Untitled Document

Ελληνική Νεφρολογία 2016;  28 (1):  25 - 36
Ανασκόπηση

Λοιμώξεις ληπτών νεφρικού αλλομοσχεύματος:
ταξινόμηση, αιτιολογία και κλινική εικόνα

Ν.Α. Αναστασόπουλος
Φ. Ζαρζουλάς
Α. Ντούνη
Ε. Ντουνούση

Τμήμα Νεφρολογίας, Τομέας Παθολογίας,  Τμήμα Ιατρικής, Σχολή Επιστημών Υγείας Πανεπιστημίου Ιωαννίνων, Ιωάννινα

Περίληψη
Η μεταμόσχευση νεφρού αποτελεί θεραπευτική επιλογή πρώτης γραμμής για αρκετούς από τους ασθενείς με τελικό στάδιο χρόνιας νεφρική νόσου, επιδεικνύοντας σημαντικά οφέλη για τον ασθενή σε επίπεδο επιβίωσης και ποιότητας ζωής αλλά και για την κοινωνία σε επίπεδο παραγωγικότητας και οικονομίας. Παρά όμως, τις σημαντικές κατακτήσεις στον τομέα της νεφρικής μεταμόσχευσης, εξακολουθούν να υφίστανται χειρουργικές και παθολογικές επιπλοκές, βραχυπρόθεσμες και μακροπρόθεσμες που αφορούν τόσο το μόσχευμα, όσο και τον λήπτη. Στις παθολογικές επιπλοκές συγκαταλέγονται τα καρδιαγγειακά συμβάματα, η καρκινογένεση και οι λοιμώξεις. Oι λοιμώξεις των ληπτών νεφρικού μοσχεύματος είναι από τις πιο συχνές επιπλοκές και χρήζουν άμεσης διάγνωσης και αντιμετώπισης, αποτελούν δε, το δεύτερο συχνότερο αίτιο θανάτου στους λήπτες με λειτουργικό μόσχευμα. Θεωρητικά όλα τα παθογόνα μπορούν να προκαλέσουν λοίμωξη στους ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς. Άξιες αναφοράς είναι οι ουρολοιμώξεις από εντεροβακτηριακά, η πνευμονία από Pneumocystisjirovecii, οι συστηματικές διηθητικές μυκητιάσεις, η λοίμωξη από CMV και λοιπούς ερπητοϊούς, οι ιογενείς ηπατίτιδες και οι ενδημικές παρασιτώσεις. Η κλινική εικόνα και πορεία των ασθενών αυτών δεν είναι η συνηθισμένη, καθώς η ανοσοκατασταλτική αγωγή τροποποιεί την απόκρισή τους στα παθογόνα με συνέπεια η διαγνωστική προσέγγιση και η θεραπευτική τους αντιμετώπιση να είναι ακόμα πιο περίπλοκη και δύσκολη.
Λέξεις κλειδιά: αιτιολογία, ανοσοκατασταλτική θεραπεία, λοιμώξεις, μεταμόσχευση νεφρού, ταξινόμηση.
Εισαγωγή
Τα τελευταία χρόνια η μεταμόσχευση νεφρού «έχει πέσει θύμα της επιτυχίας της», καθώς η πρόοδος που έχει σημειωθεί στον τομέα έχει οδηγήσει σε μία συνεχή αύξηση του αριθμού των υποψήφιων ληπτών νεφρικού μοσχεύματος, χωρίς όμως να αυξάνεται παράλληλα και ο αριθμός των προσφερόμενων και τελικά αξιοποιούμενων νεφρικών μοσχευμάτων.1,2 Εκτός από την αθροιζόμενη εμπειρία της μεταμοσχευτικής ομάδας, τις βελτιώσεις των χειρουργικών τεχνικών και των μεθόδων συντήρησης των μοσχευμάτων, η ανακάλυψη και η χρήση στη νεφρική μεταμόσχευση αποτελεσματικών ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων αποτελεί έναν επιπλέον παράγοντα που εξασφαλίζει θεαματικά αποτελέσματα στην επιβίωση ασθενούς και μοσχεύματος ακόμα και στους λήπτες υψηλού ανοσολογικού κινδύνου. Η ανοσοκατασταλτική θεραπεία εξασφαλίζει τα επιθυμητά αποτελέσματα, μειώνοντας δραματικά την επίπτωση της οξείας απόρριψης του αλλομοσχεύματος και βελτιώνοντας τη λειτουργία του.3 Ωστόσο δεν είναι άμοιρη επιπλοκών, αφού ενοχοποιείται για βραχυπρόθεσμες και μακροπρόθεσμες επιπλοκές τόσο στο ίδιο το αλλομόσχευμα όσο και στον λήπτη του. Μεταξύ των επιπλοκών αυτών συγκαταλέγονται τα καρδιαγγειακά συμβάματα, η καρκινογένεση και οι λοιμώξεις. Oι λοιμώξεις αυξάνουν κατακόρυφα τη νοσηρότητα των ασθενών, τον αριθμό και τη διάρκεια των νοσηλειών τους και το οικονομικό κόστος της συνολικής θεραπείας της νεφρικής μεταμόσχευσης. Στις ΗΠΑ αποτελούν το δεύτερο αίτιο θνητότητας των ασθενών με λειτουργικό νεφρικό μόσχευμα – μετά τα καρδιαγγειακά συμβάματα – με επίπτωση θανάτων 2 ανά χίλια έτη ασθένειας και στην Αυστραλία το πρώτο αίτιο θανάτου με λειτουργικό μόσχευμα στο πρώτο έτος μετά τη μεταμόσχευση με ποσοστό 38% επί του συνόλου των θανάτων.2,4
Ταξινόμηση των λοιμώξεων: Πηγές
προέλευσης και χρονική εμφάνιση
λοίμωξης
Πηγές προέλευσης των λοιμώξεων (Πίν. 1)
Oι λοιμώξεις προερχόμενες από τον δότη είναι συχνές κατά την άμεση μετα-μεταμοχευτική περίοδο λαμβάνοντας υπόψη ότι οι αποβιώσαντες δότες έχουν νοσηλευτεί για άλλοτε άλλο χρονικό διάστημα σε μονάδες εντατικής θεραπείας (ΜΕΘ).5 Στις ΗΠΑ την περίοδο 2005-2011 το 0.2% του συνόλου των ληπτών αλλομοσχευμάτων από αποβιώσαντα δότη νόσησαν από λοιμώξεις προερχόμενες από τον δότη, οι περισσότερες εκ των οποίων ήταν λανθάνουσες.5 H επίπτωση αυτής της κατηγορίας των λοιμώξεων το 2007 ανερχόταν στο 0.96%, ενώ δείχνει συνεχή αυξητική τάση.6 Εκτός, από τις κύριες μικροβιακές ή ιογενείς λοιμώξεις που προέρχονται από τον δότη και που θα αναφερθούν αμέσως μετά, σπάνιες λοιμώξεις έχουν επίσης εντοπιστεί σε δότες οργάνων όπως ο ιός της λεμφοκυτταρικής χοριομηνιγγίτιδας (LCMV)7 ή ο ιός της λύσσας.
Διακρίνονται τρεις κύριοι τύποι λοιμώξεων προερχόμενες από τον δότη οι οποίες μπορούν να προσβάλουν τον λήπτη του νεφρικού μοσχεύματος.8,9
•      Λανθάνουσες λοιμώξεις, με βασικούς εκπρόσωπους τη φυματίωση, τη λοίμωξη από κυτταρομεγαλοίο (CMV).
•      Ενεργός λοίμωξη με ιαιμία ή μικροβιαιμία που δεν είχαν εντοπισθεί κατά την ανάκτηση του μοσχεύματος και μπορεί να προκαλέσουν σοβαρή ενεργό λοίμωξη στο λήπτη, σε συνδυασμό με την ισχυρή ανοσοκατασταλτική θεραπεία επαγωγής (induction treatment).
