Untitled Document

Ελληνική Νεφρολογία 2018;  30 (1):  79 - 89
Ενδιαφέρουσα περίπτωση
Ραβδομυόλυση οφειλόμενη σε κολχικίνη σε ασθενή
με χρόνια νεφρική νόσο και περικαρδίτιδα. Περιγραφή
περίπτωσης και ανασκόπηση της βιβλιογραφίας
Γ. Μπαμίχας1
Χ. Μπαντής1
A. Χέβα2
Κ. Αρμεντζοίου1
Ε. Τσαντεκίδου1
Σ. Πάσχου1
Χ. Δόντσος1
Σ. Φραγκίδης1
Σ. Παπαεμμανουήλ2
1 Νεφρολογικό Τμήμα,  Νοσοκομείο «Γ. Παπανικολάου»,  Θεσσαλονίκη
2 Παθολογοανατομικό εργαστήριο,  Νοσοκομείο «Γ. Παπανικολάου»,  Θεσσαλονίκη

Περίληψη
Η ραβδομυόλυση αποτελεί σπάνια επιπλοκή της χορήγησης της κολχικίνης. Περιγράφουμε την περίπτωση ασθενούς με ραβδομυόλυση, που ακολουθούσε αγωγή με κολχικίνη λόγω περικαρδίτιδας. O ασθενής έπασχε από σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ και γνωστή χρόνια νεφρική νόσο σταδίου ΙΙΙβ. Με αφορμή αυτή την περίπτωση γίνεται ανασκόπηση της βιβλιογραφίας, αναλύεται ο μεταβολισμός της κολχικίνης, οι ενδείξεις χορήγησής της, οι παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση ραβδομυόλυσης οφειλόμενης σε αυτή και οι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί που εμπλέκονται σε αυτή την επιπλοκή.
Λέξεις κλειδιά: κολχικίνη, ραβδομυόλυση.
Εισαγωγή
Για αιώνες, η κολχικίνη χρησιμοποιήθηκε ευρέως στη θεραπεία της ουρικής αρθρίτιδας. Oι ανεπιθύμητες ενέργειες της κολχικίνης ποικίλουν: από γαστρεντερικά συμπτώματα όπως ναυτία, έμετος, διάρροια και κοιλιακό άλγος μέχρι ακοκκιοκυτταραιμία, απλαστική αναιμία και αλωπεκία. Η ραβδομυόλυση οφειλόμενη στην κολχικίνη αποτελεί σπάνια εκδήλωση, ενώ και η μυονευροπάθεια οφειλόμενη στην κολχικίνη συχνά συγχέεται διαγνωστικά με την πολυμυοσίτιδα1. Περιγράφουμε την περίπτωση ασθενούς με ραβδομυόλυση που ακολουθούσε αγωγή με κολχικίνη λόγω περικαρδίτιδας. O ασθενής έπασχε από σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ και γνωστή χρόνια νεφρική νόσο σταδίου ΙΙΙβ.
Παρουσίαση περιστατικού
Άνδρας 59 χρονών παρουσιάσθηκε στο τμήμα επειγόντων περιστατικών αναφέροντας διαρροϊκές κενώσεις από επταημέρου, αδυναμία - καταβολή και μυϊκά άλγη κυρίως στα κάτω άκρα. Από το ατομικό ιστορικό του ανέφερε αρτηριακή υπέρταση υπό αγωγή με αμλοδιπίνη 10 mg την ημέρα και βισοπρολόλη 5 mg την ημέρα, σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ από το 2000, υπό αγωγή με μετφορμίνη 850mg την ημέρα και γνωστή χρόνια νεφρική νόσο σταδίου ΙΙΙβ με εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης eGFR-CKD-EPI 40 ml/min/1.73m2. Επίσης λόγω υπερουριχαιμίας και αναιμίας ελάμβανε αλοπουρινόλη 100 mg την ημέρα και θειϊκό σίδηρο 256 mg την ημέρα. Λόγω των χρονίων προβλημάτων υγείας ο ασθενής δεν κατανάλωνε αλκοόλ εδώ και χρόνια, ενώ είχε διακόψει το κάπνισμα πριν από 15 έτη. O ασθενής ενημέρωσε ότι λόγω οξείας περικαρδίτιδας ακολουθούσε το τελευταίο διάστημα αγωγή με κολχικίνη. Πριν από εικοσιπέντε ημέρες είχε τεθεί η διάγνωση της οξείας περικαρδίτιδας (πρώτο επεισόδιο) και είχε γίνει έναρξη θεραπείας με κολχικίνη από τον θεράποντα καρδιολόγο. Αρχικά χορηγήθηκε 1 mg κολχικίνης δύο φορές ημερησίως τις πρώτες πέντε ημέρες και ακολούθησε μείωση της δοσολογίας σε 0,5 mg δύο φορές την ημέρα για δέκα ημέρες. Κατόπιν επανεκτιμήθηκε από τον θεράποντα καρδιολόγο που διαπίστωσε μη απάντηση στη θεραπεία. Γι' αυτό το λόγο έγινε αναπροσαρμογή της δοσολογίας σε 1mg δύο φορές ημερησίως.
Από τη φυσική εξέταση ο ασθενής είχε όψη πάσχοντος και ωχρότητα δέρματος. Η αρτηριακή πίεση του ασθενούς σε οριζόντια θέση ήταν 105/65 mmHg και οι σφύξεις 98/min ενώ σε όρθια θέση ο ασθενής αισθανόταν αίσθημα ζάλης και αδυναμίας και η αρτηριακή πίεση ήταν 80/50 mmHg και οι σφύξεις 110/min. Η σπαργή του δέρματος ήταν ελαττωμένη. Από τα υπόλοιπα ζωτικά σημεία η θερμοκρασία σώματος ήταν 36,8oC, και είχε περίπου 20 αναπνοές/min, χωρίς ταχύπνοια. Το σωματικό του βάρος ήταν 79 κιλά, το ύψος του ήταν 167cm και ο δείκτης μάζας σώματος 28,3kg/m2. Το ηλεκτροκαρδιογράφημα κατέδειξε φλεβοκομβική ταχυκαρδία χωρίς οξείες ισχαιμικές αλλοιώσεις.
Από τον εργαστηριακό έλεγχο που πραγματοποιήθηκε στο τμήμα επειγόντων διαπιστώθηκε επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας (κρεατινίνη ορού: 6,63mg/dl, ουρία ορού: 271 mg/dl), υπονατριαιμία (Να ορού: 126 mmol/L), αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών (SGOT: 312 UL, SGPT: 175 U/L) και LDH (444 U/L) καθώς επίσης και πολύ αυξημένα επίπεδα CPK (21.904 U/L) ενώ η τροπονίνη ήταν φυσιολογική (0.02 ng/ml). Από τον έλεγχο των αερίων αίματος διαπιστώθηκε μεταβολική οξέωση με αντιρροπιστική αναπνευστική αλκάλωση (pH: 7,35, pO2: 75 mmHg, pCO2: 25 mmHg και HCO3: 13,6 mmol/l).
Στην ακτινογραφία θώρακος ο καρδιοθωρακικός δείκτης ήταν αυξημένος και λόγω του ιστορικού της οξείας περικαρδίτιδας ακολούθησε υπερηχογράφημα καρδιάς το οποίο κατέδειξε μικρή ποσότητα περικαρδιακού υγρού (0,9 mm). Στην απλή ακτινογραφία κοιλίας σε όρθια θέση διαπιστώθηκε παρουσία ελάχιστων άτυπων υγραερικών επιπέδων.
