Untitled Document

Ελληνική Νεφρολογία 2016;  28 (4):  247 - 255

Ενδιαφέρουσα περίπτωση

Σύνδρομο Bardet-Biedl: παρουσίαση περίπτωσης
ασθενούς με σύγχρονη ανασκόπηση
της σχετικής βιβλιογραφίας

Μ. Σονικιάν

Νεφρολογική μονάδα,
Σισμανόγλειο Νοσοκομείο
Αθήνας
Περίληψη
Το σύνδρομο Bardet-Biedl (BBS) είναι πλειοτροπική γενετική διαταραχή που οφείλεται στη διαταραχή της δομής ή/και λειτουργίας των κροσσωτών επιθηλίων του σώματος. Κληρονομείται με τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα αλλά υπάρχει και τριαλληλική κληρονομικότητα. Εμφανίζεται κατά την πρώτη δεκαετία της ζωής με ευρύ φάσμα κλινικών εκδηλώσεων, που διακρίνονται σε μείζονες (μελαγχρωστική αμφιβληστροειδοπάθεια, πολυδακτυλία, παχυσαρκία, γοναδικές διαταραχές, νεφρική βλάβη, δυσκολίες μάθησης) και ελάσσονες (βραχυδακτυλία/συνδακτυλία, καθυστέρηση ανάπτυξης, διαταραχές ομιλίας, ανοσμία, βαρηκοΐα, αταξία/πτωχή συνεργασία, οδοντικές ανωμαλίες, σακχαρώδης διαβήτης, καρδιομυοπάθεια, συγγενής καρδιοπάθεια, άσθμα, ηπατική ίνωση). Η διάγνωση τίθεται βάσει κλινικών κριτηρίων, με 4 μείζονα χαρακτηριστικά ή 3 μείζονα και 2 ελάσσονα. Παρου­σιάζεται περίπτωση ασθενούς 17 ετών, από γονείς έχοντες συγγένεια δευτέρου βαθμού, με BBS που διαγνώστηκε σε ηλικία 1 έτους βάσει πολλαπλών κλινικών κριτηρίων, χωρίς γονιδιακό έλεγχο (εξαδακτυλία αριστερού κάτω άκρου, πολύ πρώιμη μελαγχρωστική αμφιβληστροειδοπάθεια και τύφλωση, πολύ πρώιμη χρόνια νεφρική νόσο με υποπλαστικούς νεφρούς, γοναδικές διαταραχές, καθυστέρηση ανάπτυξης, διαταραχές ομιλίας, νοητική υστέρηση, δυσκολίες μάθησης, βραχυδακτυ­λία/συνδακτυλία, οδοντικές ανωμαλίες, στενώσεις καρδιακών βαλβίδων, αυξημένο δείκτη μάζας σώματος). Επίσης είχε ιστορικό επιληπτικών σπασμών υπό αγωγή, υποεπενδυματικό μόρφωμα αριστερής πλάγιας κοιλίας του εγκεφάλου, κοιλιακό επίφλεβο και υποθυρεοειδισμό με αρνητικά αντιθυρεοειδικά αντισώματα. O ασθενής αιμοκαθαιρόταν από ηλικίας 12 ετών και προγραμματιζόταν γι’ αυτόν μεταμόσχευση νεφρού με λήψη μοσχεύματος από τη μητέρα του.
Λέξεις κλειδιά: αιμοκάθαρση, Bardet-Biedl, πολυδακτυλία, χρόνια νεφρική νόσος.
Εισαγωγή
Το σύνδρομο Bardet-Biedl (BBS) είναι σπάνια γενετική πάθηση με μεγάλη γονοτυπική και φαινοτυπική ετερογένεια. Η πρώτη κλινική περιγραφή του συνδρόμου έγινε το 1920 από τον Γάλλο Georges Bardet και 2 χρόνια αργότερα ο Oύγγρος Arthur Biedl περιέγραψε ένα ακόμη περιστατικό. Oι ασθενείς είχαν τις ίδιες εκδηλώσεις που είχαν περιγράψει το 1800 οι Laurence και Moon (νευρολογικές, οφθαλμικές και παχυσαρκία) και επιπλέον πολυδακτυλία. Έτσι, η αρχική ονομασία του συνδρόμου ήταν Laurence-Moon-Bardet-Biedl αλλά στη συνέχεια επικράτησε ο όρος «σύνδρομο Bardet-Biedl».
Η γενική συχνότητα εμφάνισης του συνδρόμου ανέρχεται σε 1:140000-1:1600001, είναι όμως πολύ συχνότερο σε ορισμένες περιοχές της γης ιδιαίτερα απομονωμένες και με συχνές περιπτώσεις αιμομιξίας, όπως το νησί Newfoundland της Δυτικής Ακτής του Καναδά (1:17000), καθώς και στο Κουβέιτ (1:13500)2-3.
To BBS κληρονομείται κατά κύριο λόγο με τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα αλλά υπάρχει και τριαλληλική κληρονομικότητα, όπου παρατηρείται ομόζυγη διαταραχή σε ένα υπεύθυνο γονίδιο και επιπρόσθετη ετερόζυγη διαταραχή σε δεύτερο υπεύθυνο γονίδιο1. Έως σήμερα έχουν αναγνωριστεί 19 γονίδια υπεύθυνα για την εκδήλωση του συνδρόμου4. Τα γονίδια αυτά κωδικοποιούν πρωτεΐνες απαραίτητες για τη γένεση, δομή και λειτουργία των κροσσών των επιθηλιακών κροσσωτών κυττάρων του οργανισμού.