•      Λοιμώξεις από πολυανθεκτικά παθογόνα, με τα οποία ο αποβιώσας δότης μπορεί να ήρθε σε επαφή κατά τη διάρκεια νοσηλείας του.8,9
O συνολικός χρόνος ισχαιμίας του μοσχεύματος κατά τη μεταμόσχευση από αποβιώσαντα δότη, από την ανάκτησή του μέχρι την τοποθέτησή του είναι καθοριστικός παράγοντας της ποιότητάς του.1 Σε ορισμένες περιπτώσεις, η εμφύτευση του μοσχεύματος μπορεί να έχει ολοκληρωθεί πριν τη λήψη των τελικών αποτελεσμάτων των απαραίτητων μικροβιολογικών ελέγχων (καλλιέργειες αίματος, ούρων, βρογχικών εκκρίσεων, κ.ά.). Στην περίπτωση που υπάρχει εργαστηριακή επιβεβαίωση λοίμωξης του δότη μετά την εμφύτευση του μοσχεύματος, αυτή θα πρέπει να αντιμετωπιστεί με τη χορήγηση της κατάλληλης αντιμικροβιακής θεραπείας ώστε να αποφευχθεί η εμφάνιση σοβαρής λοίμωξης-μικροβιαιμίας στο λήπτη κατά την άμεση μετεγχειρητική περίοδο. Καταλυτικός είναι ο ρόλος του προσωπικού της ΜΕΘ, το οποίο είναι υπεύθυνο για τη φροντίδα του δυνητικού δότη και την αποτροπή ή τον έλεγχο των λοιμώξεων μέχρι την ανάκτηση των οργάνων.5
Μία άλλη πηγή παθογόνων αποτελεί ο ίδιος ο λήπτης του αλλομοσχεύματος. Λανθάνουσες λοιμώξεις, ο έλεγχος των οποίων δεν περιλαμβάνεται στον προαπαιτούμενο, βασικό προμεταμοσχευτικό έλεγχο, μπορεί να εξελιχθούν σε λοιμώδη σύνδρομα μετά τη μεταμόσχευση. Η προσεκτική λήψη του ιστορικού, η οποία θα πρέπει περιλαμβάνει στοιχεία που αφορούν ταξίδια, διατροφικές συνήθειες, την προσωπική υγιεινή του ασθενούς και εμβολιασμούς, μπορεί να βοηθήσει στη διάγνωση σημαντικού αριθμού «κρυψιγενών» λοιμώξεων που δεν έχουν ακόμα εκδηλωθεί ή δεν συμπεριλαμβάνονται στον τυπικό προμεταμοσχευτικό έλεγχο.8,9
Μικροοργανισμοί με πολλαπλή ανθεκτικότητα σε ισχυρά αντιμικροβιακά φάρμακα εντοπίζονται σε πολλές μονάδες μεταμοσχεύσεων. Διεθνώς, ο κίνδυνος εκδήλωσης λοίμωξης στο λήπτη είναι υψηλός πριν και μετά τη μεταμόσχευση. Κυρίως καταγράφονται βακτηριακές λοιμώξεις, συχνά από πολυανθεκτικά στελέχη Gram θετικών ή Gram αρνητικών μικροβίων, ιογενείς λοιμώξεις και μυκητιάσεις. Αυξημένη είναι και η πιθανότητα εμφάνισης φυματίωσης ή άτυπης πνευμονίας. Oι λοιμώξεις αυτής της κατηγορίας μπορεί να σχετίζονται με το χειρουργικό πεδίο, την εισαγωγή καθετήρων (φλεβικών, αρτηριακών, ουρητηρικών) ή του αναπνευστήρα, τις εγκαταστάσεις του νοσοκομείου ή και την επαφή του ασθενούς με άλλους ασθενείς ή το ιατρονοσηλευτικό προσωπικό.8,9
Η σωστή συνταγογράφηση της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας σε συνδυασμό με την ενημέρωση του ασθενή για τα απαραίτητα μέτρα προφύλαξης έναντι παραγόντων ή καταστάσεων που μπορούν δυνητικά να αυξήσουν τον κίνδυνο για λοίμωξη (κακή υγιεινή, επαφή με άλλα άτομα που νοσούν, ταξίδια, κατανάλωση μολυσμένων τροφίμων και νερού, κ.ά.) μειώνουν σημαντικά την επίπτωση των λοιμώξεων στους λήπτες νεφρικού μοσχεύματος.9

Χρονολογική ταξινόμηση των λοιμώξεων
Η συχνότητα εμφάνισης διαφορετικών τύπων λοιμώξεων μετά από τη μεταμόσχευση φαίνεται να ακολουθεί μία συγκεκριμένη χρονική αλληλουχία, η οποία με τη σειρά της ακολουθεί τη μεταβολή στην ισορροπία μεταξύ της έκθεσης σε λοιμογόνους παράγοντες και της ανοσιακής κατάστασης του λήπτη (συν-νοσηρότητα, είδος και βαρύτητα ανοσοκαταστολής). Παράγοντες που μπορεί να διαταράξουν την αλληλουχία αυτή είναι οξέα αιματολογικά συμβάματα (μυελικά ή εξωμυελικά), οξείες ιογενείς λοιμώξεις, τροποποίηση της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας, επεισόδια οξείας νεφρικής ανεπάρκειας και απόρριψης. Διακρίνονται τρεις χρονικές περίοδοι στη συχνότητα εμφάνισης των διαφόρων τύπων λοιμώξεων. Η διάκριση των τριών περιόδων διευκολύνει τη διαφορική διάγνωση, την επιλογή κατάλληλων χημειοθεραπευτικών, αντιμικροβιακών σχημάτων και την εκτίμηση της επιβίωσης του μοσχεύματος και του λήπτη.8,9
Η πρώτη περίοδος περιλαμβάνει το χρονικό διάστημα από τη μεταμόσχευση μέχρι το τέλος του 1ου μήνα (Πίν. 2).8,9 Τρία κύρια είδη λοιμώξεων μπορεί να εμφανιστούν στην περίοδο αυτή:
•      Λανθάνουσες λοιμώξεις του λήπτη, που δεν είχαν αναγνωριστεί ή θεραπευτεί αποτελεσματικά και αναζωπυρώθηκαν λόγω του χειρουργικού στρες και της ισχυρής ανοσοκατασταλτικής θεραπείας ένταξης. Τυπικά παραδείγματα είναι η προμεταμοσχευτική πνευμονία και οι λοιμώξεις από αγγειακό καθετήρα ή ο αποικισμός του λήπτη από πολυανθεκτικούς μικροοργανισμούς.8,9
•      Λανθάνουσες λοιμώξεις του δότη προμεταμοσχευτικά, οι οποίες είναι κυρίως νοσοκομειακές. Καντιντιάσεις ή λοιμώξεις από πολυανθεκτικά Gram αρνητικά βακτηρίδια ή Staphylo­coccusaureus ανθεκτικός στη μεθικιλλίνη (MRSA) είναι από τις πλέον συχνές λοιμώξεις του δότη που μπορεί να απειλήσουν τη ζωή του λήπτη και τη βραχυπρόθεσμη επιβίωση του μοσχεύματος.8,9
•      Διεγχειρητικές λοιμώξεις όπως οι λοιμώξεις του αναπνευστικού σχετιζόμενες με τη συσκευή υποβοήθησης της αναπνοής, ουρολοιμώξεις από τον καθετηριασμό της ουροδόχου κύστης, λοιμώξεις του χειρουργικού πεδίου ή και λοιμώξεις που οφείλονται σε κακή χειρουργική τεχνική όπως διαρροή υγρών από ασταθείς αναστομώσεις ή ακόμα και ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα από επιθετική αντιμικροβιακή θεραπεία. Πρόκειται στο σύνολό τους για ενδονοσοκομειακές και ιατρογενείς λοιμώξεις που μπορούν να αποφευχθούν με τη λήψη προφυλακτικών μέτρων και τους σωστούς χειρισμούς από τη θεραπευτική ομάδα.8,9