Με βάση τα παραπάνω ευρήματα ετέθη η διάγνωση της ραβδομυόλυσης με επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας και ο ασθενής εισήχθη στη νεφρολογική κλινική. Για το διαρροϊκό σύνδρομο ενοχοποιήθηκε η κολχικίνη και για αυτό το λόγο διακόπηκε η χορήγησή της. Επίσης λόγω της χαμηλής αρτηριακής πίεσης διακόπηκε η αμλοδιπίνη και ταυτόχρονα χορηγήθηκε ενδοφλέβια ισότονo διάλυμα NaCl 0,9% 3000 ml την ημέρα εμπλουτισμένο με 300 meq NaHCO3 την ημέρα. Από την δεύτερη κιόλας ημέρα της νοσηλείας ο ασθενής παρουσίασε σημαντική βελτίωση τόσο στη νεφρική λειτουργία όσο και στην τιμή της CPK (Εικ. 1). Για την καλύτερη διαγνωστική προσέγγιση της ραβδομυόλυσης διενεργήθηκε βιοψία σκελετικού μυός και συγκεκριμένα του γαστροκνήμιου. Τα ευρήματα της ιστοπαθολογικής εξέτασης ήταν συμβατά με έντονες μυοπαθητικού τύπου αλλοιώσεις (βαριά μυοπάθεια, Εικ. 2). Oι σκελετικές μυϊκές ίνες εμφάνιζαν έντονες εκφυλιστικές και δομικές αλλοιώσεις και ορισμένες από αυτές νέκρωση, ενώ σε σημαντικό αριθμό διαπιστώθηκε μυοφαγία. Δεν παρατηρήθηκε λεμφοκυτταρική διήθηση που θα μπορούσε να χαρακτηρίζει τη δερματομυοσίτιδα ή την πολυμυοσίτιδα. Επίσης δεν παρατηρήθηκαν νευρογενούς τύπου αλλοιώσεις. Τα παραπάνω μορφολογικά ευρήματα αποδόθηκαν σε συνδυασμό με το ιστορικό του ασθενούς στη λήψη κολχικίνης.

Συζήτηση
Ενδείξεις χορήγησης και δοσολογία της κολχικίνης
Για 240 περίπου χρόνια η κολχικίνη χρησιμοποιείται ευρέως για τη θεραπεία της ουρικής αρθρίτιδας, αλλά και άλλων φλεγμονωδών καταστάσεων όπως η ορογονίτιδα που σχετίζεται με τον οικογενή μεσογειακό πυρετό, το σύνδρομο Αδαμαντιάδη - Behcet και πρόσφατα οι περιπτώσεις οξείας αλλά και υποτροπιάζουσας περικαρδίτιδας2.
Η κολχικίνη παράγεται από φυτά του γένους Colchicum (Autumn crocus, Colchicum autumnale) και είναι δυνητικά δηλητηριώδες φυσικό προϊόν. Το όνομά της προέρχεται από την Κολχίδα, αρχαία πόλη στο σημερινό κράτος της Γεωργίας, στα ανατολικά παράλια της Μαύρης Θάλασσας, όπου το φυτό είναι ευρέως διαδεδομένο. Εκχύλισμα του φυτού colchicum χρησιμοποιήθηκε πρώτη φορά για τη θεραπεία της ουρικής αρθρίτιδας τον 1ο αιώνα μ.Χ. από τον Διοσκουρίδη. Η κολχικίνη απομονώθηκε για πρώτη φορά το 1820 από τους Γάλλους χημικούς P.S. Pelletrier και J. Caventon. Χρησιμοποιή­θηκε για τη θεραπεία ρευματικών πόνων και ειδικά σε προσβολές ουρικής αρθρίτιδας, ενώ χορηγούνταν και ως καθαρτικό, αλλά και για την πρόκληση εμετού. Κολχικίνη παράγεται επίσης από εκχύλισμα του φυτού Gloriosa superba. Όλα τα μέρη του φυτού περιέχουν κολχικίνη και τα συναφή αλκαλοειδή και για αυτό θεωρούνται επικίνδυνα δηλητήρια, εφόσον καταποθούν, ειδικά οι κόνδυλοι, ενώ η επαφή με τους βλαστούς και τα φύλλα μπορεί να προκαλέσει ερεθισμό του δέρματος3.
Η πλέον γνωστή ένδειξη της κολχικίνης είναι η θεραπεία και η πρόληψη των κρίσεων της ουρικής αρθρίτιδας. Όμως μετά την επιτυχή χρήση της κολχικίνης για τη θεραπεία και την πρόληψη της ορογονίτιδας του οικογενούς μεσογειακού πυρετού, ο Bayes de Luna και οι συνεργάτες του πρότειναν το 1987 τη χρήση του φαρμάκου και για την υποτροπιάζουσα περικαρδίτιδα4. Αν και συχνά οι κλινικοί ιατροί εκφράζουν το σκεπτικισμό τους για τη χρήση της κολχικίνης στην οξεία περικαρδίτιδα, νεότερα δεδομένα ενισχύουν τη θέση ότι το φάρμακο είναι χρήσιμο σε περιπτώσεις υποτροπών. Σύμφωνα με αυτές τις μελέτες οι ασθενείς που λαμβάνουν κολχικίνη μπορεί να έχουν υποτροπές, αλλά είναι λιγότερο έντονες και με καλύτερη ποιότητα ζωής. Η φυσική εξέλιξη της νόσου χαρακτηρίζεται από πολύ έντονη αρχική φάση, ακολουθούμενη από αργή λανθάνουσα φάση με όλο και λιγότερες υποτροπές μέχρι την επίτευξη σταθερής ύφεσης μετά από απροσδιόριστο χρονικό διάστημα. Η φαρμακευτική αγωγή (ιδιαίτερα η κολχικίνη) μπορεί να επιταχύνει την εξέλιξη προς την αργή λανθάνουσα φάση, μειώνοντας τον ρυθμό των υποτροπών και ως εκ τούτου βελτιώνοντας την ποιότητα ζωής.
Oι κατευθυντήριες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας συστήνουν από το 2004 την κολχικίνη για τη θεραπεία της υποτροπιάζουσας περικαρδίτιδας (σύσταση κατηγορίας Ι) ενώ προτείνουν τη χρήση της προαιρετικά και στην οξεία περικαρδίτιδα (σύσταση ΙΙα)5. Σε περιπτώσεις υποτροπιάζουσας περικαρδίτιδας συστήνεται συνδυαστική θεραπεία κολχικίνης και στεροειδών αντιφλεγμονωδών (ΜΣΑΦ). O συνδυασμός των δύο φαρμάκων μπορεί να μειώσει ή και να αποτρέψει την ανάγκη χορήγησης κορτικοστεροειδών σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα περικαρδίτιδα6. Η συνιστώμενη δοσολογία της κολχικίνης είναι 2 mg/24h για 1-2 ημέρες και ακολούθως δόση συντήρησης 1 mg/24h5. Η κολχικίνη πρέπει να λαμβάνεται σε δύο διαιρεμένες δόσεις πρωί και βράδυ για να μειωθεί ο κίνδυνος εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών από το γαστρεντερικό και για την καλύτερη συμμόρφωση του ασθενούς6.