Oι κροσσοί είναι μικρές δομές σαν βλεφαρίδες προς την αυλική πλευρά των κυττάρων των σπονδυλωτών, κινητές ή ακίνητες (πρωτογενείς), οι οποίες προσλαμβάνουν εξωκυττάρια μηνύματα που σχετίζονται με την ανάπτυξη διαφόρων οργάνων όπως ο εγκέφαλος, οι πνεύμονες, το γαστρεντερικό, το μυϊκό σύστημα, ο σκελετός. Τα τελευταία χρόνια έχει αναγνωριστεί η μεγάλη σημασία των πρωτογενών κροσσών για τη μετάδοση σημάτων απαραίτητων για τη σωστή ανάπτυξη οργάνων κατά την εμβρυϊκή ηλικία μέσω της σηματοδοτικής οδού Hedgehog. Η οδός αυτή οφείλει το όνομά της στην ομώνυμη λιγανδίνη, ένα πολυπεπτίδιο της μύγας του γένους drosophila, που είναι απαραίτητη στα απώτερα στάδια εμβρυογένεσης και μεταμόρφωσης του εντόμου.
Oμοίως, τα θηλαστικά διαθέτουν 3 ομόλογες πρωτεΐνες Hedgehog που παίζουν ρόλο-κλειδί στη λειτουργία των κροσσών για την εμβρυϊκή ανάπτυξη και τη σωστή διατήρηση και αναγέννηση των ιστών των ενηλίκων από αρχέγονα κύτταρα αλλά έχουν και σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη καρκίνων5. Γονιδιακές μεταλλάξεις, οι οποίες οδηγούν σε διαταραχές πρωτεϊνών που είναι απαραίτητες για την ανάπτυξη και τη λειτουργία των κροσσών, οδηγούν στη δημιουργία συνδρόμων. Το BBS ανήκει στις γενετικές παθήσεις που οφείλονται σε διαταραχές των κροσσωτών επιθηλίων του οργανισμού.
Oι κλινικές εκδηλώσεις του συνδρόμου ποικίλουν, εμφανίζονται κατά την πρώτη δεκαετία της ζωής και διακρίνονται σε μείζονες και ελάσσονες. Η διάγνωση τίθεται κυρίως με κλινικά κριτήρια, αφού ο γενετικός έλεγχος μόνο σπάνια προηγείται των κλινικών εκδηλώσεων. Για τη διάγνωση χρειάζονται τέσσερα μείζονα χαρακτηριστικά ή τρία μείζονα και δύο ελάσσονα6.
Στα μείζονα κριτήρια του συνδρόμου συγκαταλέγονται:
–  μελαγχρωστική αμφιβληστροειδοπάθεια
–       πολυδακτυλία
–       κεντρικού τύπου παχυσαρκία
–       διαταραχές των γονάδων
–       νοητική υστέρηση με μαθησιακές δυσκολίες και
–       χρόνια νεφρική νόσος.
Στα ελάσσονα κριτήρια περιλαμβάνονται:
–  σκελετικές ανωμαλίες άκρων χειρών και ποδών
–       καθυστέρηση ανάπτυξης
–       οδοντικές ανωμαλίες
–       νευρολογικές διαταραχές (αταξία, αφασικές διαταραχές)
–       διαταραχές όσφρησης (ανοσμία/υποσμία)
–       βαρηκοΐα
–       άσθμα
–       ηπατική ίνωση
–       σακχαρώδης διαβήτης
–       συγγενείς καρδιοπάθειες.
Η χρόνια νεφρική νόσος (ΧΝΝ) παρατηρείται στο 5-25% και εξελίσσεται σε τελικό στάδιο στο
4-10% των περιπτώσεων7-8. Oι ασθενείς με τελικό στάδιο ΧΝΝ αντιμετωπίζονται με αιμοκάθαρση, περιτοναϊκή κάθαρση και μεταμόσχευση. Εδώ, περιγράφεται η περίπτωση αιμοκαθαιρόμενου ασθενούς με BBS.
Παρουσίαση περίπτωσης
Πρόκειται για έφηβο 17 ετών, Αφγανικής καταγωγής, που φιλοξενήθηκε στη χώρα μας ως πολιτικός πρόσφυγας. Δεν υπήρχε κληρονομικό ιστορικό γενετικής νόσου αλλά οι γονείς του ανέφεραν συγγένεια 2ου βαθμού μεταξύ τους (πρώτα ξαδέρφια). O αδελφός του ηλικίας 11 ετών και η αδελφή του ηλικίας 9 ετών δεν παρουσίαζαν καμία παθολογική διαταραχή. O ασθενής γεννήθηκε με φυσιολογικό τοκετό χωρίς επιπλοκές και χωρίς να έχει διενεργηθεί προγεννητικός έλεγχος. Κατά τη γέννηση διαπιστώθηκε εξαδακτυλία αριστερού άκρου πόδα.
Η διάγνωση ΧΝΝ με υποπλαστικούς/δυσπλαστικούς νεφρούς έγινε σε ηλικία 1 έτους κατά την διάρκεια νοσηλείας του για εμπύρετο. Τότε διαπιστώθηκε και σοβαρή μείωση της όρασης, συνδακτυλία/βραχυδακτυλία, καθυστέρηση ψυχοκινητικής εξέλιξης, ετέθη η διάγνωση του BBS και έγινε χειρουργική εξαίρεση του έκτου δακτύλου. O ασθενής είχε πλήρη τύφλωση σε ηλικία 2 ετών και περπάτησε για πρώτη φορά σε ηλικία 4 ετών. Παρουσίασε ανώμαλη οδοντοφυΐα, καθυστέρηση ομιλίας, διαταραχές εκπομπής του λόγου, περιορισμένη διανοητική ικανότητα και σοβαρές μαθησιακές δυσκολίες. Σε ηλικία 12 ετών ήταν σε τελικό στάδιο ΧΝΝ και εντάχθηκε σε πρόγραμμα χρόνιας αιμοκάθαρσης αρχικά με κεντρικό φλεβικό καθετήρα και κατόπιν με φίστουλα αριστερού βραχίονα. Η θεραπεία εφαρμόστηκε στις χώρες διαδοχικής διαβίωσης του ασθενούς, δηλαδή σε Ιράν, Τουρκία και Ελλάδα.
