: 399-406.
32. Benoit DD, Hoste EA. Acute kidney injury in critically ill patients with cancer. Crit Care Clin 2010; 26: 151-179.
33. Lam AQ, Humphreys BD. Onco-nephrology: AKI in the cancer patient. Clin J Am Soc Nephrol. 2012; 7: 1692-1700.
34. Soares M, Salluh JI, Carvalho MS, et al. Prognosis of critically ill patients with cancer and acute renal dysfunction. J Clin Oncol. 2006; 24: 4003-1.
35. Mehran R, Nikolsky E. Contrast-induced nephropathy: definition, epidemiology, and patients at risk. Kidney Int Suppl. 2006: S11-5.
36. Cicin I, Erdogan B, Gulsen E, et al. Incidence of contrast-induced nephropathy in hospitalised patients with cancer. Eur Radiol. 2014; 24:184-190.
37. Mehta RL, Awdishu L, Davenport A. Phenotype standardization for drug-induced kidney disease. Kidney Int 2015; 88: 226-234.
38. Perazella M.A. Renal vulnerability to drug toxicity. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: 1275-1283.
39. Jhaveri KD, Wanchoo R, Sakhiya V, et al. Adverse Renal Effects of Novel Molecular Oncologic Targeted Therapies: A Narrative Review. Kidney International Reports 2017; 2: 108-123.
40. Janus N, Launay-Vacher V, Byloos E, et al. Cancer and renal insufficiency results of the BIRMA study. Br J Cancer 2010; 103: 1815-1821.
41. Lichtman SM, Cirrincione CT, Hurria A, et al. Effect of pretreatment renal function on treatment and clinical outcomes in the adjuvant treatment of older women with breast cancer: alliance A171201, an Ancillary Study of CALGB/CTSU 49907. J Clin Oncol 2016; 34: 699-705.

 

 

* Παρελήφθη στις 19/7/2018
Έγινε απoδεκτή μετά από τρoπoπoιήσεις στις 24/9/2018
* Received for publication 19/7/2018
Accepted in revised form 24/9/2018

 

 

Αλληλογραφία
Κωνσταντίνος Πασχαλίδης
Ιατρικό Διαβαλκανικό Θεσσαλονίκης-Μονάδα Τεχνητού Νεφρού
Ασκληπιού 10, Πυλαία
Θεσσαλονίκη, 57 001
Τηλ.: 6974 855 740, 2310 400 273
e-mail: paschalidisk@yahoo.gr