Η αποτελεσματικότητα της κολχικίνης σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα περικαρδίτιδα αξιολογήθηκε σε τρεις τυχαιοποιημένες, με εικονικό φάρμακο, μελέτες:
Ø Η μελέτη CORE περιελάμβανε 84 ασθενείς με πρώτο επεισόδιο υποτροπιάζουσας περικαρδίτιδας οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν και ελάμβαναν είτε μόνο ασπιρίνη είτε ασπιρίνη σε συνδυασμό με κολχικίνη (1-2 mg την πρώτη ημέρα και ακολούθως 0,5 mg μία ή δύο φορές την ημέρα για χρονικό διάστημα 6 μηνών). Στην ομάδα της κολχικίνης παρατηρήθηκε σημαντική μείωση του αρχικού καταληκτικού σημείου της μελέτης, που ήταν το ποσοστό υποτροπής της νόσου σε χρονικό διάστημα 18 μηνών (24% έναντι 51%) καθώς και σημαντική μείωση στο δευτερεύον καταληκτικό σημείο που ήταν η επιμονή των συμπτωμάτων μετά από χρονικό διάστημα 72 ωρών (10% έναντι 31%)7.
Ø Στη μελέτη CORP εντάχθηκαν 120 ασθενείς με πρώτο επεισόδιο υποτροπιάζουσας περικαρδίτιδας και τυχαιοποιήθηκαν σε ομάδες που ελάμβαναν είτε μόνο την συμβατική θεραπεία με αντιφλεγμονώδη (ασπιρίνη, ιμπουπροφένη ή πρεδνιζόνη) είτε σε συνδυασμό με κολχικίνη (1-2 mg την πρώτη ημέρα και ακολούθως 0,5 mg μία ή δύο φορές την ημέρα για χρονικό διάστημα 6 μηνών). Στην ομάδα της κολχικίνης παρατηρήθηκε σημαντική μείωση του αρχικού καταληκτικού σημείου της μελέτης που ήταν το ποσοστό υποτροπής της νόσου σε χρονικό διάστημα 18 μηνών (24% έναντι 55%) καθώς και σημαντική μείωση στο δευτερεύον καταληκτικό σημείο που ήταν η επιμονή των συμπτωμάτων μετά από χρονικό διάστημα 72 ωρών (23% έναντι 53%)8.
Ø Η μελέτη CORP-2 περιελάμβανε 240 ασθενείς με δύο ή περισσότερα επεισόδια υποτροπιάζουσας περικαρδίτιδας. Oι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε ομάδα που ελάμβανε εικονικό φάρμακο και σε ομάδα που ελάμβανε κολχικίνη ως συμπληρωματική θεραπεία στη συμβατική με αντιφλεγμονώδη (ασπιρίνη, ιμπουπροφένη ή πρεδνιζόνη). Η χρονική διάρκεια της θεραπείας ήταν 6 μήνες σε δοσολογία 0,5 mg δύο φορές την ημέρα για ασθενείς με σωματικό βάρος >70 kg και 0,5 mg μία φορά την ημέρα για ασθενείς με σωματικό βάρος ≤70 kg, όπως επίσης και σε ασθενείς με δυσανεξία στη δοσολογία δύο φορές την ημέρα. Όταν συγκρίθηκε η ομάδα του εικονικού φαρμάκου με την ομάδα της κολχικίνης, φάνηκε ότι οι ασθενείς της δεύτερης ομάδας είχαν σημαντικά λιγότερες υποτροπές (26% έναντι 51%) όπως επίσης και σημαντικά λιγότερα συμπτώματα μετά από χρονικό διάστημα 72 ωρών (19% έναντι 44%) και μίας εβδομάδας (17% έναντι 41%). Επίσης δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων όσον αφορά τις ανεπιθύμητες ενέργειες9.
Παρόμοια οφέλη παρατηρήθηκαν από τη χρήση της κολχικίνης ως θεραπεία σε περιπτώσεις πρώτου επεισοδίου οξείας περικαρδίτιδας, καθώς και όταν χορηγείται στην πρόληψη του συνδρόμου μετά από περικαρδιοτομή. Δύο συστηματικές ανασκοπικές μελέτες αξιολόγησαν την αποτελεσματικότητα της κολχικίνης στη θεραπεία της περικαρδίτιδας:
Ø Το 2012 δημοσιεύθηκε μια συστηματική μετα-ανάλυση από πέντε τυχαιοποιημένες μελέτες σε σύνολο 795 ασθενών που έλαβαν κολχικίνη ως θεραπεία οξείας ή υποτροπιάζουσας περικαρδίτιδας είτε ως προληπτική θεραπεία σε περιπτώσεις συνδρόμου μετά από περικαρδιοτομή. Η χρήση της κολχικίνης συνοδεύτηκε από σημαντικά μικρότερο κίνδυνο εμφάνισης υποτροπής χωρίς να συνοδεύεται από σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών10.
Ø Παρόμοια ευρήματα δημοσιεύθηκαν και το 2014 σε μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση που περιελάμβανε τέσσερις τυχαιοποιημένες διπλές τυφλές μελέτες με 564 ασθενείς που έλαβαν κολχικίνη και κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η χρήση της συνοδεύονταν από μικρότερο κίνδυνο εμφάνισης υποτροπής σε χρονικό διάστημα 18 μηνών σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα περικαρδίτιδα (HR 0.37; 95% CI 0.24-0.58) ή με οξεία περικαρδίτιδα (HR 0.40; 95% CI 0.27-0.61). Επίσης δεν παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονταν με τη χρήση της κολχικίνης11.
Πάραυτα, μερικοί ερευνητές συστήνουν τη χορήγηση της κολχικίνης μόνο σε ασθενείς με δύο ή περισσότερες υποτροπές και μετά από αποτυχία της συμβατικής θεραπείας. Υπάρχουν όμως, όπως είδαμε, δεδομένα μελετών που υποστηρίζουν ότι η έγκαιρη χρήση της κολχικίνης πιθανόν να είναι ωφέλιμη. Πρέπει να σημειωθεί ωστόσο ότι η χρήση της κολχικίνης στη θεραπεία της περικαρδίτιδας και στην πρόληψη των υποτροπών είναι εκτός των επισήμων ενδείξεων χρήσης του φαρμάκου στη Βόρεια Αμερική και στην Ευρώπη. Επιπλέον, η χορήγηση κολχικίνης δεν είναι αποτελεσματική σε χρόνια περικαρδιακή συλλογή καθώς και όταν δεν υπάρχει απόδειξη φλεγμονής (σε περιπτώσεις με αρνητική CRP)12.