Aξιοσημείωτη είναι η απουσία των ευκαιριακών λοιμώξεων σε αυτή τη φάση στους λήπτες νεφρικού μοσχεύματος παρά την ισχυρή ανοσοκατασταλτική θεραπεία ένταξης. Αυτή η παρατήρηση επιτρέπει τη διατύπωση της υπόθεσης ότι, το συνεχώς αυξανόμενο φορτίο της ανοσοκαταστολής είναι αυτό που πιθανά να αυξάνει τον κίνδυνο και τη συχνότητα εμφάνισης των ευκαιριακών λοιμώξεων στις μεταγενέστερες χρονικές περιόδους και όχι η υψηλή δόση εφόδου της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας. Επίσης θα πρέπει να αναφερθεί και η έναρξη χορήγησης χημειοπροφύλαξης έναντι του ιού CMV και της Pneumocyctis jirovecii σε αυτή τη χρονική περίοδο, η οποία προφυλάσσει από την εμφάνιση λοίμωξης οφειλόμενης σε αυτά τα παθογόνα.8,9
Ως δεύτερη περίοδος θεωρείται το χρονικό διάστημα από το τέλος του 1ου ως το τέλος του 6ου μήνα μετά τη μεταμόσχευση.8,9 Oι κύριες αιτίες λοιμώξεων κατά την περίοδο αυτή είναι:
•      Λοιμώξεις που δεν εμφανίστηκαν στην πρώτη περίοδο ή επανεμφανίζονται αφού είχαν ελεγχθεί. Η επανεμφάνιση οφείλεται συνήθως σε πλημμελή εκρίζωση και αφορά ψευδομεμβρανώδη κολίτιδα από Clostridiumdifficile, πνευμονία, αποστήματα και εμπυήματα με καθυστερημένη εκδήλωση μετά τη χειρουργική επέμβαση.8,9
•      Ιογενείς λοιμώξεις από ερπητοϊούς, ηπατοτρόπους ιούς και από τον κυτταρομεγαλοϊό (CMV). Oι ιοί αυτοί έχουν κοινά χαρακτηριστικά γνωρίσματα, προκαλούν λοιμώξεις που μπορεί να διαρκούν εφ’όρου ζωής, μπορεί να αναζωπυρωθούν στο λήπτη ή/και να μεταδοθούν από τον δότη και συνδέονται με υψηλότερα ποσοστά απόρριψης του μοσχεύματος. Λοιπές ιογενείς λοιμώξεις της χρονικής περιόδου είναι λοίμωξη από BK polyomavirus (τύπου 2 huPyV) και αναπνευστικές λοιμώξεις της κοινότητας.8,9
•      Ευκαιριακές λοιμώξεις από μύκητες (Aspergillus spp., P. jirovecii), από βακτήρια (Listeria mono­cytogenes, Nocardia spp.) καθώς και από πρωτόζωα (Toxoplasma gondii).8,9
Oι ασθενείς υψηλού ανοσολογικού κινδύνου καθώς και οι ασθενείς με εκδήλωση οξείας κλινικής απόρριψης, έχουν την ανάγκη ενίσχυσης της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας, κάτι που μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο λοίμωξης. Στις περιπτώσεις αυτές, είναι σημαντικό να δοθεί έμφαση στη σωστή διαχείριση της ανοσοκατασταλτικής αγωγής ώστε να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος για λοίμωξη, παρά την αύξηση των δόσεων των ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων, ενώ σπάνια και επί ενδείξεων συστήνεται η συγχορήγηση προφυλακτικής αντιμικροβιακής θεραπείας. O κίνδυνος για την απώλεια του ασθενή ή του νεφρικού μοσχεύματος από τις ευκαιριακές λοιμώξεις σε αυτές τις κατηγορίες ασθενών εμφανίζεται αυξημένος,8,9 καθώς ακόμα λαμβάνουν υψηλή ανοσοκαταστολή μετά την ολοκλήρωση του χρόνου χημειοπροφύλαξης (3 μήνες).
Η τρίτη περίοδος περιλαμβάνει το χρονικό διάστημα από το τέλος του 6ου μήνα μετά τη μεταμόσχευση έως την ολοκλήρωση του πρώτου έτους.8,9 Oι ασθενείς ταξινομούνται σε 3 κατηγορίες κατά την περίοδο αυτή:
•      Ασθενείς με καλή λειτουργία του αλλομοσχεύματος και απουσία χρόνιων ιογενών λοιμώξεων, ως αποτέλεσμα μιας επιτυχημένης χειρουργικής επέμβασης και σωστής μετεγχειρητικής ρύθμισης της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας.8,9
•      Ασθενείς με χρόνιες ιογενείς λοιμώξεις που είναι πιθανόν να εμφανίσουν ακόμα και απόρριψη του μοσχεύματος ή νεοπλασίες (λεμφοϋπερπλαστικά νοσήματα, σάρκωμα Kaposi).8,9
•      Ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία του μοσχεύματος ή αυξημένα επίπεδα ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων. Συνήθως παρουσιάζουν χρόνιες ιογενείς λοιμώξεις και εμφανίζουν συχνά ευκαιριακές λοιμώξεις από P. jirovecii, L. mono­cytogenes, Nocardia asteroides, Crypto­coc­cus neo­formans. Είναι ασθενείς που λαμβάνουν χρόνια χημειοπροφυλακτική θεραπεία κατά βακτηρίων και μυκήτων και χρήζουν ενδελεχή έλεγχο και σωστή αξιολόγηση της κλινικής τους εικόνας.8,9


Συντμήσεις: CMV: cyto­megalovirus, EBV: Epstein Bar virus, HBV: hepatitis B virus, HCV: hepatitis C virus, HIV: human immunodeficiency virus, HSV: herpes simplex virus, LCMV: lymphocyte choriomeningitis virus, MRSA: methicillin resistant staphylococcus aureus, PTLD: posttransplant lymphoproliferative disorder, SARS: severe acute respiratory syndrome, VRE: vancomycin resistant enterococcus, WNV: west Nile virus
Αίτια των λοιμώξεων – Μικροοργανισμοί
Βακτηριακής αιτιολογίας λοιμώξεις
Μεταξύ των λοιμώξεων από Gram θετικά βακτήρια ειδικό ενδιαφέρον παρουσιάζουν οι λοιμώξεις του δότη που οφείλονται σε Staphylococcus aureus, Enterococcus spp. και Nocardia asteroides. Αναφέρονται και είδη ανθεκτικά σε ισχυρά αντιμικροβιακά φάρμακα όπως η λινεζολίδη ή κινοπριστίνη/νταλφοπριστίνη. Oι λοιμώξεις της κοινότητας από Gram θετικά βακτήρια είναι ή τροφογενείς από Listeria monocytogenes ή μέσω του αναπνευστικού συστήματος από Stre­ptococcus pneumoniae.9
Ιδιαίτερα σημαντική είναι η λοίμωξη από Myco­bacterium spp., είτε πρόκειται για το Mycoba­cterium tuberculosis είτε για άλλα μη φυματιώδη μυκοβακτηρίδια. Η δυσκολία διάγνωσης, η άτυπη κλινική εικόνα με συχνές εξωπνευμονικές εστίες φυματίωσης (συχνότερα στο νεφρό ή στον ουρητήρα) και οι αλληλεπιδράσεις των αντιφυματικών φαρμάκων με την ανοσοκατασταλτική αγωγή καθιστούν τη φυματίωση μία ιδιαίτερα επικίνδυνη λοίμωξη για το μεταμοσχευμένο ασθενή. Στις ανεπτυγμένες χώρες η επίπτωσή της στους λήπτες συμπαγών οργάνων υπολογίζεται αδρά στο 5%, ενώ στις ενδημικές περιοχές φθάνει στο 12% και επιφέρει θνητότητα της τάξης του 30%. Στους παράγοντες κινδύνου εμφάνισης της νόσου στους ασθενείς με νεφρική μεταμόσχευση συμπεριλαμβάνονται και οι κλασικοί παράγοντες κινδύνου για ανάπτυξη φυματίωσης, όπως η χώρα καταγωγής, ο σακχαρώδης διαβήτης, το κάπνισμα και η επαφή με άτομο που φέρει ενεργή νόσο.10,11