Σε ηλικία 17 ετών ο ασθενής παρουσίασε επεισόδιο γενικευμένων τονικοκλονικών σπασμών κατά τη διάρκεια συνεδρίας αιμοκάθαρσης. Το ηλεκτροεγκεφαλογράφημα (ΗΕΓ) έδειξε μη ειδικές αλλοιώσεις και η μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου μόλις υποσημαινόμενο υποεπενδυματικό μόρφωμα αριστερής πλάγιας κοιλίας χωρίς ένδειξη νευροχειρουργικής επέμβασης. Έκτοτε ετέθη σε per os αντιεπιληπτική αγωγή με βαλπροϊκό οξύ.
O ασθενής ήταν άτομο με χαρακτηριστικό προσωπείο (Εικ. 1α), τυφλό, συνοδευόμενο πάντοτε από συγγενικό του άτομο, με νοητική υστέρηση, πτωχή συνεργασία και λίγο καλύτερη επικοινωνία με το οικογενειακό του περιβάλλον, διαταραχές αντίληψης και κυρίως εκπομπής του λόγου με ικανότητα μόνο μονολεκτικών απαντήσεων, ανουρικό, χωρίς οίδημα, με αποπλάτυνση φαλάγγων-συνδακτυλία-βραχυδακτυλία χειρών και ποδών, μετεγχειρητική ουλή από την αφαίρεση του έκτου δακτύλου του αριστερού άκρου ποδός, με βάρος 58kg, ύψος 1,45m2 και δείκτη μάζας σώματος 25,5kg/m2, 15 αναπνοές/min, αρτηριακή πίεση 80/60 mmHg και καρδιακή συχνότητα 60/min.
Oι καρδιακοί τόνοι, το ηλεκτροκαρδιογράφημα και το αναπνευστικό ψιθύρισμα ήσαν φυσιολογικά. Το υπερηχογράφημα καρδιάς έδειξε ελαφρού βαθμού στενώσεις της αορτικής και της πνευμονικής βαλβίδας. Η κοιλιά ήταν προτεταμένη με επίφλεβο (Εικ. 1β), χωρίς παθολογικά ευρήματα κατά την ψηλάφηση. Υπερηχογραφικά υπήρχε υπερηχογένεια και ελαφρά αύξηση των διαστάσεων του ήπατος χωρίς διάταση των χοληφόρων, με φυσιολογικό μέγεθος σπλήνα και φυσιολογικό εύρος της πυλαίας φλέβας. O ακτινολογικός έλεγχος του αριστερού άκρου ποδός έδειξε τη σύστοιχη εξαδακτυλία (Εικ. 2).
O ασθενής είχε μελαγχρωστική αμφιβληστροειδοπάθεια με συνοδό πλήρη τύφλωση, αυξημένα τενόντια αντανακλαστικά και ήπια δυσρυθμικό ηλεκτροεγκεφαλογράφημα, οδοντικές ανωμαλίες με παραμονή νεογιλών οδόντων, φυσιολογική ακοή και όσφρηση, καθώς και υποπλασία γεννητικών οργάνων.
O ενδοκρινολογικός έλεγχος έδειξε φυσιολογικές τιμές κορτιζόλης, θυλακιοτρόπου και ωχρινοτρόπου ορμόνης, τεστοστερόνης και υποσημαινόμενο πρωτοπαθή υποθυρεοειδισμό με ελαφρά χαμηλές τιμές FT3: 2.15pg/ml (φυσιολογικές τιμές: 2.3-4.2) και FT4: 0.85pg/ml (φυσιολογικές τιμές: 2.3-4.2) και ελαφρά υψηλή τιμή TSH: 5.29mIU/L (φυσιολογικές τιμές: 0.35-4.8), με φυσιολογικά αντιθυρεοειδικά αντισώματα και θυρεοειδή αδένα φυσιολογικού μεγέθους, μορφολογίας και αιμάτωσης στο υπερηχογράφημα. Oι τιμές γλυκόζης νηστείας στο αίμα ήσαν φυσιολογικές αλλά με υψηλές τιμές c-πεπτιδίου: 14.35ng/ml (φυσιολογικές τιμές: 0.81-3.85).
O λιπιδαιμικόs έλεγχος και οι ηπατικές δοκιμασίες ήσαν στα φυσιολογικά όρια και οι ορολογικοί έλεγχοι για τους ιούς ηπατιτίδων B και C και ανθρώπινης ανοσολογικής ανεπάρκειας ήσαν αρνητικοί. Διενέργεια γενετικού ελέγχου για το BBS δεν ήταν δυνατή.
O ασθενής είχε ομαλή πορεία κατά την 11μηνη παρακολούθησή του, άρχισε μάλιστα προμεταμοσχευτικό έλεγχο με υποψήφια δότρια την 38χρονη μητέρα του. O έλεγχος δεν ολοκληρώθηκε λόγω αναχώρησης της οικογένειας στη Βόρεια Ευρώπη.


Συζήτηση
Το BBS είναι κληρονομική πάθηση που ανήκει στην ευρύτερη οικογένεια των παθήσεων από διαταραχές των κροσσωτών επιθηλίων μαζί με παρόμοιες παθήσεις όπως π.χ. τα σύνδρομα Meckel-Gruber, Alström, Joubert, Senior-Loken καθώς και τη νεφρονόφθιση και την πολυκυστική νόσο των νεφρών6.
