Untitled Document

Ελληνική Νεφρολογία 2018;  30 (4):  267 - 269
Βραχεία Ανασκόπηση
Κυτταρικές θεραπείες στη Νεφρολογία
Ν.Α. Σκαρτσής1

Δ.Σ. Γούμενος2
1 Division of Nephrology, University of California San Francisco, CA
2 Νεφρολογικό Κέντρο,
Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο
Πατρών, Πάτρα

Περίληψη
Oι κυτταρικές θεραπείες εφαρμόζονται στην κλινική πράξη σε ασθενείς με αιματολογικά και ογκολογικά νοσήματα και εμφανίζουν πολύ καλά αποτελέσματα σε περιπτώσεις όπου η συμβατική χημειοθεραπεία δεν είναι αποτελεσματική. Στο πεδίο των μεταμοσχεύσεων νεφρού αλλά και των αυτοάνοσων νοσημάτων, οι κυτταρικές θεραπείες με ρυθμιστικά Τ κύτταρα είναι υπό μελέτη σε κλινικές δοκιμές. Τα προκαταρκτικά αποτελέσματα των μελετών είναι αρκετά ελπιδοφόρα για την προοπτική μελλοντικής εφαρμογής αυτών των θεραπειών στην καθημερινή κλινική πράξη. Τα ρυθμιστικά Τ κύτταρα είναι ιδιαίτερα σημαντικά για την ομοιόσταση του ανοσοποιητικού συστήματος και ως εκ τούτου διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην παθογένεια αρκετών νεφρικών νοσημάτων, όπως οι σπειραματονεφρίτιδες, και η απόρριψη του νεφρικού μοσχεύματος. Σε αυτή τη βραχεία ανασκόπηση παρουσιάζουμε τις μεθόδους παρασκευής κυτταρικών θεραπειών με ρυθμιστικά Τ κύτταρα, τα πλεονεκτήματά τους έναντι της συμβατικής ανοσοκαταστολής αλλά και τα ερωτήματα που υπάρχουν για την ανάπτυξη του νέου αυτού θεραπευτικού πεδίου.
Λέξεις κλειδιά: κυτταρική θεραπεία, μεταμοσχεύσεις, ρυθμιστικά Τ κύτταρα, σπειραματονεφρίτιδα.
Εισαγωγή
Η σύγχρονη ανοσοκατασταλτική θεραπεία έχει οδηγήσει σε αποτελεσματική αντιμετώπιση της οξείας απόρριψης του νεφρικού μοσχεύματος1 και σε ύφεση της λευκωματουρίας με διαφύλαξη της νεφρικής λειτουργίας σε πολλούς ασθενείς με διάφορους τύπους σπειραματονεφρίτιδων2. Εντούτοις το ποσοστό της χρόνιας απόρριψης και δυσλειτουργίας του μοσχεύματος παραμένει υψηλό με συνέπεια την απώλεια σημαντικού αριθμού νεφρικών μοσχευμάτων, ενώ πολλοί ασθενείς με σπειραματονεφρίτιδα δεν ανταποκρίνονται στην ανοσοκατασταλτική αγωγή και σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες ή παρενέργειες εμφανίζονται με τη χορήγηση των ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων3. O κύριος μακροπρόθεσμος στόχος των κυτταρικών θεραπειών είναι η αποφυγή χρήσης ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων και η επίτευξη ανοσοανοχής που οδηγεί σε αποδοχή του μεταμοσχευθέντος οργάνου ή μόνιμη ύφεση της σπειραματικής νόσου. Προηγούμενες προσπάθειες για επίτευξη ανοσοανοχής στόχευαν στην παρουσία μακρο- ή μικροχειμερισμού και περιελάμβαναν τη μεταμόσχευση μυελού των οστών ως κεντρικό συστατικό της θεραπείας4. Με τη χρήση ρυθμιστικών Τ κυττάρων για την επίτευξη περιφερειακής ανοσοανοχής η  ταυτόχρονη μεταμόσχευση μυελού των οστών δεν είναι αναγκαία με αποτέλεσμα να περιορίζεται σημαντικά η νοσηρότητα που συνοδεύει τη συγκεκριμένη παρέμβαση. Ένας ρεαλιστικός πρώτος στόχος των κυτταρικών θεραπειών είναι η σημαντική μείωση της δοσολογίας τοξικών ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων (π.χ. tacrolimus) και η εναλλακτική χρήση λιγότερο τοξικών επιλογών (π.χ. belatacept ή rapamycin).