Από τα Gram αρνητικά βακτήρια συναντώνται συχνά λοιμώξεις του δότη που οφείλονται σε Pseu­domonas spp. (κυρίως Pseudomonas aeruginosa) και εντεροβακτηριακά, κυρίως λοιμώξεις από Esche­richia spp., Klebsiella spp., Salmonella spp. Στη διαφορική διάγνωση πρέπει επίσης να συμπεριλαμβάνονται οι λοιμώξεις από Neisseria meningitidis, Moraxella catarrhalis, Legionella pneumophila, Acinetobacter baumannii, Haemophilus influenzae και μη σπορογόνα αναερόβια. Oι λοιμώξεις της κοινότητας μπορεί να οφείλονται σε Salmonella spp., Haemophilus spp., Campylobacter spp., μυκοπλάσματα, ουρεοπλάσματα, χλαμύδια, σπειροχαίτες και ψευδομονάδες.9,12
Ανησυχία προκαλεί η συνεχής αύξηση του ποσοστού των ληπτών που εμφανίζουν λοιμώξεις από τους πολυανθεκτικούς μικροοργανισμούς της ομάδας ESKAPE (Enterococcus faecium, Staphylococ­cus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa και Entero­bacter spp.) ιδιαίτερα όταν οι λοιμώξεις αυτές δεν είναι ενδονοσοκομειακές αλλά λοιμώξεις της κοινότητας. Αυτή η ομάδα ασθενών φέρει ειδικά κλινικά και εργαστηριακά χαρακτηριστικά, όπως αυξημένο επιπολασμό ιογενών λοιμώξεων, νοσηλεία σε ΜΕΘ, περισσότερες της μίας μεταμοσχεύσεις, θεραπεία με αντισώματα που «ερημώνουν» τον μυελό, υψηλά επίπεδα αναστολέων της καλσινευρίνης, ιστορικό πολυανθεκτικών λοιμώξεων και αποτυχία προηγούμενης χημειοθεραπείας.12
Συγκεκριμένα από τα Gram θετικά ανθεκτικά βακτήρια μεγαλύτερη ανησυχία εγείρουν τα στελέχη του S. aureus, που πέραν της υψηλής τους συχνότητας – προκαλούν περί το 25% των επεισοδίων βακτηριαιμίας στους λήπτες αλλομοσχευμάτων – εμφανίζονται πλέον με στελέχη που εκτος απο την αντοχή στην μεθυκιλλίνη, εμφανίζουν και ποικίλο βαθμό αντοχής στη βανκομυκίνη. Τα παθογόνα αυτά, αν και έχουν μειωθεί σημαντικά ως παράγοντες λοιμογονικότητας μέσα στο νοσοκομείο, ιδιαίτερα στην Ευρώπη, έχουν αυξημένη εμφάνιση στην κοινότητα προκαλώντας αύξηση της θνητότητας λόγω της δύσκολης διάγνωσης και θεραπείας. Υπάρχουν ενδείξεις ότι τα ανθεκτικά στη βανκομυκίνη στελέχη έχουν προσλάβει με πλασμιδιακή μεταφορά το γονίδιο vanA από τα ανθεκτικά στη βανκομυκίνη στελέχη εντεροκόκκων.13 Άλλο σημαντικό Gram θετικό παθογόνο με σημαντική αντοχή είναι ο ανθεκτικός στη βανκομυκίνη Enterococcus, που επιπλέκει σπανιότερα τη μεταμόσχευση νεφρού και εμφανίζεται κυρίως στα κοιλιακά όργανα. Τα υπεύθυνα για την αντοχή γονίδια είναι τα vanA και vanΒ.14
Από τα Gram αρνητικά βακτήρια σημαντικό παθογόνο είναι η πολυανθεκτική Pseudomonas aeruginosa, η οποία επιπλέκει περίπου 15% των μεταμοσχεύσεων νεφρού, στην πρώτη χρονική περίοδο μετά τη μεταμόσχευση, ενώ ευθύνεται για το 10% των λοιμώξεων του ουροποιητικού.14
Τα τελευταία χρόνια ιδιαίτερη ανησυχία και προβληματισμό εγείρουν τα πολυανθεκτικά εντεροβακτηριακά τα οποία είναι ανθεκτικά στη σιπροφλοξασίνη, παράγουν ευρέος φάσματος β-λακταμάση (Extended spectrum beta-lactamase, ESBL) και είναι ανθεκτικά και στις καρβαπενέμες.15 Παράδειγμα θανατηφόρου παθογόνου με αντοχή στις καρβαπενέμες είναι τα στελέχη Klebsiella carbapenemase – producing KPC της Klebsiella pneumoniae. Σε αναδρομική μελέτη κοόρτης που περιελάμβανε 1101 λήπτες αλλομοσχευμάτων, οι 31 νόσησαν από KPC-K. pneumoniae και η αναφερόμενη θνητότητα ήταν 41.9%. Σε κίνδυνο βρίσκονται οι λήπτες πολλαπλών οργάνων καθώς και οι ασθενείς με ουρητηρικά stents.16
Ιικής αιτιολογίας λοιμώξεις
Στις λοιμώξεις ιικής αιτιολογίας που προέρχονται από το δότη ή προϋπήρχαν στο λήπτη συγκαταλέγονται λοιμώξεις από ερπητοϊούς (CMV, EBV, HSV 1 & 2, HHV 6,7 & 8, VZV), ηπατοτρόπους ιούς (HBV, HCV, HEV), ρετροϊούς (HIV, HTLV – 1 & 2), πολυομαϊούς (ΒΚV, JCV) και λοιπούς ιούς όπως ο LCMV, ο ιός της λύσσας κ.ά. O ισχυρότερος παράγοντας νοσηρότητας από ιούς στους μεταμοσχευμένους ασθενείς είναι η εμφύτευση μοσχεύματος από οροθετικό δότη σε οροαρνητικό λήπτη. Oι λοιμώξεις από ερπητοϊούς αυξάνουν την πιθανότητα για ευκαιριακές λοιμώξεις και οξεία απόρριψη του μοσχεύματος. Μπορεί να εκδηλώνονται ως πρωτολοίμωξη, σε οροαρνητικούς πριν τη μεταμόσχευση λήπτες, και ως αναζωπύρωση της λοίμωξης σε οροθετικούς λήπτες.9,17
Από τα σημαντικότερα ιικά παθογόνα στους λήπτες νεφρικού αλλομοσχεύματος είναι ο CMV. Μπορεί να εκδηλωθεί ως CMV νόσος που κατηγοριοποιείται περαιτέρω σε (α) CMV σύνδρομο με πυρετό, κακουχία, λευκοπενία ή θρομβοκυτταροπενία ή (β) ιστική νόσος, με πνευμονία, νεφροπάθεια, γαστρεντερίτιδα, μυοκαρδίτιδα, μηνιγγοεγκεφαλίτιδα, χοριοαμφιβληστροειδοπάθεια και παγκρεατίτιδα. Εκτός από τη χοριοαμφιβληστροειδοπάθεια οι υπόλοιπες λοιμώξεις αναμένεται να εμφανιστούν στη δεύτερη περίοδο μετά τη μεταμόσχευση. Εμφανίζει τροπισμό για τους ιστούς που μεταμοσχεύονται λόγω της τροποποιημένης ανοσίας τους. O σοβαρότερος παράγοντας κινδύνου για CMV νόσο είναι η εμφύτευση οροθετικού μοσχεύματος σε οροαρνητικό λήπτη. Άλλοι παράγοντες κινδύνου είναι η ηλικία, οι συννοσηρότητες, η ισχύς και η διάρκεια της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας, η λευκοπενία, ο αυξημένος χρόνος ισχαιμίας και γενετικοί προδιαθεσικοί παράγοντες. Κοινό στοιχείο σε όλους είναι είτε ο μειωμένος αριθμός Τ-λεμφοκυττάρων ή η μειωμένη δραστικότητά τους απέναντι στον ιό. Προδιαθέτει σε ευκαιριακές λοιμώξεις, σάρκωμα Kaposi και λοίμωξη από HHV-6 & 7, λεμφοϋπερπλαστική νόσο μετά την μεταμόσχευση, επιτάχυνση της εξέλιξης της HCV λοίμωξης και οξεία απόρριψη του μοσχεύματος.17,18