Η θεραπεία χορηγείται για χρονικό διάστημα 3 μηνών σε περιπτώσεις οξείας περικαρδίτιδας και για 6 μήνες σε περιπτώσεις με υποτροπές, ενώ σε κάποιες σοβαρές περιπτώσεις συστήνεται χορήγηση ακόμα και για 12-24 μήνες13. Αν και η χορήγηση της κολχικίνης σε χαμηλές δόσεις (0,6-1,2 mg/24h) θεωρείται ασφαλής στους περισσότερους ασθενείς ακόμα και σε συνεχή χορήγηση για δεκαετίες, σπάνια (< 1%) παρατηρούνται σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες όπως καταστολή μυελού, ηπατοτοξικότητα και μυοτοξικότητα. Η χρόνια νεφρική νόσος οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα της κολχικίνης στο πλάσμα και αποτελεί αιτία εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών. Η κολχικίνη μπορεί να είναι καλύτερα ανεκτή εάν αποφευχθεί η δόση εφόδου. Η συνήθης δοσολογία της κολχικίνης στις διάφορες ενδείξεις της συνοψίζεται στον πίνακα 1 και το θεραπευτικό σχήμα που προτείνεται για τη θεραπεία της οξείας και της υποτροπιάζουσας περικαρδίτιδας στον πίνακα 2. Βέβαια σε περιπτώσεις τοξικότητας ή μη καλής ανοχής η αντίστοιχη δοσολογία μειώνεται.

Φαρμακοκινητική και μηχανισμός δράσης
της κολχικίνης
Η έναρξη δράσης της κολχικίνης, όταν χορηγείται από του στόματος, είναι σχετικά ταχεία και επιτυγχάνεται ανακούφιση από τον πόνο σε 12-24 ώρες. Η μέγιστη συγκέντρωση στον ορό, όταν το φάρμακο χορηγείται από του στόματος, επιτυγχάνεται μετά από 30-120 λεπτά, ακολούθως η συγκέντρωση μειώνεται για τις επόμενες 2 ώρες και ακολουθεί πάλι αύξηση που οφείλεται σε εντεροηπατικό κύκλο. Επομένως, χορήγηση δύο φορές την ημέρα επιτυγχάνει καλύτερα κλινικά αποτελέσματα. O ακριβής μηχανισμός δράσης της κολχικίνης δεν είναι πλήρως κατανοητός. Πολλές από τις φαρμακολογικές δράσεις της φαίνεται να σχετίζονται με την ικανότητα της να αναστέλλει τη διαδικασία της αυτοδιάταξης των μικροσωληνίσκων δεσμευόμενη με τη β-τουμπουλίνη και τον σχηματισμό συμπλοκών τουμπουλίνης-κολχικίνης παρεμβαίνοντας έτσι σε μερικές κυτταρικές λειτουργίες (όπως χημειοταξία, αποκοκκίωση, φαγοκύτωση). Η κολχικίνη εμφανίζει προνομιακή συγκέντρωση στα λευκοκύτταρα όπου η μέγιστη συγκέντρωσή της μπορεί να είναι κατά 16 φορές μεγαλύτερη από αυτή του πλάσματος14 και επηρεάζει την ικανότητα συσσώρευσής τους, την κινητικότητα, τη φαγοκύτωση και την παραγωγή κυτταροκινών, μειώνοντας με αυτό τον τρόπο τη φλεγμονώδη απάντηση. Αυτές οι δράσεις, λοιπόν, εξηγούν τα αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα της κολχικίνης και καθορίζουν τη θεραπευτική της χρήση. Ωστόσο η συσσώρευση του φαρμάκου στα λευκοκύτταρα είναι αργή και μετά τη χορήγηση 1mg από του στόματος σε υγιή άτομα, η μέγιστη ενδοκυττάρια συγκέντρωση παρατηρείται μετά από 48 ώρες15.
Η κολχικίνη και οι μεταβολίτες της απομακρύνονται από τους νεφρούς και τη χολή. Μειωμένη κάθαρση μέσω αυτών των δύο οδών αυξάνει τον κίνδυνο παρενεργειών και δηλητηρίασης. Ωστόσο, οι νεφροί συμμετέχουν μόνο κατά 10-20% στην κάθαρση της κολχικίνης και η μειωμένη ηπατική κάθαρση είναι η κύρια αιτία συσσώρευσης της. Η φαρμακοκινητική της κολχικίνης καθορίζεται από την αλληλεπίδραση της με τρεις ειδικές πρωτεΐνες: την τουμπουλίνη, το κυτόχρωμα P450 3A4 (CYP3A4) και τη γλυκοπρωτεϊνη-Ρ. Η τουμπουλίνη βρίσκεται σε όλα τα κύτταρα και αποτελεί την κύρια πρωτεΐνη δέσμευσης της κολχικίνης. Το κυτόχρωμα P450 3A4 βρίσκεται κυρίως στο έντερο και στο ήπαρ. Το CYP 450 3A4 μεταβολίζει την κολχικίνη στο ήπαρ, εμπλέκεται όμως στον μεταβολισμό πολλών φαρμάκων. Έτσι οι πιθανές φαρμακολογικές αλληλεπιδράσεις μπορεί να επηρεάσουν τη φαρμακοκινητική της κολχικίνης (δες παρακάτω)16. Η γλυκοπρωτεϊνη-Ρ είναι μια φωσφογλυκοπρωτεϊνη που βρίσκεται στην κυτταρική μεμβράνη και είναι υπεύθυνη μεταξύ άλλων για την απέκκριση του φαρμάκου στο έντερο, ήπαρ, νεφρούς. Αν και η κολχικίνη μπορεί να εισέλθει σε όλους τους ιστούς του σώματος, η έκφραση της γλυκοπρωτεϊνης-Ρ περιορίζει την έκθεση των κυττάρων στην κολχικίνη σε μερικούς φυσιολογικούς φραγμούς (π.χ. πλακούντας, αιματοεγκεφαλικός φραγμός). Σημαντικό είναι ότι κορεσμός της γλυκοπρωτεϊνης-Ρ με άλλα φάρμακα πιθανόν να αυξήσει τα επίπεδα της κολχικίνης εμποδίζοντας την απέκκρισή της (δες παρακάτω)16. Διαφορετική έκφραση και δράση του CYP3A4 και της γλυκοπρωτεϊνης-Ρ πιθανόν είναι υπεύθυνες για τη διαφορετική απάντηση στο φάρμακο από άτομο σε άτομο. Τέλος, η κολχικίνη εισέρχεται στο μητρικό γάλα17.
Νεότερα δεδομένα επέκτειναν τις γνώσεις μας για τη φαρμακολογία της κολχικίνης και τώρα φαρμακογενετικές εκτιμήσεις πιθανόν να εξηγήσουν την μεταβλητότητα από άτομο σε άτομο όσο αφορά την απάντηση στη θεραπεία. Είναι γνωστό ότι το 5-10% των ασθενών με οικογενή μεσογειακό πυρετό δεν απαντούν στη θεραπεία με κολχικίνη. O διαφορετικός πολυμορφισμός της γλυκοπρωτεϊνης-Ρ πιθανόν να μπορεί να εξηγήσει μερικές περιπτώσεις αντίστασης στην κολχικίνη. Στο μέλλον η καλύτερη κατανόηση αυτών των πολυμορφισμών ίσως βοηθήσει στην ταυτοποίηση των απαντητών και μη-απαντητών και στις περιπτώσεις περικαρδίτιδας, που δεν συνοδεύουν τον οικογενή μεσογειακό πυρετό.