Ρόλος των ρυθμιστικών Τ κυττάρων
σε νεφρικές παθήσεις
Τα ρυθμιστικά Τ κύτταρα είναι θεμελιώδους σημασίας στην επιτυχή έκβαση μεταμοσχεύσεων σε πειραματικά μοντέλα αλλά και στον άνθρωπο5. Είτε πρόκειται για περιεγχειρητική εισαγωγική αντιλεμφοκυτταρική θεραπεία ή για μακροχρόνια ανοσοκαταστολή σε λήπτες οργάνων, η αποτελεσματικότητα των θεραπειών  αυτών σχετίζεται με την παρουσία Τ ρυθμιστικών κυττάρων6. O κεντρικός τους ρόλος στην ομοιόσταση της ανοσολογικής απάντησης έχει αποδειχθεί σε πλειάδα αυτοάνοσων νοσημάτων, όπου η ανεπάρκεια των Τ ρυθμιστικών κυττάρων έχει ως συνέπεια την εκδήλωση παθολογικής ανοσολογικής αντίδρασης7. Στις σπειραματικές παθήσεις αυτοάνοσης αρχής όπως anti-GBM σπειραματονεφρίτιδα, ANCA αγγειίτιδα, νεφρίτιδα στα πλαίσια συστηματικού ερυθηματώδους λύκου, πρωτοπαθής μεμβρανώδης σπειραματονεφρίτιδα και IgA νεφροπάθεια, τα Τ ρυθμιστικά κύτταρα διαδραματίζουν κεντρικό ρόλο στην έκβαση της νόσου8.
Νεώτερα δεδομένα από κλινικές μελέτες
Πολλές κλινικές μελέτες των τελευταίων ετών εξετάζουν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της κυτταρικής θεραπείας με Τ ρυθμιστικά κύτταρα σε μεταμοσχεύσεις συμπαγών οργάνων9. Ειδικά στις μεταμοσχεύσεις νεφρού, η κυτταρική θεραπεία έχει ως στόχο την αντιμετώπιση της φλεγμονώδους διήθησης του μοσχεύματος νεφρού πριν αυτή εξελιχθεί σε οξεία απόρριψη10. Σε αυτήν την περίπτωση, τα αυτόλογα Τ ρυθμιστικά κύτταρα απομονώνονται από τον ασθενή, καλλιεργούνται υπό ειδικές συνθήκες αφού ενεργοποιηθούν με πολυκλωνικά αντισώματα έναντι των CD3 και CD28 υποδοχέων και αφού αναπτυχθούν σε υψηλούς αριθμούς εγχέονται στον ασθενή μέσω περιφερικής φλέβας10. Σε ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με αυτό το θεραπευτικό σχήμα και υποβλήθηκαν σε βιοψία του νεφρικού μοσχεύματος διαπιστώθηκε σημαντική μείωση της φλεγμονώδους διήθησης10. Όσον αφορά στην κυτταρική θεραπεία με Τ ρυθμιστικά κύτταρα τα οποία είναι ειδικά προς συγκεκριμένα αντιγόνα του δότη, τότε η διαδικασία απαιτεί την καλλιέργεια των ρυθμιστικών κυττάρων με αντιγονο-παρουσιαστικά κύτταρα του δότη11. Στην περίπτωση αυτή, η καλλιέργεια έχει χαμηλότερο ρυθμό κυτταρικής ανάπτυξης, αλλά ταυτόχρονα ο αριθμός των χορηγούμενων Τ ρυθμιστικών κυττάρων μπορεί να είναι αρκετά μικρότερος διότι τα κύτταρα αυτά είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικά11.
Αναπάντητα ερωτήματα
1. Ενδείξεις και αντενδείξεις θεραπείας
Oι πρώτες κλινικές μελέτες στον τομέα των μεταμοσχεύσεων επικεντρώθηκαν κυρίως στην ασφάλεια των κυτταρικών προϊόντων και ως εκ τούτου δεν έχουμε αρκετά δεδομένα ως προς τον ακριβή ρόλο της κυτταρικής θεραπείας στην αντιμετώπιση συγκεκριμένων μορφών απόρριψης (της διαμεσολαβούμενης μέσω κυτταρικής ανοσίας ή μέσω αντισωμάτων). Η βέλτιστη χρονική στιγμή της θεραπευτικής παρέμβασης είναι αντικείμενο μελέτης και δεν έχει ακόμα σαφώς καθοριστεί. Σε ότι αφορά τις αντενδείξεις της θεραπείας, εκτός από τις κλασικές που ισχύουν για τη χορήγηση ανοσοκατασταλτικής αγωγής, δεν φαίνεται να υπάρχουν άλλες. Η κυτταρική θεραπεία, ως περισσότερο ειδική από την κλασική ανοσοκατασταλτική θεραπεία, ίσως σχετίζεται λιγότερο συχνά με την εμφάνιση λοιμώξεων και νεοπλασιών.