O ασθενής συγκέντρωνε όλα τα μείζονα κριτήρια για το σύνδρομο (οφθαλμική προσβολή, πολυδακτυλία, υποπλασία γονάδων, νοητική υστέρηση με μαθησιακές διαταραχές, XNN, αυξημένο δείκτη μάζας σώματος) καθώς και πολύ περισσότερα από τα απαιτούμενα ελάσσονα διαγνωστικά κριτήρια (βραχυδακτυλία, οδοντικές ανωμαλίες, καθυστέρηση ανάπτυξης, διαταραχές του λόγου, υποσημαινόμενες συγγενείς βαλβιδοπάθειες, πιθανό βαθμό ηπατικής ίνωσης και πιθανή τάση για σακχαρώδη διαβήτη). Μολονότι η διάγνωση του συνδρόμου τίθεται συνήθως μετά την ηλικία των 10 ετών9, στον ασθενή τέθηκε πολύ νωρίτερα, αφενός λόγω βαριάς μορφής με ευρύ φάσμα χαρακτηριστικών εκδηλώσεων και αφετέρου λόγω αυτόβουλης αποκάλυψης από τους γονείς της συγγένειας μεταξύ τους.
Στο BBS οι συχνότερες μεταλλάξεις αφορούν στα γονίδια ΒΒS1 και BBS10 και ευθύνονται για το 21-30% των περιπτώσεων BBS στη λευκή φυλή4. Πάντως τα προσβαλλόμενα γονίδια και οι τύποι των μεταλλάξεων ποικίλουν ανάλογα με τη γεωγραφική περιοχή. Έτσι πχ οι συχνότερες μεταλλάξεις που έχουν αναφερθεί είναι10-14:
–  Βόρεια Ευρώπη: pM390R στο γονίδιο BBS1 και p.C91Lfs*5 στο γονίδιο BBS10
–       Τυνησία: p.R189* στο γονίδιο BBS2 και c.459+1G>A στο γονίδιο BBs8
–       Σαουδική Αραβία: προσβάλλονται συνήθως τα γονίδια BBS1, BBS3 και BBS4
–       Νησιά Fara (Σκωτία): επιπλέον μετάλλαξη c.1091+36>C στο γονίδιο BBS1
–       Δυτική Ακτή Καναδά (Hutterite population): πρωταρχική μετάλλαξη c.472-2A>G στο γονίδιο BBS2.
Μολονότι δεν έχει αποδειχτεί συσχέτιση μεταξύ γονοτύπου και κλινικής έκφρασης του συνδρόμου, κάποιες μεταλλάξεις μπορεί να συνδέονται με πρωιμότερες/βαρύτερες ή με ελαφρύτερες μορφές ή με συγκεκριμένες κλινικές εκδηλώσεις. Έτσι πχ οι οφθαλμικές και οι σκελετικές εκδηλώσεις παρατηρούνται συχνότερα σε μεταλλάξεις των γονιδίων BBS1, BBS2, BBS3, BBS415.
Η πολυδακτυλία/βραχυδακτυλία/συνδακτυλία μπορεί να αφορά και στα 4 άκρα και να είναι το μόνο σύμπτωμα κατά τη γέννηση. Oι σκελετικές ανωμαλίες αποδίδονται σε διαταραχές μεταβίβασης των σημάτων προς τους κροσσούς που σχετίζονται με την έκφυση των μελών του σώματος16.
Από την ψυχική σφαίρα τα άτομα με BBS παρουσιάζουν έλλειψη κοινωνικής συμπεριφοράς, καταθλιπτική, ψυχαναγκαστική, εκρηκτική ή καταθλιπτική συμπεριφορά ή ψύχωση. Oι μαθησιακές δυσκολίες καθιστούν απαραίτητη τη φοίτηση σε ειδικά σχολεία, πράγμα που δεν έγινε για τον αναφερόμενο ασθενή λόγω των ιδιαιτεροτήτων της οικογενειακής του ζωής.
Oι διαταραχές λόγου που παρουσιάζουν οι ασθενείς χαρακτηρίζονται από αντικατάσταση του πρώτου συμφώνου μιας λέξης, επιτείνονται επί συνυπάρχουσας βαρηκοΐας -που πάντως δεν διαπιστώθηκε στον παρουσιαζόμενο ασθενή-, ενώ η ομιλία γίνεται κατανοητή μετά την ηλικία των 4 ετών17. Oμοίως ο ασθενής δεν παρουσίαζε διαταραχές της όσφρησης.
Η διαταραχή της όρασης στο BBS εμφανίζεται νωρίς, είναι προοδευτική μέχρι τύφλωσης και γίνεται σοβαρή συνήθως μετά την ηλικία των 5 ετών18. Αντίθετα, ο συζητούμενος ασθενής εμφάνισε σοβαρή μείωση της όρασης ήδη από τον 1ο χρόνο της ζωής του και ήταν τυφλός σε ηλικία 2 ετών. Η μελαγχρωστική αμφιβληστροειδοπάθεια αποδίδεται σε απόπτωση ραβδίων και κωνίων λόγω διαταραχής των κροσσών που συνδέουν τα έσω με τα έξω τμήματα των φωτοϋποδοχέων16.
Η επιληψία έχει αναφερθεί στο BBS19 αλλά δεν είναι συνήθης εκδήλωση του συνδρόμου. Oι νευρολογικές διαταραχές αποδίδονται στη διαταραγμένη σηματοδότηση των κροσσών των εγκεφαλικών κυττάρων, οι οποίοι είναι απαραίτητοι για την ανάπτυξη των νευρώνων και του ιπποκάμπου20. Έως τώρα δεν έχει αναφερθεί εντοπισμένη οζώδης επεξεργασία στο BBS. Είναι ενδιαφέρον που ο υπό συζήτηση ασθενής είχε εντοπισμένο υποεπενδυματικό μόρφωμα στην αριστερή πλάγια κοιλία, το οποίο δεν μπορούσε να ενοχοποιηθεί για την επιληψία ούτε καθιστούσε αναγκαία τη νευροχειρουργική επέμβαση λόγω μικρού μεγέθους αλλά θα μπορούσε να συνδεθεί με δυσλειτουργία των κροσσών που υπάρχουν στα επενδυματικά εγκεφαλικά κύτταρα των κοιλιών και παίζουν ρόλο στην ομοιόσταση του εγκεφαλονωτιαίου υγρού21. Πάντως οι ασθενείς με το σύνδρομο αναπτύσσουν συχνά νεοπλασίες7,22, οπότε η βλάβη αυτή θα ήταν σκόπιμο να παρακολουθηθεί στενά. Δυστυχώς, δεν δόθηκε χρόνος για ετήσια επανάληψη της μαγνητικής τομογραφίας εγκεφάλου λόγω αναχώρησης του ασθενούς.