Ασφάλεια και ανεπιθύμητες ενέργειες
Το εύρος της θεραπευτικής δόσης της κολχικίνης είναι μεταξύ 0,015 έως 0,030 mg/kg. Τα στενά αυτά θεραπευτικά όρια είναι πηγή ανησυχίας για τον θεράποντα ιατρό, αλλά η προσεχτική δοσολογία εξασφαλίζει την ασφαλή χρήση του φαρμάκου. Χορήγηση κολχικίνης σε δόση 1-2 mg την ημέρα θεωρείται ασφαλής ακόμα και αν δίδεται συνεχώς για δεκαετίες. Το θεραπευτικό αποτέλεσμα της κολχικίνης σχετίζεται καλύτερα με τη συγκέντρωση του φαρμάκου στα λευκοκύτταρα από ότι με τα επίπεδα του στο πλάσμα. Παρόλα αυτά, τα επίπεδα του πλάσματος πιθανόν να είναι χρήσιμα για την ανίχνευση χαμηλής εντερικής απορρόφησης, κινδύνου τοξικότητας και κακής συμμόρφωσης. Αν και δεν υπάρχουν διαθέσιμες μελέτες που να καθορίζουν με ακρίβεια τα θεραπευτικά επίπεδα της κολχικίνης στο πλάσμα, συγκεντρώσεις μεταξύ 0,5 και 3 ng/ml αντιστοιχούν σε κλινικό αποτέλεσμα. Διαφορο­ποίηση, από άτομο σε άτομο, των επιπέδων της κολχικίνης μπορεί να αντανακλά διαφορές στην εντερική απορρόφηση ή τον μεταβολισμό της, που οφείλονται σε διαφορετική έκφραση της γλυκοπρωτεϊνης-Ρ ή του CYP3A4, όπως αναφέρθηκε ήδη16.
Oι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες προέρχονται από το γαστρεντερικό σύστημα. Εμφανί­ζονται σε πάνω από 10-15% των ασθενών και περιλαμβάνουν ναυτία, εμέτους, διάρροια, κοιλιακό άλγος. Συχνά περιορίζουν τη συμμόρφωση του ασθενούς στη θεραπεία και είναι αιτία διακοπής της αγωγής, αν και η μείωση της δοσολογίας τις μειώνει. Άλλες συνήθεις ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρούνται σε υψηλότερη δοσολογία είναι η ανορεξία, αύξηση τρανσαμινασών και η αλωπεκία (1-10%). Σε λιγότερο από το 1% των περιπτώσεων μπορεί να παρατηρηθεί ακοκκιοκυτταραιμία, απλαστική αναιμία, καταστολή του μυελού των οστών, ηπατοτοξικότητα και μυοτοξικότητα. Η αζωοσπερμία αναφέρεται επίσης ως σπάνια ανεπιθύμητη ενέργεια του φαρμάκου. Ωστόσο, σε ασθενείς με οικογενή μεσογειακό πυρετό, που λαμβάνουν κολχικίνη για δεκαετίες, δεν φάνηκε να επηρεάστηκε η γονιμότητα, τόσο σε άρρενες όσο και σε γυναίκες. Επίσης δεν αναφέρεται επίδραση στην εξέλιξη της εγκυμοσύνης, στην ανάπτυξη του εμβρύου και στην περαιτέρω ανάπτυξη του βρέφους. Ωστόσο, αντενδείκνυται η χορήγηση της κολχικίνης στο γενικό πληθυσμό σε άτομα με υπερευαισθησία στο φάρμακο, σε σοβαρή νεφρική, ηπατική ή καρδιακή διαταραχή, σε δυσκρασίες του αίματος και σε εγκυμοσύνη7,12,17. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κολχικίνη πιθανόν να παρατηρηθεί μειωμένη απορρόφηση της βιταμίνης Β12 που σπάνια οδηγεί σε μακροκυτταρική αναιμία ή νευρολογικές διαταραχές. Συμπλήρωμα βιταμίνης Β12 πιθανόν να απαιτηθεί σε ειδικές περιπτώσεις18.
Η μυοτονία, η νευροπάθεια και η μυονευροπάθεια περιγράφονται επίσης ως ανεπιθύμητες ενέργειες μετά από μακροχρόνια χορήγηση κολχικίνης. Η παθογένεια της ραβδομυόλυσης που οφείλεται στην κολχικίνη φαίνεται να σχετίζεται με τη διάσπαση του κυτταροσκελετού που αλληλεπιδρά με τα λυσοσώματα. Η μυονευροπάθεια της κολχικίνης κλινικά χαρακτηρίζεται από υποξεία μυϊκή αδυναμία των κεντρικών μυών και αίσθημα αιμωδίας. Συνοδά ευρήματα είναι η ελάττωση των περιφερικών αντανακλαστικών, η κατάργηση των αντανακλαστικών και η ελάττωση της αισθητικότητας19. Αν και οι ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία που λαμβάνουν κολχικίνη θεωρούνται αυξημένου κινδύνου για εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών από το νευρομυϊκό σύστημα, το φάρμακο θεωρείται ως μυοτοξικό και σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία1.
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κολχικίνη συστήνεται εργαστηριακή παρακολούθηση (γενική αίματος, τρανσαμινάσες, CPK, νεφρική λειτουργία) κατά την έναρξη της θεραπείας και μετά από ένα μήνα. Η μείωση της δόσης θεωρείται δεδομένη σε ασθενείς με συμπτώματα από το γαστρενετερικό ή αδυναμία που αποδίδονται στο φάρμακο. Προσαρμογή της δόσης είναι αναγκαία και σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, σε εξασθενημένους ασθενείς καθώς και σε ηλικιωμένους. Είναι επίσης σκόπιμο να μειώνεται και η δόση συντήρησης κατά 50% σε άτομα >70 ετών και σε ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία με GFR<50 ml/min/1,73m2. Ιδιαίτερη προσοχή χρειάζεται στη χρήση της κολχικίνης σε ασθενείς με δυσλειτουργία ήπατος – χοληφόρων, διότι η κύρια οδός απομάκρυνσης της κολχικίνης είναι η χολή. O κίνδυνος δηλητηρίασης από κολχικίνη είναι αυξημένος σε ασθενείς με ηπατική νόσο, όπως πρωτοπαθή χολική κίρρωση και άλλες μορφές κίρρωσης20. Σε μία μελέτη που αφορούσε 58 ασθενείς με περικαρδίτιδα σε 5 ασθενείς παρατηρήθηκε αύξηση των ηπατικών δεικτών στο πρώτο επεισόδιο. Αυτή όμως η διαταραχή σχετίστηκε με την ιογενή λοίμωξη που προκάλεσε την περικαρδίτιδα και αποκαταστάθηκε με τη λύση της προσβολής. Επομένως, αυτή η δυνητικά χρήσιμη θεραπεία συστήνεται και σε ασθενείς με διαταραχές ηπατικής λειτουργίας που οφείλονται όμως στην αιτία που προκαλεί το συστηματικό νόσημα. Η προσαρμογή της δόσης, χορηγώντας το ήμισυ της δόσης, γίνεται σε περιπτώσεις ήπιας έως μέτριας ηπατικής δυσλειτουργίας. Η σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία θεωρείται αντένδειξη21.
Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα
Η κολχικίνη υφίσταται σε σημαντικό βαθμό ηπατικό μεταβολισμό μέσω του CYP 3A4, όπως προαναφέρθηκε. Επομένως, φάρμακα που αλληλεπιδρούν με το σύστημα του κυτοχρώματος P450 μπορεί να επηρεάσουν και την κολχικίνη, αυξάνοντας τα επίπεδα της, αλλά και τις επιδράσεις της (Πίν. 3). Ως αποτέλεσμα ο κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να είναι αυξημένος σε κάποιους συνδυασμούς. Oι αναστολείς του CYP3A4 (αντιμυκητιασικά αζόλης, δικλοφενάκη, δοξυκυκλίνη, imatinib, ισονιαζίδη, νεφαζοδόνη, νικαρδιπίνη, προποφόλη, αναστολείς πρωτεάσης, κινιδίνη, τελιθρομυκίνη, και βεραπαμίλη) μπορεί να αυξήσουν την τοξικότητα της κολχικίνης. Επίσης, η κολχικίνη μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση στον ορό της κυκλοσπορίνης22,23.
Μια σοβαρή αλληλεπίδραση είναι επίσης αυτή με τις στατίνες. Η κολχικίνη προάγει τη μυοπάθεια (ραβδομυόλυση) που προκαλούν οι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Υπάρχουν δημοσιεύσεις περιστατικών όπου η μυοτοξικότητα από απλή μυϊκή αδυναμία εξελίχθηκε σε μυοπάθεια και η σοβαρή ραβδομυόλυση ήταν αποτέλεσμα του συνδυασμού χορήγησης κολχικίνης και στατίνης. Oι στατίνες που εμπλέκονται είναι η σιμβαστατίνη, η ατορβαστατίνη, η φλουβαστατίνη, η λοβαστατίνη και η πραβαστατίνη24-27. Μερικοί ασθενείς εμφάνιζαν ήπια επηρεασμένη νεφρική λειτουργία, ενώ κάποιοι ήταν λήπτες νεφρικών μοσχευμάτων και ελάμβαναν και κυκλοσπορίνη28. Στις περισσότερες των περιπτώσεων η μυϊκή αδυναμία είναι το αρχικό σύμπτωμα και η έναρξη των συμπτωμάτων γίνεται περίπου 2-3 εβδομάδες μετά την έναρξη της συγχορήγησης. O ακριβής μηχανισμός αυτής της αλληλεπίδρασης δεν είναι ξεκάθαρος. Τόσο η κολχικίνη όσο και οι στατίνες όταν χορηγούνται ανεξάρτητα ή σε συνδυασμό, συνοδεύονται από μυοτοξικότητα. Επίσης, η κολχικίνη και πολλές από τις στατίνες (λοβαστατίνη, σιμβαστατίνη, ατορβαστατίνη) μεταβολίζονται σε σημαντικό βαθμό από το CYP 3A4, με κάποια in vitro δεδομένα να υποθέτουν ότι η κολχικίνη πιθανόν να αναστέλλει το CYP 3A4 σε κάποιο βαθμό. Με αυτά τα στοιχεία υποθέτουμε ότι, τουλάχιστον για κάποιες στατίνες, η κολχικίνη μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωσή τους αυξάνοντας έτσι τον κίνδυνο μυοτοξικότητας. Περαιτέρω, η κολχικίνη μπορεί να επηρεάσει την έκκριση ορισμένων στατινών μέσω της αναστολής του μεταφορέα των οργανικών ανιόντων, μια επίδραση που έχει αποδειχθεί in vitro για την πραβαστατίνη. Η δράση αυτή οδηγεί επίσης σε αύξηση της συγκέντρωσης της στατίνης και αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας29. Έτσι λοιπόν συστήνεται προσεκτική παρακολούθηση για συμπτώματα μυικού πόνου ή/και αδυναμίας σε περιπτώσεις συγχορήγησης των φαρμάκων.
Όπως αναφέρθηκε, η κολχικίνη είναι υπόστρωμα της γλυκοπρωτεΐνης-Ρ, ενός μεταφορέα που εμπλέκεται στην απομάκρυνση μερικών φαρμάκων. Oι μακρολίδες είναι αναστολείς της γλυκοπρωτεΐνης-Ρ και ενζύμων του κυτοχρώματος Ρ450 και μπορεί να μειώσουν την απέκκριση της κολχικίνης. Η συγχορήγηση κολχικίνης και μακρολίδης μπορεί να επηρεάσει την αποβολή της κολχικίνης με αποτέλεσμα την τοξικότητα, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους και σε άτομα με νεφρική ανεπάρκεια. Είναι λοιπόν καλό να αποφεύγεται η συγχορήγηση κολχικίνης και μακρολίδης, καθώς επίσης και η χορήγηση του φαρμάκου σε ασθενείς με διαταραχές ήπατος-χοληφόρων, σοβαρή νεφρική και γαστρεντερική δυσλειτουργία και αιματολογικές δυσκρασίες30.

Συζήτηση
Η τοξικότητα της κολχικίνης οφείλεται κατά κανόνα στα αυξημένα επίπεδα της στο πλάσμα λόγω διαταραχής της φαρμακοκινητικής της. Για παράδειγμα, όταν συνυπάρχει ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια παρατηρούνται αυξημένες συγκεντρώσεις της και εκδηλώνεται τοξικότητα και σε θεραπευτικές δόσεις. Oι περισσότεροι ασθενείς που αναπτύσσουν μυονευροπάθεια έχουν έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας, ωστόσο η φυσιολογική νεφρική λειτουργία δεν φαίνεται να προλαμβάνει την εμφάνιση μυονευροπάθειας. Η κολχικίνη λοιπόν πρέπει να χορηγείται με ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο. Για την πρόληψη της μυονευροπάθειας χρειάζεται προσαρμογή της δοσολογίας ανάλογα με το βαθμό της νεφρικής ανεπάρκειας και της ηλικίας, ειδικά σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια και ηπατική δυσλειτουργία, καθώς και σε λήπτες μοσχευμάτων που ακολουθούν αγωγή με κυκλοσπορίνη. Επίσης, ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται όταν συγχορηγούνται φάρμακα που αναστέλλουν την κάθαρση της κολχικίνης, όπως η ερυθρομυκίνη και η κυκλοσπορίνη ή φάρμακα που έχουν μυοτοξική δράση, όπως τα κορτικοστεροειδή και οι στατίνες.
O ασθενής μας εμφάνισε ραβδομυόλυση οφειλόμενη στην κολχικίνη μετά από μόλις τέσσερις εβδομάδες αγωγής. Σε περιπτώσεις οξείας περικαρδίτιδας η θεραπεία με κολχικίνη χορηγείται για χρονικό διάστημα τριών μηνών, ενώ σε περιπτώσεις υποτροπών για έξι μήνες. Στην περίπτωση του ασθενούς μας το χρονικό διάστημα της λήψης της κολχικίνης δεν ήταν μεγάλο, όμως η παρουσία της χρόνιας νεφρικής νόσου ΙΙΙου σταδίου και η υποογκαιμία λόγω του διαρροϊκού συνδρόμου φαίνεται ότι αύξησαν τον κίνδυνο εμφάνισης ραβδομυόλυσης. Με βάση τη βιβλιογραφία, ραβδομυόλυση οφειλόμενη σε κολχικίνη μπορεί να προκληθεί μετά από δύο εβδομάδες έως και ένα χρόνο λήψης του φαρμάκου. Βέβαια στις περισσότερες περιπτώσεις συνυπάρχει και άλλος φαρμακευτικός παράγοντας που αλληλεπιδρά με την κολχικίνη. Στην περίπτωση του ασθενούς μας δεν υπάρχουν μέχρι στιγμής βιβλιογραφικές αναφορές που να ενοχοποιούν την ταυτόχρονη λήψη αμλοδιπίνης, βισοπρολόλης, αλοπουρινόλης, θειϊκού σιδήρου και μετφορμίνης (φαρμακευτική αγωγή που ακολουθούσε ο ασθενής μας) και κολχικίνης με την εμφάνιση ραβδομυόλυσης. Ωστόσο πρέπει να σημειωθεί ότι η αμλοδιπίνη είναι ένας ασθενής αναστολέας του κυτοχρώματος CYP3A431, οπότε θεωρητικά θα μπορούσε να επιβραδύνει το μεταβολισμό της κολχικίνης και να συμβάλει στην εμφάνιση τοξικότητας. Επίσης υπάρχει περιορισμένος αριθμός αναφορών ότι β-αναστολείς μπορεί να οδηγήσουν σε ραβδομυόλυση32. Δεν έχει ωστόσο περιγραφεί μέχρι στιγμής περιστατικό ραβδομυόλυσης που να έχει αποδοθεί σε λήψη βισοπρολόλης.