2. Συχνότητα θεραπευτικών παρεμβάσεων
Πειραματικά δεδομένα σε μοντέλα μεταμοσχεύσεων έχουν δείξει ότι ένας από τους μηχανισμούς ανοσοανοχής είναι η αλυσιδωτή μετατροπή Τ κυττάρων σε Τ ρυθμιστικά κύτταρα με τη μορφή καταρράκτη από την στιγμή που το πρώτο Τ ρυθμιστικό κύτταρο βρεθεί στο μικροπεριβάλλον του οργάνου στόχου ή στον λεμφικό ιστό12. Με βάση αυτόν τον μηχανισμό, η επίτευξη ανοσοανοχής θα πρέπει να είναι σημαντικά μακροβιώτερη της παρουσίας των Τ ρυθμιστικών κυττάρων τα οποία χορηγούνται στον ασθενή. Πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι τα Τ ρυθμιστικά κύτταρα τα οποία χορηγούνται στον λήπτη παραμένουν στην κυκλοφορία για μερικές εβδομάδες. Σύγχρονες μελέτες επικεντρώνονται στην ανεύρεση των κυττάρων αυτών σε υλικό βιοψίας του μεταμοσχευθέντος οργάνου, καθώς επίσης και στην κλινική παρακολούθηση των ασθενών, ούτως ώστε να εξακριβωθεί η αναγκαία συχνότητα χορήγησης των Τ ρυθμιστικών κυττάρων.
3. Επιλογή της κατάλληλης ανοσοκαταστολής
O απώτερος στόχος της κυτταρικής θεραπείας είναι η αποδέσμευση του λήπτη μοσχεύματος ή του ασθενούς με σπειραματονεφρίτιδα από την ανάγκη λήψης ανοσοκαταστολής. Επειδή όμως ο στόχος αυτός δεν μπορεί να μελετηθεί σε κλινικές μελέτες λόγω πρακτικών και ηθικών θεμάτων, ο πρώτος ρεαλιστικός στόχος της κυτταρικής θεραπείας είναι η μείωση της δοσολογίας των ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων ή/ και η χρήση λιγότερο τοξικών ανοσοκατασταλτικών σχημάτων. Oι αναστολείς καλσινευρίνης καταστέλλουν τα Τ ρυθμιστικά κύτταρα. Η ραπαμυκίνη καθώς και οι αναστολείς των CD80/CD86 (belata­cept) φαίνεται ότι είναι λιγότερο τοξικά φάρμακα. Πειραματικά δεδομένα έχουν δείξει ότι η ραπαμυκίνη είναι «φιλική» προς τα ρυθμιστικά κύτταρα και θα μπορούσε να έχει συνεργική δράση με αυτά13. Όσον αναφορά στο belatacept υπάρχουν αντικρουόμενα δεδομένα, αλλά σε πειραματικά μοντέλα ανοσοανοχής έχει διαπιστωθεί ότι η θεραπευτική δράση του bela­tacept σχετίζεται με την ανάπτυξη Τ ρυθμιστικών κυττάρων14. Η επιλογή της κατάλληλης ανοσοκατασταλτικής θεραπείας για κάθε ασθενή παραμένει υπό διερεύνηση και στο σημείο αυτό εστιάζονται οι περισσότερες κλινικές μελέτες.
4. Γενετική τροποποίηση του κυτταρικού προϊόντος
Στην αιματολογία, αλλά και στην ογκολογία, η τροποποίηση των κυττάρων με στόχο είτε την έκφραση χιμαιρικών υποδοχεών (Chimeric Antigen Receptor T cells; CAR T cells) είτε την έκφραση ενός αντιγονικά-ειδικού υποδοχέα (T Cell Receptor) έχει αποφέρει θεαματικά αποτελέσματα στην αντιμετώπιση μεταστατικών νεοπλασιών που κατά τα άλλα θα ήταν αθεράπευτες15. Σε υπό εξέλιξη πειραματικές μελέτες μεταμοσχεύσεων διερευνάται εάν η γενετική τροποποίηση με την εισαγωγή νέων υποδοχέων στην επιφάνεια των Τ ρυθμιστικών κυττάρων θα έχει ευεργετικά αποτελέσματα. Τα κυριότερα σημεία που βρίσκονται υπό μελέτη είναι η σταθερή έκφραση των υποδοχέων και η επιλογή των κατάλληλων μεμβρανικών, διαμεμβρανικών και ενδοκυττάριων σηματοδοτικών υπομονάδων των συνθετικών υποδοχέων, ούτως ώστε να επιτευχθεί επαρκής ενεργοποίηση των Τ ρυθμιστικών κυττάρων.