Λοιποί ερπητοϊοί που προκαλούν λοιμώξεις μετά τη μεταμόσχευση είναι ο EBV που συνδέεται σε ποσοστό άνω του 90% με την λεμφοϋπερπλαστική νόσο μετά τη μεταμόσχευση19 και ο HHV-8, που συνδεέται με το σάρκωμα Kaposi, την πολυεστιακή νόσο Castleman και το πρωτοπαθές λέμφωμα των ορογόνων κοιλοτήτων.20 Η λεμφοϋπερπλαστική νόσος μετά τη μεταμόσχευση μπορεί να είναι ασυμπτωματική ή να εκδηλώνεται με πλήθος συνδρόμων, από ανεπίπλεκτη λοιμώδη μονοπυρήνωση έως κακοήθεις νεοπλασίες. Η νόσος μπορεί να εντοπίζεται σε λεμφαδένες ή εξωαδενικά, στο μόσχευμα ή στο λήπτη. Η περίπλοκη παθογένεια της νόσου στηρίζεται στην ικανότητα του EBV να τροποποιεί τις ιδιότητες των Β λεμφοκυττάρων. Η νόσος συνήθως εκδηλώνεται στη διάρκεια του πρώτου χρόνου μετά την μεταμόσχευση, αν και φαίνεται να κερδίζει έδαφος η μορφή νόσου που εκδηλώνεται μεταγενέστερα. Για πρώιμη νόσο οι παράγοντες κινδύνου είναι η εμφύτευση οργάνου από οροθετικό δότη σε οροαρνητικό λήπτη, η CMV νόσος, η μικρή ηλικία λήπτη και η χορήγηση αντιλεμφοκυτταρικών αντισωμάτων, ενώ για την όψιμη νόσο είναι η διάρκεια της ανοσοκαταστολής και η μεγάλη ηλικία λήπτη. Πρέπει να επισημανθεί, ότι ενώ η λεμφοϋπερπλαστική νόσος μετά τη μεταμόσχευση αποτελεί τη βαρύτερη εκδήλωση της EBV μόλυνσης, στους λήπτες μοσχευμάτων μπορεί να παρατηρηθεί όλο το φάσμα κλινικών νόσων που προκαλούνται από τον EBV στους ανοσοεπαρκείς.19 Για τον HHV-8 οι παράγοντες κινδύνου νόσου είναι οι ίδιοι με τον EBV, ενώ προστίθεται και η HIV λοίμωξη.20
Μυκητιασικής αιτιολογίας λοιμώξεις
Oι μυκητιασικές λοιμώξεις, αν και σπάνιες, εκδηλώνονται ως συστηματικές λοιμώξεις και οφείλονται κυρίως σε Aspergillus spp και Candida spp. (συχνά αρχίζουν ως επιπολής μυκητιάσεις), ενώ σπανιότερα εμφανίζονται λοιμώξεις από Crypto­coccus neofor­mans, Histoplasma capsulatum, Coc­cidioides immi­tis, Blastomyces dermatitidis, Pneumo­cystis jirovecii. Μπορεί να προέρχονται και αυτές από το δότη, να είναι νοσοκομειακές ή λοιμώξεις της κοινότητας. Αν και ο επιπολασμός τους είναι πολύ χαμηλός, έχουν πολύ μεγάλη θνητότητα –ιδιαίτερα οι διηθητικές μορφές– που αγγίζει το 60% σε μερικές σειρές ασθενών.21
Αναλυτικότερα, οι λοιμώξεις από Candida spp. αποτελούν το συχνότερο αίτιο διηθητικής μυκητίασης στους λήπτες νεφρικών μοσχευμάτων με την Candida albicans να ευθύνεται περίπου για τα μισά επεισόδια. Παράγοντες κινδύνου αποτελούν η ηλικία, η θεραπεία με ευρέος φάσματος αντιβιοτικά, η χρήση φλεβικών καθετήρων, η εμμένουσα ουδετεροπενία, η μακράς διάρκειας νοσηλεία σε ΜΕΘ, τα επεισόδια οξείας απόρριψης, η πρόσφατη CMV λοίμωξη και ο σακχαρώδης διαβήτης.22 Η διηθητική ασπεργίλλωση συναντάται περίπου στο 1% των ληπτών νεφρικού μοσχεύματος με βασικούς παράγοντες κινδύνου εμφάνισης τη θεραπεία συντήρησης με υψηλές δόσεις κορτικοειδών και την υποστήριξη της νεφρικής λειτουργίας με αιμοκάθαρση όπως για παράδειγμα σε επεισόδια οξείας απόρριψης. Αν και δεν απαντάται τόσο συχνά όσο σε μεταμοσχεύσεις άλλων συμπαγών οργάνων, η ασπεργίλλωση ενοχοποιείται για μεγαλύτερο ποσοστό θνητότητας οφειλόμενης σε μυκητιάσεις στους λήπτες νεφρού σε σχέση με άλλων οργάνων.23 Τελευ­ταίο σημαντικό παθογόνο από την κατηγορία των μυκήτων είναι η Pneumocystis jirovecii, που αποτελεί ένα βασικό θανατηφόρο παθογόνο παρά το πλήθος των θεραπευτικών παρεμβάσεων που διατίθενται. Έχουν αναφερθεί πολύ υψηλά ποσοστά ενεργού λοίμωξης, ιδίως σε συνδυασμό με υψηλή ανοσοκαταστολή.24
Έλμινθες και πρωτόζωα
Oι λοιμώξεις από πρωτόζωα ή έλμινθες είναι ενδημικού χαρακτήρα. Συνήθως είναι προμεταμοσχευτικές λοιμώξεις του δότη ή του λήπτη ή μπορεί να είναι λοιμώξεις της κοινότητας σε χώρες που ενδημούν τα παράσιτα αυτά. Από τις έλμινθες συνήθως συναντούμε νηματέλμινθες του εντέρου και κυρίως τον Strongyloides stercoralis. Από τις ομάδες των πρωτόζωων παρουσιάζονται λοιμώξεις από τα σπορόζωα – Toxoplasma gondii, Cryptosporidium parvum –, τις αμοιβάδες – Naegleria fowleri, Acan­thamoeba spp. – και τα μαστιγοφόρα – Giardia lamblia, Trypanosoma cruzi, Leishmania spp. – Η θεραπευτική προσέγγιση των ασθενών με τις λοιμώξεις αυτές είναι συνήθως περίπλοκη και για την αποφυγή εκδήλωσης λοίμωξης, η σωστή λήψη ιστορικού, ο ενδελεχής εργαστηριακός έλεγχος και η προεγχειρητική εκρίζωση είναι μονόδρομος για την επιτυχία της μεταμόσχευσης.9
Κλινικές Εκδηλώσεις των λοιμώξεων
Η ανοσοκατασταλτική θεραπεία τροποποιεί την κλινική εικόνα των ασθενών με λοιμώξεις, καθώς αμβλύνονται τόσο οι τοπικές αντιδράσεις της φλεγμονής όσο και η γενικευμένη απόκριση του οργανισμού για την αντιμετώπιση του παθογόνου μικροοργανισμού με αποτέλεσμα ελάχιστη, άτυπη ή καθόλου κλινική συμπτωματολογία.9
Λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος
Oι βακτηριακές λοιμώξεις του ουροποιητικού οφείλονται συνήθως είτε σε φυσιολογική εντερική χλωρίδα (εντεροβακτηριακά) του λήπτη είτε σε Pseudomonas spp. ή σε Enterococcus spp.25 Υπό τις συνθήκες της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας τα παραπάνω παθογόνα μπορεί να προκαλέσουν:
α) χρόνιες, υποτροπιάζουσες ή μη, λοιμώξεις σχετιζόμενες με τη χειρουργική τεχνική (ιδίως στην κυστεοουρητηρική αναστόμωση) όπως χρόνια πυελονεφρίτιδα (νεφροπάθεια εκ παλινδρομήσεως) μη αποφρακτικού λοιμώδους χαρακτήρα οφειλόμενη σε κυστεοουρητηρική και πυελοουρητηρική παλινδρόμηση, επιπλεγμένη ή μη με βακτηριαιμία.
β) οξείες τοπικές, υποτροπιάζουσες ή μη, λοιμώξεις όπως ουρηθρίτιδα, κυστίτιδα και οξεία πυελονεφρίτιδα, επιπλεγμένες με βακτηριαιμία συνήθως στην πρώτη περίοδο της μεταμόσχευσης, ή μη επιπλεγμένες κατά τη διάρκεια της τρίτης χρονικής περιόδου εμφάνισης των λοιμώξεων.