Υπάρχουν πολλές αιτίες που οδηγούν σε μυοπάθεια, όπως: α) φλεγμονή: πολυμυοσίτιδα, δερματομυοσίτιδα, αγγειΐτιδα, ΣΕΛ, σκληρόδερμα, ρευματοειδής αρθρίτιδα και σύνδρομο Sjogren β) ενδοκρινικές διαταραχές: υποθυρεοειδισμός, σύνδρομο Cushing γ) ηλεκτρολυτικές διαταραχές: υποκαλιαιμία, υποφωσφαταιμία, υπασβεστιαιμία, υπερνατριαιμία, ή υπονατριαιμία δ) μεταβολικές μυοπάθειες: διαταραχές των υδατανθράκων, του μεταβολισμού των λιπιδίων και πουρινών ε) φάρμακα και τοξίνες: παράνομα φάρμακα, όπως η κοκαΐνη και η ηρωίνη, το αλκοόλ και τα κορτικοστεροειδή καθώς επίσης και άλλα φάρμακα, όπως ανθελονοσιακά φάρμακα, αναστολείς της αναγωγάσης της HMG-CoA και η πενικιλλαμίνη ζ) λοιμώξεις: ιός γρίπης, Coxsachie, HIV, κυτταρομεγαλοϊός, αδενοϊοί, Epstein Barr, μύκητες και τοξόπλασμα και στ) ραβδομυόλυση: σύνδρομο κατάχωσης, σπασμοί, κατάχρηση αλκοόλ, υπερκινητικές καταστάσεις, τρομώδες παραλήρημα, άσκηση ειδικά σε συνθήκες υψηλής θερμοκρασίας, αγγειοχειρουργικές επεμβάσεις και κακοήθης υπερθερμία. Συχνά είναι αναγκαία επιπλέον έρευνα ώστε να αποκλεισθεί μυοπάθεια που πιθανώς να οφείλεται σε νόσο του θυρεοειδούς, σε ιογενείς λοιμώξεις και στη λήψη άλλων φαρμάκων. Η βιοψία μυός δεν θεωρείται πάντοτε απαραίτητη, ιδιαίτερα σε περιπτώσεις ταχείας αποκατάστασης των συμπτωμάτων μετά την διακοπή της κολχικίνης. Ωστόσο, θεωρείται αναγκαία σε περιπτώσεις που ο ασθενής λαμβάνει περισσότερα φάρμακα και ενδεχομένως η διακοπή τους δεν είναι εφικτή.
Συμπεράσματα
Η ραβδομυόλυση αποτελεί μια σπάνια επιπλοκή της χορήγησης της κολχικίνης. Είναι πιο συχνή όταν συνυπάρχει νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια ή αλληλεπίδραση με τα συγχορηγούμενα φάρμακα. Παρόλα αυτά η θεραπεία με κολχικίνη θεωρείται ασφαλής, εφόσον ακολουθείται προσεκτική επιλογή και παρακολούθηση των ασθενών. Πρακτικές οδηγίες για τη βελτίωση της ανοχής του φαρμάκου είναι να προσαρμόζεται η δόση με το σωματικό βάρος του ασθενούς, η δόση έναρξης να είναι χαμηλότερη, χωρίς να προηγείται δόση φόρτισης και ακολούθως να αυξάνεται η δόση, εφόσον το φάρμακο γίνει καλά ανεκτό. Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται σε ασθενείς με νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια καθώς και στα συγχορηγούμενα φάρμακα.
Παράρτημα
Συστάσεις της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας αναφορικά με τη συνταγογράφηση κολχικίνης σε περικαρδίτιδα
•   Δόση εφόδου 2 mg/ημέρα για 1 ή 2 ημέρες, που ακολουθείται από μια δόση συντήρησης 1 mg/ημέρα. Η δόση εφόδου είναι αμφιλεγόμενη (μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών), ενώ μικρότερη δόση συντήρησης όπως 0.5 mg/ημέρα μπορεί να είναι εξίσου αποτελεσματική με λιγότερες παρενέρ­γειες (σε ασθενείς <70 kg). Oι ασθενείς με υποτροπιάζουσα περικαρδίτιδα πρέπει να αντιμετωπίζονται με ασπιρίνη ή άλλο μη στεροειδές αντιφλεγμονώδες φάρμακο και κολχικίνη (1-2 mg την πρώτη ημέρα, ακολουθούμενη από 0.5 mg άπαξ ή δύο φορές την ημέρα για 6 μήνες). Σε ασθενείς με σωματικό βάρος <70 kg ή σε άτομα που δεν ανέχονται την υψηλότερη δόση χορηγείται χαμηλότερη δόση κολχικίνης (1 mg αρχική δόση ακολουθούμενη από 0,5 mg μία φορά την ημέρα). Μια πρακτική προσέγγιση είναι η χρήση χαμηλής δόσης έναρξης (0,5 mg/24h), κατόπιν αύξηση έως 0,5 mg δύο φορές την ημέρα σε ασθενείς με σωματικό βάρος > 70 kg, εφόσον βέβαια είναι ανεκτή. Αποφεύγοντας τη δόση εφόδου πιθανόν βελτιώνεται η συμμόρφωση του ασθενούς.
•   Η δόση συντήρησης / προφυλακτική δόση πρέπει να μειώνεται κατά 50% σε άτομα ηλικίας> 70 ετών και σε ασθενείς με ρυθμό σπειραματικής διήθησης <50 ml/λεπτό.
•   Όλοι οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την εμφάνιση των πιθανών παρενεργειών, με εργαστηριακές εξετάσεις αίματος (τρανσαμινάσες, κρεατινίνη ορού, CPK, και γενική αίματος) πριν από την έναρξη της θεραπείας, και μετά από τουλάχιστον ένα μήνα θεραπείας.
Abstract
Colchicine-induced rhabdomyolysis in a patient with chronic kidney disease and pericarditis. A case report and review of the literature. Bamichas G, Bantis Ch, Cheva A, Armentzoiou K, Tsentekidou E, Pashou S, Dontsos Ch, Frangidis S, Papaem­manouil S. 1Department of Nephrology, Papanikolaou General Hospital, Thessaloniki, Greece. 2Department of Patho­logy, Papanikolaou General Hospital, Thessaloniki, Greece. Hellenic Nephro­logy 2018; 30 (1): 79-89.