Συγγενείς καρδιακές ανωμαλίες παρατηρούνται σε ~60% των ασθενών και περιλαμβάνουν συνήθως στενώσεις βαλβίδων και καρδιομυοπάθειες17. Φαίνεται ότι η λειτουργία των κροσσών είναι σημαντική για την ανάπτυξη φυσιολογικών καρδιαγγειακών δομών23. Στενώσεις της αορτικής και της πνευμονικής βαλβίδας δεν έχουν αναφερθεί σε BBS αλλά θα μπορούσαν πιθανόν να αναπτυχθούν, όπως σε άλλες παθήσεις κροσσωτών επιθηλίων πχ το σύνδρομο Joubert24-25.
Η προσβολή του γαστρεντερικού συστήματος εκδηλώνεται με νόσο Hirschprung, κυστική διάταση των χοληφόρων, ηπατική ίνωση και μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα18,22,26. Το επίφλεβο του ασθενούς θα μπορούσε να θεωρηθεί ως ένδειξη ηπατικής ίνωσης, η οποία έχει αναφερθεί σε BBS27. Βεβαίως δεν υπήρχε διάταση της πυλαίας στο υπερηχογράφημα, όπου όμως διαπιστώθηκε βαθμός λιπώδους διήθησης του ήπατος, οπότε η ηπατική ίνωση θα μπορούσε να αποδοθεί στις ηπατικές εκδηλώσεις του μεταβολικού συνδρόμου28.
Τα άτομα με BBS, έχουν κλινικό υπογοναδισμό που μπορεί να αποδοθεί σε διαταραχή της σηματοδότησης των κροσσών κατά τον σχηματισμό των γεννητικών κυττάρων22. Στα θήλεα εκδηλώνεται συνήθως με υποπλασία μήτρας και κολπική ατρησία και στα άρρενα με καθυστέρηση ήβης και συνήθως έλλειψη γονιμότητας6,17. Δεν συνοδεύεται πάντοτε από βιοχημικό υπογοναδισμό, ο οποίος δεν διαπιστώθηκε ούτε στον αναφερόμενο ασθενή.
Διαταραχή της θυρεοειδικής λειτουργίας μπορεί να υπάρχει επί BBS είτε με τη μορφή του υπερθυρεοειδισμού είτε με τη μορφή του υποθυρεοειδισμού19,29, όπως παρατηρήθηκε στον εν λόγω ασθενή, αν και δεν θα μπορούσε να αποκλειστεί η σχέση του υποθυρεοειδισμού με την ΧΝΝ τελικού σταδίου από πιθανή επίδραση ουραιμικών τοξινών30. Η απουσία αντιθυρεοειδικών αντισωμάτων σε συνδυασμό με την αύξηση της TSH και την ελαφρά μείωση των θυρεοειδικών ορμονών συνηγορούν για ύπαρξη πρωτοπαθούς υποθυρεοειδισμού και απουσία θυρεοειδίτιδας Hashimoto. Η υπολειτουργία του θυρεοειδούς πιθανόν συντελούσε στο αυξημένο βάρος του ασθενούς, ο οποίος ήταν στα όρια του υπέρβαρου: BMI=25-29.9kg/m2.
Βεβαίως, η παχυσαρκία των ασθενών με BBS αποδίδεται κατά κύριο λόγο αφενός σε αντίσταση στη λεπτίνη και αφετέρου σε διαταραχή της λιπογένεσης, αφού οι πρωτεΐνες που κωδικοποιούνται από τα γονίδια του BBS είναι απαραίτητες για τον υποδοχέα της λεπτίνης στον υποθάλαμο και για τη διαφοροποίηση των προδρόμων λιποκυττάρων σε ώριμα31-32. Πάντως, σε περιπτώσεις σοβαρής παχυσαρκίας μπορεί να αναπτυχθεί σακχαρώδης διαβήτης τύπου 26, ο οποίος να συμμετέχει σε μεταβολικό σύνδρομο μαζί με υπερτριγλυκεριδαιμία, χαμηλή τιμή HDL-χοληστερίνης και υπέρταση. O ασθενής μας είχε φυσιολογικές τιμές γλυκόζης ορού, δεν έγινε προσδιορισμός ινσουλίνης στο πλάσμα αλλά η αύξηση του c-πεπτιδίου 4 φορές πάνω από το ανώτερο φυσιολογικό όριο, έστω και σε έδαφος ανεπάρκειας της νεφρικής λειτουργίας, θα μπορούσε να θεωρηθεί προάγγελος μελλοντικής ανεπάρκειας ινσουλίνης, δηλαδή σακχαρώδους διαβήτου33.
Η ΧΝΝ παρατηρείται συχνά επί μεταλλάξεων στα γονίδια BBS6, BBS10 ή BBS1234 και μπορεί να είναι απότοκος χρόνιας διάμεσης νεφρίτιδας, μεσαγγειοϋπερπλαστικής σπειραματοπάθειας και δομικών διαταραχών της σπειραματικής μεμβράνης35. Ανατομικές ανωμαλίες παρατηρούνται στο 46% και περιλαμβάνουν νεφρικές κύστεις, εμβρυική λόβωση, ουλές, δυσπλασία/υποπλασία, εκτοπία, ετερόπλευρη αγενεσία, κυστεοουρητηρική παλινδρόμηση, παραμόρφωση καλύκων17. Oι ασθενείς παρουσιάζουν διαταραχές συμπύκνωσης των ούρων, οι οποίες αποδίδονται σε διαταραχές των πρωτογενών κροσσών που σχετίζονται με τον υποδοχέα AV2R της αντιδιουρητικής ορμόνης, ο οποίος είναι απαραίτητος για την επαναρρόφηση νερού στα επιθηλιακά κύτταρα των ουροφόρων σωληναρίων36.