Oι λοιμώξεις αυτές μπορεί να είναι λοιμώξεις χειρουργικού πεδίου (κατά την διατομή της κύστης γίνεται είσοδος βακτηρίων από το οπισθοπεριτόναιο), ανιούσες ή λεμφογενείς.25 Αποτελούν τις συχνότερες λοιμώξεις ληπτών νεφρικού μοσχεύματος σε ποσοστό που κυμαίνεται σε 50-75% του συνόλου των λοιμώξεων και 30% της νοσηλείας ληπτών νεφρικού μοσχεύματος σε ΜΕΘ λόγω σήψης.26
Η συμπτωματολογία είναι συνήθως απούσα ή αμβληχρή. Όταν υπάρχουν ευρήματα αυτά είναι δυσουρία, αιματουρία, υπερηβικό άλγος και ευαισθησία ή οσφυϊκό άλγος, οσμηρά ούρα, βακτηριουρία ή και πυρετό. Η σοβαρότητα των συμπτωμάτων εξαρτάται από τη λοιμογόνο δύναμη των βακτηρίων και την ικανότητα ανοσιακής απόκρισης.25,27 Σπάνιες είναι οι υποτροπές όταν χορηγείται αποτελεσματική θεραπεία, ενώ εάν δεν υποχωρούν τα συμπτώματα πρέπει να γίνει εξέταση και πιθανή επιδιόρθωση της κυστεοουρητηρικής αναστόμωσης.27
Η ασυμπτωματική βακτηριουρία είναι η πιο κοινή μορφή ουρολοίμωξης μετά από μεταμόσχευση νεφρού. Προδιαθέτει συχνά σε βαρύτερες λοιμώξεις του ουροποιητικού, όπως οξεία πυελονεφρίτιδα. Έχει παρατηρηθεί ότι πολλαπλά επεισόδια ασυμπτωματικής βακτηριουρίας προδιαθέτουν στην εμφάνιση επεισοδίων οξείας απόρριψης του μοσχεύματος. Η μειωμένη ανοσιακή απόκριση και κατ’ επέκταση η απουσία συμπτωμάτων μπορεί να απορρέει από μειωμένη έκφραση των toll-like υποδοχέων (ΤLR4) ή από μειωμένη λοιμογόνο δύναμη των βακτηρίων. Λόγω της αναπτυσσόμενης ανθεκτικότητας των βακτηριακών παθογόνων στη χημειοπροφύλαξη καθώς και της έλλειψης δεδομένων από κλινικές μελέτες που να δείχνουν όφελος από τη χορήγηση αντιβιοτικών, δεν υπάρχουν σχετικές οδηγίες για το θεραπευτικό χειρισμό της ασυμπτωματικής βακτηριουρίας. Επίσης, η αποτελεσματικότητα διαφόρων θεραπευτικών προσεγγίσεων που είχαν εφαρμοστεί δεν φαίνεται να έχει προστατευτική αξία για την αποφυγή συμπτωματικών ουρολοιμώξεων ή επεισοδίων απόρριψης.28
Στους λήπτες νεφρικού αλλομοσχεύματος σημαντικός λοιμογόνος παράγοντας του ουροποιητικού θεωρείται ο BK ιός, που ανήκει στην οικογένεια των πολυομαϊών. Η νόσος που προκαλεί, γνωστή ως ΒΚ νεφροπάθεια, αποτελεί μορφή σωληναριοδιάμεσης νεφροπάθειας, που οδηγεί σε απώλεια λειτουργίας του νεφρικού αλλομοσχεύματος. Η νόσος συνήθως είναι ασυμπτωματική και μπορεί εργαστηριακά να χαρακτηρίζεται από ιαιμία, αύξηση της κρεατινίνης ορού, ιουρία, άσηπτη πυουρία και ίζημα νεφρικού επιθηλίου στη γενική ούρων. O ΒΚ ιός μπορεί επίσης να προκαλέσει ουρητηρική στένωση ή έλκη ουρητήρα ή αιμορραγική κυστίτιδα. Παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη νόσου είναι η εντατική ανοσοκατασταλτική θεραπεία, η χορήγηση θεραπείας με κορτικοστεροειδή κατά ώσεις για τη θεραπεία της οξείας απόρριψης, η σοβαρή βλάβη ισχαιμίας επαναιμάτωσης, ο αυξημένος αριθμός HLA αναντιστοιχιών (mismatches) και το ιικό φορτίο.29,30
Λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος
Τα παθογόνα που προκαλούν λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος είναι πολλά. Oι λοιμώξεις του κατώτερου αναπνευστικού συγκαταλέγονται στις πλέον επικίνδυνες για την επιβίωση του μεταμοσχευμένου ασθενή και του μοσχεύματος. Oι λοιμώξεις αυτές μπορεί να συμβούν σε οποιαδήποτε χρονική περίοδο και να έχουν ποικίλη προέλευση.31
Στους λήπτες νεφρικού αλλομοσχεύματος, η κλινική εικόνα της τυπικής πνευμονίας είναι τροποποιημένη λόγω της ανοσοκαταστολής. Ευρήματα που μπορεί να υπάρχουν, είναι ο βήχας, η αιμόπτυση, η πλευριτική συλλογή με ή χωρίς πλευροδυνία, η δύσπνοια (χαμηλός κορεσμός διαφόρων αιτιολογιών), ο πυρετός. Ζητείται επιβεβαίωση από μία τουλάχιστον απεικονιστική μέθοδο. Oι άτυπες πνευμονίες συνοδεύονται από μη παραγωγικό βήχα, πυρετό, δύσπνοια.9
Σε δείγμα 610 ληπτών νεφρικού μοσχεύματος οι 54 εμφάνισαν 60 συμβάματα πνευμονίας, εκ των οποίων τα 23 ήταν νοσοκομειακής προέλευσης και τα 37 ήταν λοιμώξεις της κοινότητας. Από τα συμβάματα αυτά, ποσοστό 44% ήταν βακτηριακές πνευμονίες, 7% μυκητισιακές πνευμονίες και 3.5% ήταν ιογενείς. Το πιο συχνό βακτήριο ήταν η P. aeruginosa, με πολλές λοιμώξεις από πολυανθεκτικά στελέχη όσο αφορά τις νοσοκομειακές λοιμώξεις και ο S. pneumoniae όσο αφορά τις λοιμώξεις της κοινότητας. Από τους ασθενείς αυτούς, 21 εισήχθησαν στην ΜΕΘ και 8 αποβίωσαν. Στο 54% των ασθενών δεν υπήρξε μικροβιολογική επιβεβαίωση της νόσου.31
Μεταξύ των λοιμώξεων του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος ξεχωρίζουν οι λοιμώξεις από S. aureus ή MRSA, από στρεπτόκοκκο ή εντερόκοκκο ή VRE, από Gram αρνητικά πολυανθεκτικά στελέχη – κυρίως εντεροβακτηριακών ειδών (Kleb­siella spp., Serratia spp., Enterobacter spp.), η νοσοκομειακή λεγιονέλλωση, η άτυπη πνευμονία από Chlamydophila pneumoniae, οι ιογενείς λοιμώξεις (τυπικές ή άτυπες πνευμονίες) από CMV, RSV, αδενοϊούς, ιοί ινφλουέντζας και παραϊνφλουέντζας. Oι μυκητιασικές λοιμώξεις είναι σπάνιες αλλά συνήθως θανατηφόρες λόγω της δύσκολης διάγνωσης και αντιμετώπισης. Ξεχωρίζουν από αυτές η πνευμονία από P. jirovecii, η καντιντίαση, η διηθητική ασπεργίλλωση, ενώ λιγότερο συχνές είναι η βλαστομύκωση, η ιστοπλάσμωση και η κοκκιδιοειδομύκωση.32
Η διηθητική ασπεργίλλωση οφείλεται συνήθως σε Aspergillus fumigatus ή Aspergillus flavus και πολύ σπάνια ανθεκτικούς σε αμφοτερικίνη ασπεργίλλους, όπως ο Aspergillus terreus. Η πνευμονία αυτή εκδηλώνεται πάντα ως επιπλεγμένη λοίμωξη με μυκηταιμία που εμφανίζει 3 χαρακτηριστικά γνωρίσματα: ταχεία συστηματική εξάπλωση, ιστική νέκρωση και αιμορραγίες, όλα γνωρίσματα της βαριάς σήψης.23
Η πνευμονία από P. jirovecii χαρακτηρίζεται από υποξεία εισβολή με την κλινική εικόνα να περιλαμβάνει δύσπνοια, βήχα, πυρετό και υποξαιμία με καθόλου ή ελάχιστα ευρήματα στην ακτινογραφία θώρακος. Oι ασθενείς σε κίνδυνο για πνευμονία από P. jirovecii χωρίζονται σε τρεις κατηγορίες:
•      Ασθενείς με πτωχή λειτουργία μοσχεύματος που λαμβάνουν υψηλές δόσεις ανοσοκατασταλτικής αγωγής
•      Ασθενείς με χρόνια CMV λοίμωξη
•      Ασθενείς με ουδετεροπενία λόγω κυτταροτοξικότητας από φάρμακα24,33
Αναφέρονται περιστατικά στα οποία η πνευμονία από P. jirovecii μπορεί να εμφανίστηκε πολλά χρόνια μετά από CMV λοίμωξη.34
Λοιμώξεις του γαστρεντερικού συστήματος
Η διάρροια είναι από τις πιο συχνές επιπλοκές σε μεταμοσχευμένους ασθενείς. Στην διαφορική διάγνωση της διάρροιας λοιμώδους αιτιολογίας συμπεριλαμβάνονται βακτηριακές λοιμώξεις – από E. coli, C. difficile, Shigella spp., Salmonella spp. και Yersinia – ιογενείς λοιμώξεις από CMV, ροταϊούς, νοροϊούς και παρασιτικές από σπορόζωα (Crypto­sporidia, Isospora belli, Cyclospora, Microsporidia), μαστιγοφόρα και νηματέλμινθες του εντέρου όπως Strongyloides stercoralis καθώς και σπανιότερα είδη με εντυπωσιακές κλινικές εκδηλώσεις και δύσκολη θεραπευτική αντιμετώπιση.35,36
Oι λοιμώξεις του γαστρεντερικού συστήματος μπορεί να είναι ενδονοσοκομειακές ή λοιμώξεις της κοινότητας, βακτηριακής ή ιογενούς κυρίως αιτιολογίας και συνοδεύονται από επιπλοκές επικίνδυνες για τη ζωή του ασθενούς, που οφείλονται συνήθως σε ηλεκτρολυτικές διαταραχές ή διαταραχές της θρέψης από μεγάλες απώλειες από τον γαστρεντερικό σωλήνα.9
Από τις ενδονοσοκομειακές βακτηριακές λοιμώξεις ξεχωρίζουν η ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα από C. difficile και οι λοιμώξεις από πολυανθεκτικά Gram αρνητικά που παράγουν ευρέως φάσματος β-λακταμάσες (ESBL).