Abstract
Cellular therapies in nephrology. N. Skartsis, D. Goumenos. 1Division of Nephrology, University of California San Francisco, CA. 2Nephrology Center, University Hospital of Patras, Patra, Greece. Hel­lenic Nephrology 2018; 30 (4): 267-269.
Key words: cell therapy, glomerulonephritis, regulatory T cells, transplantation.
Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων
Δεν αναφέρεται σύγκρουση συμφερόντων
Conflict of interest statement
None declared
Βιβλιογραφία
1. Duncan MD, Wilkes DS. Transplant-related immunosuppression: a review of immunosuppression and pulmonary infections. Proc Am Thorac Soc. 2005; 2: 449-455.
2. Keller F, Schwarz A. Fundamental concepts and immunosuppressive treatment in the various forms of glomerulonephritis. Ren Fail. 1995; 17: 1-11.
3. Bamoulid J, Staeck O, Halleck F, et al. The need for minimization strategies: current problems of immunosuppression. Transpl Int. 2015; 28: 891-900.
4. Sachs DH, Kawai T, Sykes M. Induction of tolerance through mixed chimerism. Cold Spring Harb Perspect Med. 2014; 4: a 015529.
5. Burrell BE, Nakayama Y, Xu J, Brinkman CC, Bromberg JS. Regulatory T cell induction, migration, and function in transplantation. J Immunol. 2012; 189: 4705-4711.
6. Tang Q, Leung J, Melli K, et al. Altered balance between effector T cells and FOXP3+ HELIOS+ regulatory T cells after thymoglobulin induction in kidney transplant recipients. Transpl Int. 2012; 25: 1257-1267.
7. Knochelmann HM, Dwyer CJ, Bailey SR, et al. When worlds collide: Th17 and Treg cells in cancer and autoimmunity. Cell Mol Immunol. 2018; 15: 458-446.
8. Alikhan MA, Huynh M, Kitching AR, Ooi JD. Regulatory T cells in renal disease. Clin Transl Immunology. 2018; 7: e1004.
9. Tang Q, Vincenti F. Transplant trials with Tregs: perils and promises. J Clin Invest. 2017; 127: 2505-2512.
10. Chandran S, Tang Q, Sarwal M, et al. Polyclonal Regulatory T Cell Therapy for Control of Inflammation in Kidney Transplants. Am J Transplant. 2017; 17: 2945-2954.
11. Tang Q, Henriksen KJ, Bi M, Finger E, et al. In vitro-expanded antigen-specific regulatory T cells suppress autoimmune diabetes. J Exp Med. 2004; 199: 1455-1465.
12. Sakaguchi S, Wing K, Onishi Y, Prieto-Martin P, Yamaguchi T. Regulatory T cells: how do they suppress immune responses? Int Immunol. 2009; 21: 1105-1111.
13. Safa K, Chandran S, Wojciechowski D. Pharmacologic targeting of regulatory T cells for solid organ transplantation: current and future prospects. Drugs. 2015; 75: 1843-1852.
14. Sucher R, Fischler K, Oberhuber R, et al. IDO and regulatory T cell support are critical for cytotoxic T lymphocyte-associated Ag-4 Ig-mediated long-term solid organ allograft survival. J Immunol. 2012; 188: 37-46.
15. Zhang C, Kong P, Li S, et al. Donor-derived CAR-T Cells Serve as a Reduced-intensity Conditioning Regimen for Haploidentical Stem Cell Transplantation in Treatment of Relapsed/Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia: Case Report and Review of the Literature. J Immunotherapy 2018; 41: 306-311.

* Παρελήφθη στις 16/7/2018
Έγινε αποδεκτή μετά από τροποποιήσεις στις 18/8/2018
* Received for publication 16/7/2018
Accepted in revised form 18/8/2018

 

Αλληλογραφία
Νικόλαος Σκαρτσής
533 Parnassus Avenue, San Francisco, CA
941 43, USA
e-mail: nickskartsis@gmail.com