Η ΧΝΝ είναι σημαντικός παράγοντας θνητότητας και θνησιμότητας στο BBS9,17,29. Συνήθως εμφανίζεται μετά την ηλικία των 20 ετών7-8,29. Στην συζητούμενη περίπτωση, και αυτή η εκδήλωση ήταν πολύ πρώιμη, όπως και οι διαταραχές όρασης, δείγματα της βαριάς μορφής του συνδρόμου στον ασθενή, ο οποίος ήταν ήδη σε τελικό στάδιο ΧΝΝ από την αρχή της εφηβείας. Το τελικό στάδιο ΧΝΝ επί BBS αντιμετωπίζεται όπως και στις άλλες περιπτώσεις με αιμοκάθαρση, περιτοναϊκή κάθαρση και μεταμόσχευση. Η μεταμόσχευση μάλιστα μπορεί να πραγματοποιηθεί και προ ένταξης σε εξωνεφρική κάθαρση9. Oι μεταμοσχευμένοι ασθενείς έχουν αυξημένο κίνδυνο για νεοπλασίες όπως λεμφώματα του ΚΝΣ, για παχυσαρκία και για καρδιαγγειακή νόσο7,22.
Η διαφορική διάγνωση του συνδρόμου γίνεται από:
–  το σύνδρομο Lawrence-Moon, το οποίο αρχικά είχε θεωρηθεί κοινή οντότητα με το BBS επειδή παρουσιάζει τα κύρια χαρακτηριστικά του αλλά διαφοροποιήθηκε στη συνέχεια. Σε αυτό προεξάρχουν οι νευρολογικές διαταραχές, όπως αταξία και σπαστική παραπληγία37.
–       το σύνδρομο Alström, με χαρακτηριστική φωτοφοβία, νυσταγμό, ΧΝΝ, μυοκαρδιοπάθεια, δερματικές εκδηλώσεις, συχνότερη παρουσία σακχαρώδους διαβήτη και κώφωσης αλλά χωρίς να επηρεάζεται η διανοητική ικανότητα38.
–       το σύνδρομο Meckel-Gruber με εγκεφαλομηνιγγοκήλη, πολυδακτυλία, πολυκυστικούς νεφρούς39.
–       το σύνδρομο ΜacKusick-Kaufman με υδρομητρόκολπο, ανωμαλίες ορθού, περινέου, νεφρών και καρδιάς, πολυδακτυλία, υποπλασία πνευμόνων40.
–       το σύνδρομο Prader-Willi με υποτονία, δυσχέρειες σίτισης και σωματικής αύξησης, μικρό ανάστημα, γοναδικές διαταραχές, βουλιμία, προοδευτική παχυσαρκία, ελαφρά νοητική υστέρηση και διαταραχές συμπεριφοράς41.
Oι ασθενείς με BBS αντιμετωπίζονται ανάλογα με την υποκείμενη εκδήλωση από την αντίστοιχη ιατρική ειδικότητα και με συνεργασία ειδικοτήτων. Λόγω πιθανού κινδύνου παχυσαρκίας, υπέρτασης και διαβήτη πρέπει να ελέγχονται έγκαιρα και να παρακολουθούνται κάθε χρόνο μετά την ηλικία των 5 ετών ως προς το σωματικό βάρος, την αρτηριακή πίεση, τη γλυκόζη, τη λειτουργία των νεφρών, του θυρεοειδούς, του ήπατος, τα λιπίδια, την καρδιακή λειτουργία, καθώς και την όραση. Η δοκιμασία ανοχής γλυκόζης μπορεί να κριθεί απαραίτητη. Επί καθυστέρησης της ομιλίας η λογοθεραπεία μπορεί να βοηθήσει. Η παραπομπή σε ορθοδοντικό μπορεί να είναι χρήσιμη. Επί προβλημάτων όρασης και νοητικής υστέρησης χρειάζεται ανάλογη εκπαίδευση για βελτίωση της ποιότητας ζωής, καθώς και κοινωνική υποστήριξη17,22.
O γενετικός έλεγχος και η μοριακή διάγνωση του συνδρόμου είναι δύσκολα λόγω της κλινικής και γονιδιακής ετερογένειας αλλά αναπτύσσονται νέες μοριακές στρατηγικές για την επιτάχυνση της μοριακής ανάλυσης των ασθενών και τη βελτίωση των τεχνικών ανίχνευσης νέων υπεύθυνων γονιδίων και νέων μεταλλάξεων σε γνωστά γονίδια6.
Συμπερασματικά, ο υπό συζήτηση ασθενής είχε BBS σε βαριά μορφή με όλα τα μείζονα και τα πλείστα ελάσσονα κριτήρια, με ιδιαίτερα χαρακτηριστικά την πολύ πρώιμη διάγνωση, τύφλωση και εκδήλωση της ΧΝΝ, τις στενώσεις της πνευμονικής και αορτικής βαλβίδας, το εντοπισμένο υποεπενδυματικό εγκεφαλικό μόρφωμα και το κοιλιακό επίφλεβο. O βαθμός της αναπηρίας αυξήθηκε με τη ΧΝΝ τελικού σταδίου και την αιμοκάθαρση αλλά και τη διανοητική υστέρηση και τις μαθησιακές δυσκολίες.
Η σωρεία των ιατρικών, οικογενειακών και κοινωνικών προβλημάτων που προκαλούνται από το σύνδρομο δικαιολογούν την μεγάλη ερευνητική προσπάθεια που καταβάλλεται για την κατανόηση της λειτουργίας των κροσσωτών επιθηλίων και των υποκείμενων μοριακών μηχανισμών, ώστε να προωθηθούν η κλινική διάγνωση του BBS, ο προγεννητικός έλεγχος και ενδεχομένως καινοτόμες θεραπείες.