•      Λοίμωξη από C. difficile: Σε κλινική προοπτική μελέτη που έγινε από το 2008 έως το 2010, μεταξύ 603 ληπτών νεφρικού μοσχεύματος οι 37 είχαν προσβληθεί από C. difficile (ποσοστό 6,1%), ενώ φάνηκε ότι οι ασθενείς υψηλού ανοσολογικού κινδύνου εμφάνιζαν και σημαντικά μεγαλύτερο κίνδυνο λοίμωξης. Στα συμπτώματα της ψευδομεμβρανώδους κολίτιδας (κολίτιδα από αντιβιοτικά ή κολίτιδα από C. difficile) περιλαμβάνονται υδαρείς, πυώδεις ή και αιματηρές κενώσεις, κοιλιακό άλγος και ευαισθησία, πυρετός, ναυτία και αφυδάτωση. Σε προχωρημένη νόσο μπορεί να υπάρχει και ειλεός. Η αφυδάτωση μπορεί να προκαλέσει επικίνδυνες για την ζωή διαταραχές ηλεκτρολυτών. Oι λήπτες συμπαγών οργάνων είναι σε μεγαλύτερο κίνδυνο για λοίμωξη από C. difficile σε σχέση με άλλες ομάδες νοσηλευόμενων ασθενών. Παράγοντες κινδύνου για νόσο από C. difficile είναι η λήψη αντιμικροβιακής θεραπείας (ιδιαίτερα αμπικιλλίνης, κεφαλοσπορινών, κλυνδαμυκίνης και φθοριοκινολονών), ο συνδυασμός πολλών αντιμικροβιακών σε ένα θεραπευτικό σχήμα, η έλλειψη κυτταρικής ανοσίας, η λήψη ανταγωνιστών Η2 υποδοχέων ή αντλίας πρωτονίων, η ηλικία άνω των 65, η ουραιμία, οι προηγούμενες επεμβάσεις στο γαστρεντερικό, η ύπαρξη ενδοτραχειακής διασωλήνωσης και η παρατεταμένη νοσηλεία.37,38
•      Λοίμωξη από Gram (-) ESBL (+) μικρόβια: Μελέτη που έγινε σε 350 λήπτες νεφρικού ή ηπατικού μοσχεύματος έδειξε ότι οι 33 παρουσίασαν λοίμωξη από ESBL, εκ των οποίων οι περισσότεροι εμφάνιζαν ποικιλία συν-νοσηρότητας όπως σακχαρώδη διαβήτη, ουδετεροπενία, λοίμωξη από CMV, σοβαρή σήψη ή σηπτικό σοκ, διασωλήνωση ή υποκατάσταση της νεφρικής λειτουργίας.39
Τέλος, πρέπει να αναφερθεί λοίμωξη από HBV και HCV, που αποτελούν τα κύρια αίτια χρόνιας ηπατικής νόσου μετά από μεταμόσχευση στις χώρες της Μεσογείου και στις ΗΠΑ αντιστοίχως.40 O HCV αποτελεί βασικό αίτιο νοσηρότητας στους μεταμοσχευμένους ασθενείς επιδρώντας με σύνθετο τρόπο στους μηχανισμούς απόρριψης, καθώς μειώνει την ανοσιακή απόκριση του λήπτη41, αυξάνει τις λοιμώξεις από βακτήρια, επάγει την εμφάνιση διαβήτη μετά τη μεταμόσχευση (new onset diabetes after transplantation, NODAT)42 και εξωηπατικών όγκων, όπως μεταμεταμοσχευτική λεμφοϋπερπλαστική νόσο (post-transplant lymphoproliferative disorder, PTLD)43. Oι περισσότεροι HCV θετικοί ασθενείς έχουν μικρότερη επιβίωση μοσχεύματος, και αυξημένη πιθανότητα ανάπτυξης μεμβανοϋπερπλαστικής ή μεμβρανώδους σπειραματονεφρίτιδας, που οφείλεται στην κρυoσφαιριναιμία της HCV λοίμωξης.44 Μολαταύτα, σήμερα γίνεται χρήση μοσχευμάτων από θετικούς σε αντίσωμα HCV δότες σε HCV RNA θετικούς λήπτες, με συγκρίσιμα αποτελέσματα στην επιβίωση του μοσχεύματος σε σχέση με αρνητικούς σε αντίσωμα σε HCV δότες.45
Λοιμώξεις του κεντρικού νευρικού συστήματος
Oι λοιμώδεις νόσοι του ΚΝΣ γενικά έχουν μικρότερη επίπτωση συγκριτικά με τις υπόλοιπες λοιμώξεις στη νεφρική μεταμόσχευση, αλλά είναι πολύ επικίνδυνες για το λήπτη με σοβαρές δυνητικά επιπλοκές. Η αποτελεσματικότητα της χημειοπροφύλαξης και η έγκαιρη ανίχνευση των ιών σε λήπτες και δότες έχει περιορίσει σημαντικά τη συχνότητα εμφάνισης των λοιμώξεων αυτών, χωρίς ωστόσο να έχει ελεγχθεί ανάλογα και η νοσηρότητα από αυτές.9,46
Oι εστιακές αλλοιώσεις του εγκεφάλου και τα εγκεφαλικά αποστήματα οφείλονται κατά κύριο λόγο σε μυκητιασικές λοιμώξεις, με συχνότερη τη διηθητική ασπεργίλλωση, που εμφανίζεται με διαταραχή του νοητικού επιπέδου, επιληπτικές κρίσεις και σπανιότερα πιο ειδικά συμπτώματα, και λιγότερο συχνά σε καντιντίαση που εμφανίζεται μετά από καντινταιμία. Ακτινολογικά η ασπεργίλλωση αποτελείται από πολυεστιακές βλάβες που εντοπίζονται συνήθως στη συμβολή λευκής και φαιάς ουσίας, με συχνότερη εμφάνιση στους κροταφικούς λοβούς ενώ οι εστίες της καντιντίασης είναι πολλαπλές, διάχυτες και μικρές με εντόπιση τόσο στη λευκή όσο και στη φαιά ουσία. Oι λοιμώξεις από βακτήρια αποδίδονται κυρίως σε N. asteroides, βακτήριο που εισέρχεται από τους πνεύμονες και αιματογενώς μπορεί να εξαπλωθεί σε όλο το σώμα προσβάλλοντας και το ΚΝΣ. Τα αποστήματα είναι μικρά και πολλαπλά. Λοιπά βακτηριακά παθογόνα του ΚΝΣ είναι Klebsialla pneumoniae, Staphylococ­cus aureus και Pseudomonas aeruginosa, όμως εμφανίζονται πολύ σπάνια. Η τοξοπλάσμωση – αν και είναι σπάνια – αποτελεί μία σημαντική λοίμωξη του ΚΝΣ, που οφείλεται στο πρωτόζωο Toxoplasma gondii, συνήθως εμφανίζεται στο πρώτο τρίμηνο μετεγχειρητικά με συνήθεις εκδηλώσεις την κεφαλαλγία, τη διαταραχή του νοητικού επιπέδου και τους σπασμούς.46
Oι μηνιγγίτιδες και μηνιγγοεγκεφαλίτιδες αποτελούν λοιμώξεις για τις οποίες μπορεί να ενοχοποιηθεί ευρύ φάσμα παθογόνων. Από τους ιούς τα βασικά αίτια μηνιγγοεγκεφαλιτίδων είναι οι ερπητοϊοί με προεξέχοντα τον HHV-6. Πολλές φορές διαταραχή της συνείδησης αγνώστου αιτιολογίας στους λήπτες νεφρικού μοσχεύματος αποδίδεται τελικά σε λοίμωξη από HHV-6. Oι εκδηλώσεις της ερπητικής μηνιγγοεγκεφαλοπάθειας είναι διαταραχή επιπέδου συνείδησης, σπασμοί, κεφαλαλγία, διαταραχές του λόγου και πυρετός με φθίνουσα συχνότητα εμφάνισης. Λοιποί επικίνδυνοι για το ΚΝΣ ερπητοϊοί είναι ο CMV και οι HSV 1&2. Αξίζει να αναφερθεί ο JCV πολυομαϊός που είναι υπεύθυνος για μία σπάνια νόσο των μεταμοσχευμένων, την προοδευτική πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια. Από τα βακτηριακά αίτια μηνιγγίτιδων ξεχωρίζουν οι Listeria monocytogenes, Haemo­philus influenzae, K. pneumoniae, P. aeruginosa, S. aureus και VRE.46
Σημαντική για τον κλινικό ιατρό είναι η λοίμωξη του ΚΝΣ από κρυπτόκοκκο. Η πιο κοινή εκδήλωσή της είναι ένα ασυμπτωματικό οζίδιο στον πνεύμονα. Στον χρόνιο ασθενή η πνευμονία και η μηνιγγίτιδα είναι συχνά επιπλεγμένες με δερματικές βλάβες. Η κρυπτοκόκκωση θα πρέπει να συμπεριληφθεί στη διαφορική διάγνωση ληπτών με κεφαλαλγία αγνώστου αιτιολογίας, έκπτωση επιπέδου συνείδησης, άγνωστης προέλευσης δερματικό εξάνθημα και αδυναμία αποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας.47
Συμπεράσματα