Rhabdomyolysis is a rare complication of col­chicine. We report a case of colchicine-induced rhab­domyolysis in a patient with chronic kidney disease, diabetes mellitus type II and pericarditis. On the occasion of this patient, the metabolism of colchicine, indications for its administration, risk factors for the development of colchicine-induced rhabdomyolysis and the pathophysiology underlining this complication are discussed.
Key words: Colchicine, rhabdomyolysis.
Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων
Δεν αναφέρεται σύγκρουση συμφερόντων
Conflict of interest statement
None declared
Βιβλιογραφία
1. Chattopadhyay I, Shetty HCG, Routledge PA, Jeffery J. Colchicine induced rhabdomyolysis. Postgrad Med J 2001; 77: 191-192.
2. Ting-Ting Ling, Shen-Wen Wu, Tung-Wei Hung, et al. Colchicine induced rhabdomyolysis. Acta Nephrologica 2011; 25: 37-41.
3. Emmerson BT. The management of gout. N Engl J Med 1996; 334: 445-451.
4. Lange U, Schumann C, Schmidt KL. Current aspects of colchicine therapy. Clasical indications and new therapeutic uses. Eur J Med Res 2001; 6: 150-160.
5. Maisch B, Seforovic PM, Ristic AD, et al. Task force of the European Society of Cardiology Guidelines on the diagnosis and management of pericardial diseases. Eur Heart J 2004; 25: 587-610.
6. Imagio M, Spodick DH, Brucato A, et al. Controversial issues in the management of pericardial diseases. Circulation 2010; 121: 916-928.
7. Imagio M, Bobbio M, Cecchi E, et al. Colchicine as first-choice therapy for reccurent pericarditis: results of CORE (Colchicine foe REccurent pericarditis) trial. Arch Intern Med 2005; 165: 1987-1991.
8. Imagio M, Brucato A, Cemin R, et al. Colchicine for reccurent pericarditis (CORP): a randomized trial. Ann Intern Med 2011; 155: 409-414.
9. Imagio M, Belli R, Brucato A, et al. Efficacy and safety of colchicine for treatment of multiple recurrences of pericarditis (CORP-2): a multicenter double-blind, pla­cebo-controlled trial. Lancet 2014; 383: 2232-2237.
10. Imagio M, Brucato A, Fomo D, et al. Efficacy and safety of colchicine for pericarditis prevention. Systematic review and meta-analysis. Heart 2012; 98: 1078-1082.
11. Alabed S, Cabello JB, Irving GJ, et al. Colchicine for pericarditis. Cochrane Database Syst Rev 2014; 8: CD010652.
12. Brucato A, Brambilla G, Adler Y, Spodick DH. Colchicine for recurrent, acute pericarditis. Arch Intern Med 2006; 166: 696.
13. Imagio M, Bobbio M, Cechi E, et al. Colchicine in addition to conventional therapy for acute pericarditis: results of the Colchicine for acute Pericarditis (COPE) trial. Circulation 2005; 112: 2012-2016.
14. Adler Y, Finkelstein Y, Guindo J, et al. Colchicine treatment for recurrent pericarditis. Adecade of experience. Circulation 1998; 97: 2183-2185.
15. Imazio M, Brucato A, Trinchero R, Spodick D, Adler Y. Colchicine for pericarditis: hype or hope. Eur Heart Journal 2009; 30: 532-539.
16. Niel E, Scherrman JM. Colchicine today. Joint Bone Spine  2006; 73: 672-678.
17. Molad Y. Update on colchicine and its mechanism of action. Curr Rheumatol Rep 2002; 3: 252-256.
18. Levy M, Spino M, Read SE. Colchicine: a state of the art review. Pharmacotherapy 1991; 11: 196-211.
19. Dawson TM, Starkebaum G. Colchicine induced rhabdomyolysis. J Rheumatol 1997; 24: 2045-2046.
20. Wilbur K, Makowsky M. Colchicine myotoxicity: case reports and literature review. Pharmacotherapy 2004; 24: 1784-1792.
21. Brucato A, Brambilla G, Adler Y, Spodick DH, Canesi B. Therapy for recurrent acute pericarditis: a rheumatological solution. Cil Exp Rheumatol 2006; 24: 45-50.
22. Brucato A, adler Y, Spodick DH. Letter regarding article by Imazio et al. Colchicine in addition to conventional therapy for acute pericarditis. Circulation 2006; 113: 693-694.
23. Rieger EH, Halasz NA, Wahlstrom HE. Colchicine neuromyopathy after renal transplantation. Transplantation 1990; 49: 1196-1198.
24. Justiniano M, Dold S, Espinoza LR. Rapid onset of muscle weakness (rhabdomyolysis) associated with the combined use of simvastatin and colchicine. J Clin Rheumatol 2007; 13: 266-268.
25. Tufan A, Dede DS, Cavus S, Altintas ND, Iskit AB, Topeli A. Rhabdomyolysis in a patient treated with colchicine and atorvastatin. Ann Pharmacother 2006; 40: 1466-1469.
26. Atasoyu EM, Evrenkaya TR, Solmazgul E. Possible colchicine rhabdomyolysis in a fluvastatin treated patient. Ann Pharmacother 2005; 39: 1368-1369.
27. Atayli G, Cengiz K, Canturk F, Durmus D, Akyol Y, Menekse EB. Acute myopathy in a patient with concomitant use of pravastatin and colchicine. Ann Pharmacother 2005; 39: 1358-1361.
28. Francis L, Bonilla E, Soforo E, et al. Fatal toxic myopathy attributed to propofol, methylprednisolone and cyclosporine after prior exposure to colchicine and simvastatin. Clin Rheumatol 2008; 27: 129-131.
29. Dvorak Z, Modriansky M, Pichard-Garcia L, et al. Colchicine down regulates cytochrome P450 2B6, 2C8, 2C9, and 3A4 in human hepatocytes by affecting their glucocorticoid receptor mediated regulation. Mol Pharmacol 2003; 64: 160-169.
30. Van der Velden W, Huussen J, Ter Laak H, De Sevaux R. Colchicine-induced neuromyopathe in a patient with chronic renal failure: the role of clarithromycin. The Netherl J of Med 2008; 66: 204-206.
31. Zhou YT, Yu LS, Zeng S, Huang YW, Xu HM, Zhou Q. Pharmacokinetic drug-drug interactions between 1,4-dihydropyridine calcium channel blockers and statins: factors determining interaction strength and relevant clinical risk management. Ther Clin Risk Manag 2014; 10: 17-26.
32. Kim YJ, Kim HR, Jeon HJ, et al. Rhabdomyolysis in a patient taking nebivolol. Kidney Res Clin Pract. 2016; 35: 182-186.

* Παρελήφθη στις 15/12/2017
Έγινε αποδεκτή μετά από τροποποιήσεις στις 23/02/2018
* Received for publication 15/12/2017
Accepted in revised form 23/02/2018

 

Αλληλογραφία
Γεράσιμος Μπαμίχας
Νεφρολογικό Τμήμα
Νοσοκομείο Γ. Παπανικολάου
570 10 Εξοχή Θεσσαλονίκης
Τηλ.: 2313 307640
e-mail: gbamihas@gmail.com