Abstract
Bardet-Biedl syndrome. Case report and review of the literature. Sonikian M.Nephrology Unit, Sismanoglion General Hospital, Athens, Greece. Hellenic Nephro­logy 2016; 28 (4): 247-255.
Bardet-Biedl syndrome (BBS) is a pleiotropic genetic disorder caused by defects in the function or/and structure of immotile cellular cilia. It is inherited in an autosomal recessive manner although there is also triallelic inheritance. Major diagnostic criteria include retinal dystrophy, trunkal obesity, genital abnormalities, polydactyly, learning difficulties and renal abnor­malities. Minor criteria include brachydactyly/syn­dactyly, develop­mental delay, speech deficits, anosmia/hy­posmia, deaf­ness, ataxia/poor coordination, dental ano­malies, dia­betes mellitus, cardiomyopathy, con­genital heart disease, asthma, hepatic fibrosis. Diagnosis is made if at least 4 major or 3 major and 2 minor criteria are met. We report the case of a 17 year-old male patient from con­san­guineous parents, with BBS dia­gnosed at the age of one year on the basis of multiple clinical criteria, in the absence of genetic testing (very early retinal dystrophy and complete blindness, poly­dactyly, learning difficulties, genital anomalies, very early nephropathy and end-stage kidney disease, bra­chydactyly, develop­mental delay, speech deficits, dental anomalies, pul­monary and aortic stenoses, increased body mass index). Additional chara­cteristics included a history of seizures, a subepen­dymatic cer­ebral nodular lesion, abdominal epiflevon and hypo­thyroidism with absence of anti-thyroid anti­bodies. The patient was treated with chronic hemo­dialysis since the age of 12 and kidney transplantation was planned with his mother as a candidate donor.
Key words: Bardet-Biedl, chronic kidney disease, hemo­dialysis, polydactyly.
Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων
Δεν αναφέρεται σύγκρουση συμφερόντων
Conflict of interest statement
None declared
Βιβλιογραφία
1. Forsythe E, Beales PL. Bardet-Biedl syndrome. In Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH et al, eds. Gene Reviews [Internet] 2003 (Updated 2015). Seattle (WA): Univer­sity of Washington; 1993-2016.
2. Farag TI, Teebi AS. High incidence of Bardet Biedl syndrome among the Bedouin. Clin Genet 1989; 36: 463-464.
3. Green JS, Parfrey PS, Harnett JD, et al. The cardinal manifestations of Bardet–Biedl syndrome, a form of Laurence–Moon–Biedl syndrome. N Engl J Med 1989; 321: 1002-1009.
4. Bee YM, Chawla M, Zhao Y. Whole exome sequencing identifies a novel and a recurrent mutation in BBS2 gene in a family with Bardet-Biedle syndrome. Biomed Res Int 2015; 2015:524754.
5. Veland IR, Awan A, Pedersen LB, Yoder BK, Christensen ST. Primary cilia and signaling pathways in mammalian development, health and disease. Nephron Physiol 2009; 111: 39-53.
6. M’hamdi O, Ouertani Ι, Chaabouni-Bouhamed Η. Mol Syndromol 2014; 5: 51-56.
7. Imhoff O, Marion V, Stoetzel C, et al. Bardet-Biedl syndrome: a study of the renal and cardiovascular phenotypes in a French cohort. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 6: 22-29.
8. Sowjanya B, Sreenivasulu U, Naidu JN, Sivaranjani N. End stage renal disease, differential diagnosis, a rare genetic disorder: Bardet-Biedl syndrome: case report and review. Indian J Clin Biochem 2011; 26: 214-216.
9. Hooda AK, Karan SC, Bishnoi JS, Nandwani A, Sinha T. Renal transplant in a child with Bardet–Biedl syndrome: a rare cause of end-stage renal disease. Indian J Nephrol. 2009; 19: 112-114.
10. Kim SK, Shindo A, Park TJ, et al. Planar cell polarity acts through septins to control collective cell movement and ciliogenesis. Science 2010; 329: 1337-1340.
11. Smaoui N, Chaabouni M, Sergeev YV, et al. Screening of the eight BBS genes in Tunisian families: no evidence of triallelism. Invest Ophthalmol Vis Sci 2006; 47: 3487-3495.
12. Abu Safieh L, Aldahmesh MA, Shamseldin H, et al. Clinical and molecular characterization of Bardet-Biedl syndrome in consanguineous populations: The power of homozygosity mapping. J Med Genet 2010; 47: 236-241.
13. Hjortshoj TD, Gronskov K, Brondum-Nielsen K, Rosenberg T. Novel founder BBS1 mutation explains a unique high prevalence of BardetBiedl syndrome in the Faroe Islands. Br J Ophthalmol 2009; 93: 409-413.
14. Innes AM, Boycott KM, Puffenberger EG, et al. A founder mutation in BBS2 is responsible for Bardet-Biedl syndrome in the Hutterite population: utility of SNP arrays in genetically heterogeneous disorders. Clin Genet 2010; 78: 424-431.
15. Heon E, Westall C, Carmi R, et al. Ocular phenotypes of three genetic variants of Bardet-Biedl syndrome. Am J Med Genet A 2005; 132A: 283-287.
16. Mockel A, Perdomo Y, Stutzmann F, Letsch J, Marion V, Dollfus H. Retinal dystrophy in Bardet-Biedl syndrome and related syndromic ciliopathies. Prog Retin Eye Res 2011; 30: 258-274.
17. Beales PL, Elcioglu N, Woolf AS, Parker D, Flinter FA. New criteria for improved diagnosis of Bardet–Biedl syndrome: results of a population survey. J Med Genet 1999; 36: 437-446.
18. Baker K, Beales PL. Making sense of cilia in disease: the human ciliopathies. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2009; 151C: 281-295.
19. Moore SJ, Green JS, Fan Y, et al. Clinical and genetic epidemiology of Bardet-Biedl syndrome in Newfoundland: a 22-year prospective, population-based, cohort study. Am J Med Genet A 2005; 132: 352-360.
20. Han YG, Spassky N, Romaguera-Ros M, et al. Hedgehog signaling and primary cilia are required for the formation of adult neural stem cells. Nat Neurosci 2008; 11: 277-284.
21. Swiderski RE1, Agassandian K, Ross JL, Bugge K, Cassell MD, Yeaman C. Structural defects in cilia of the choroid plexus, subfornical organ and ventricular ependyma are associated with ventriculomegaly. Fluids Barriers CNS 2012; 9: 22.
22. Forsythe E, Beales PL. Bardet-Biedl syndrome. European Journal of Human Genetics 2013; 21: 8-13
23. Li Y, Klena NT, Gabriel GC, et al. Global genetic analysis in mice unveils central role for cilia in congenital heart disease. Nature 2015; 521: 520-524.
24. Damerla RR, Cui C, Gabriel GC, et al. Novel Jbts17 mutant mouse model of Joubert syndrome with cilia transition zone defects and cerebellar and other ciliopathy related anomalies. Hum Mol Genet. 2015; 24: 3994-4005.
25. Karp N, Grosse-Wortmann L, Bowdin S. Severe aortic stenosis, bicuspid aortic valve and atrial septal defect in a child with Joubert Syndrome and Related Disorders (JSRD) - a case report and review of congenital heart defects reported in the human ciliopathies. Eur J Med Genet. 2012; 55: 605-610.
26. Sahu JK, Jain V. Laurence-Moon-Bardet-Biedl syndrome. JNMA J Nepal Med Assoc. 2008; 47: 235-237.
27. Pagon RA, Haas JE, Bunt AH, Keith A, Rodaway KA, Opitz JM. Hepatic involvement in the Bardet-Biedl syndrome. American Journal of Medical Genetics 1982; 13: 373-381.
28. Mager DR, Roberts EA. Nonalcoholic fatty liver disease in children. Clin Liver Dis. 2006; 10: 109-131.
29. Mihai MC, Marshall JD, Stoicescu RM. Bardet-Biedl syndrome with end-stage kidney disease in a four-year-old Romanian boy: a case report. Journal of Medical Case Reports 2011, 5: 378-383.
30. Lo JC, Chertow GM, Go AS, et al. Increased prevalence of subclinical and clinical hypothyroidism in persons with chronic kidney disease. Kidney Int 2005; 67: 1047-1052.
31. Marion V, Stoetzel C, Schlicht D, et al. Transient ciliogenesis involving Bardet-Biedl syndrome proteins is a fundamental characteristic of adipogenic differentiation. Proc Natl Acad Sci USA 2009; 106: 1820-1825.
32. Rahmouni K, Fath MA, Seo S, et al. Leptin resistance contributes to obesity and hypertension in mouse models of Bardet-Biedl syndrome. J Clin Invest 2008; 118: 1458-1467.
33. Thunander M, Torn C, Petersson C, Ossiansson B, Fornander J, Landin-Olsson M. Levels of C-peptide, BMI, and age, and their utility for classification of diabetes in relation to autoimmunity, in adults with newly diagnosed diabetes in Kronoberg, Sweden. Eur J Endocrinol. 2012; 166: 1021-1029.
34. Ersoy A, Kahvecioglu S, Bekar A, Aker S, Akdag I, Dilek K. Primary central nervous system lymphoma in a renal transplant recipient with Bardet-Biedl syndrome. Transplant Proc. 2005; 37: 4323-4325.
35. Price D, Gartner G, Kaplan BS. Ultrastructural changes in the glomerular basement membrane of patients with Laurence-Moon-Biedl syndrome. Clin Nephrol 1981; 16: 283-288.
36. Raychowdhury MK, Ramos AJ, Zhang P, et al. Vasopressin receptor-mediated functional signaling pathway in primary cilia of renal epithelial cells. Am J Physiol Renal Physiol 2009; 296: 87-97.
37. Green JS, Parfrey PS, Harnett JD. The Cardinal manifestations of Bardet-Biedl Syndrome, a form of Laurence-Moon-Biedl Syndrome. New Engl J Med 1989; 321: 1002-1009.
38. Alstrom Ch, Hallgren B, Nilsson Lb, Asander H. Retinal degeneration combined with obesity, diabetes mellitus and neurogenous deafness: a specific syndrome (not hitherto described) distinct from the Laurence-Moon-Bardet-Biedl syndrome: a clinical, endocrinological and genetic examination based on a large pedigree. Acta Psychiatr Neurol Scand Suppl. 1959; 129: 1-35.
39. Farag TI, Usha R, Uma R, Mady SA, al-Nagdy K, el-Badramany MH. Phenotypic variability in Meckel-Gruber syndrome. Clin Genet. 1990; 38: 176-179.
40. Robinow M, Shaw A. The McKusick-Kaufman syndrome: recessively inherited vaginal atresia, hydrometrocolpos, uterovaginal duplications, anorectal anomalies, postaxial polydactyly, and congenital heart disease. J Pediatr. 1979; 94: 776-778.
41. Endo M, Tasaka Y, Matsuura N, Matsuda I. Laurence-Moon-Biedl syndrome (?) and Prader-Willi syndrome (?) in a single family. Eur J Pediatr. 1976; 123: 269-276.

*                                                                                                  Παρελήφθη στις 13/6/2016
Έγινε αποδεκτή μετά από τροποποιήσεις στις 11/7/2016
*                                                                                                  Received for publication 13/6/2016
Accepted in revised form 11/7/2016

Αλληλογραφία
Μάκρω Σονικιάν
25ης Μαρτίου 25
152 32, Χαλάνδρι, Αθήνα
Τηλ.: 210 6859 568
Κιν.: 697 2745009
e-mail: msonikian@gmail.com