Συμπερασματικά, οι λοιμώξεις αποτελούν σοβαρό παράγοντα νοσηρότητας και το δεύτερο συχνότερο αίτιο θνητότητας σε λήπτες με λειτουργούν μόσχευμα. Η αναγνώριση της κλινικής εικόνας, που συχνά είναι ήπια και άτυπη λόγω της ανοσοκατασταλτικής αγωγής καθώς και η ικανότητα ορθού χαρακτηρισμού μίας λοίμωξης με βάση την πιθανή πηγή προέλευσής της και τη χρονική φάση που αυτή εμφανίζεται μπορούν να διευκολύνουν την ανίχνευση του παθογόνου μικροοργανισμού και να οδηγήσουν σε ταχύτερη και επιτυχέστερη θεραπευτική αντιμετώπιση. Σημαντική είναι η συνεισφορά του ορθού εμβολιασμού με βάση τις κατευθυντήριες οδηγίες, που εξασφαλίζει αποτελεσματική μείωση των λοιμώξεων.45,48 Η ανάγκη για συνεχή έρευνα στο πεδίο των λοιμώξεων είναι τεράστια στη σύγχρονη εποχή, καθώς ετησίως αντιμετωπίζεται ένα σύνολο νέων παθογόνων στους λήπτες νεφρικού αλλομοσχεύματος και εμφανίζονται συνεχώς νέα πολυανθεκτικά στελέχη μικροβίων. Τέλος, υπογραμμίζεται η ανάγκη για τη διενέργεια περισσότερων μελετών σχετικές με τις λοιμώξεις των ληπτών νεφρικών αλλομοσχευμάτων στον ελληνικό πληθυσμό, ώστε να γίνουν κατανοητές οι ιδιαιτερότητές τους και να εκπονηθούν στρατηγικές ελέγχου της εμφάνισης των λοιμώξεων σε αυτήν την ευπαθή ομάδα ασθενών.
Abstract
Infectious diseases in renal transplant recipients: classification, etiology and clinical manifestations. N.A. Anastasopoulos, F. Zarzoulas, A. Duni, E. Dounousi. Department of Nephrology, Di­vision of Internal Medicine, Faculty of Medicine, School of Health Sciences, University of Ioan­nina, Ioannina, Greece. Hellenic Nephro­logy 2016; 28 (1): 25-36.
Kidney transplantation is the treatment of choice for a considerable number of patients with end stage renal disease. Renal transplant recipients (RTRs) benefit from a longer life expectancy, with a better quality of life. Moreover, kidney transplantation pro­vides significant benefits to the society in the field of productivity and economy. Despite recent ac­com­plishments in kidney transplantation, both short and long term, surgical and medical compli­cations do exist. Among these complications, cardio­vascular disease, neoplasia and infections are the most important. Infectious disease constitutes one of the most common complications after renal trans­plantation and the second most common cause of death among patients with a functioning graft. Early diagnosis and effective treatment are key elements in the survival of the patient and the allograft as well. Theoretically, all infectious pathogens could cause disease in the immunocompromised RTRs, yet among them one could identify some as more important, such as Enterobacteriaceae causing urinary tract infections, pneumonia due to Pneumocystis jirovecii, invasive fungal infections, herpes viruses, hepatitis viruses and parasites. The clinical mani­festations and prognosis of such diseases are not easily identified due to the altered state of immune response of the RTR. Thus, the treating physicians apart from possessing a deep knowledge of the etio­logy and the treatment options in each case should always remain alert when dealing with a RTR.
Key words: classification, etiology, immunosuppression, infectious disease, kidney transplantation.
Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων
Δεν αναφέρεται σύγκρουση συμφερόντων
Conflict of interest statement
None declared
Βιβλιογραφία
1.Green M. Introduction: Infections in solid organ trans­plantation. Am J Transplant 2013; 13: 3-8.
2. Saran R, Li Y, Robinson B, et al. US Renal Data System 2014 annual data report: epidemiology of kidney disease in the United States. Am J Kidney Dis 2015; 66: S161.
3. Sayegh MH, Carpenter CB. Transplantation 50 years later – progress, challenges and promises. N Engl J Med 2004; 351: 2761-2766.
4. ANZDATA Registry. 37th Report, Chapter 8: Transplantation. Australia and New Zealand Dialysis and Transplant Registry, Adelaide, Australia. 2015.
5. Ison M, Grossi P. Donor-derived infections in solid organ transplantation. Am J Transplant 2013; 13: 22-30.
6. Ison M, Hager J, Blumberg E, et al. Donor-derived disease transmission events in the United States: data reviews by the OPTN/UNOS Disease Transmission Advisory Committee. Am J Transplant 2009; 9: 1929-1935.
7. Fischer SA, Graham MB, Kuenhnert MJ, et al. Transmission of lymphocytotic choriomeningitis virus by organ transplantation. N Engl J Med 2006; 354: 2235-2249.
8. Fishman JA. Infection in solid-organ transplant recipients. N Engl J Med 2007; 357: 2601-2614.
9. Fishman JA. Infection in kidney transplant recipients. In Morris PJ, Knetchle SJ, eds. Kidney Transplantation: principles and practice. Philadelphia: WB Saunders Publish, 2014.
10. Subramanian AK, Morris MI. Mycobacterium tuberculosis infections in solid organ transplantation. Am J Transplant 2013; 13: 68-76.
11. Bodro M, SabeN, Santin M, et al. Clinical features and outcomes of tuberculosis in solid organ transplant recipients. Transplant Proc 2012; 44: 2686-2869.
12. Bodro M, Sabe N, Tubau F, et al. Risk factors and outcomes in bacteremia caused by drug-resistant ESKAPE patho­gens in solid-organ transplant recipients. Transplant 2013; 96: 843-849.
13. Garzoni C, Vergidis P. Methicillin-resistant, vancomycin-intermediate and vancomycin-resistant staphylococcus aureus infections in solid organ transplantation. Am J Transplant 2013; 13: 50-58.
14. Patel G, Snydman DR. Vancomycin-resistant enterococcus infection in solid organ transplantation. Am J Transplant 2013; 13: 59-67.
15. van Duin D, van Delden C. Multidrug-resistant gram-negative bacteria infections in solid organ transplantation. Am J Transplant 2013; 13: 31-41.
16. Freire MP, Abdala E, Moura ML, et al. Risk factors and outcome of infections with klebsiella pneumoniae carbapenemase-producing k. pneumoniae in kidney transplant recipients. Infection 2015; 43: 315-323.
17. Fishman JA. Overview: Cytomegalovirus and herpesviruses in transplantation. Am J Transplant 2013; 13: 1-8.
18. Razonable RR, Humar A. Cytomegalovirus in solid organ transplantation. Am J Transplant 2013; 13: 93-106.
19. Allen UD, Preiksaitis JK. Ebstein-Barr virus and posttransplant lymphoproliferative disorder in solid organ transplantation. Am J Transplant 2013; 13: 107-120.
20. Razonable RR. Human herpesviruses 6,7 and 8 in solid organ transplant recipients. Am J Transplant 2013; 13: 67-78.
21. Bodro M, Sabe N, Gomila A, et al. Risk factors, clinical characteristics and outcomes of invasive fungal infections in solid organ transplant recipients. Transplant Proc 2012; 44: 2682-2685.
22. Silveira FP, Kusne S. Candida infections in solid organ transplantation. Am J Transplant 2013; 13: 220-227.
23. Singh NM, Husain S. Aspergillosis in solid organ transplantation. Am J Transplant 2013; 13: 228-241.
24. Martin SI, Fishman JA. Pneumocystis pneumonia in solid organ transplantation. Am J Transplant 2013; 13: 272-279.
25. Parasuraman R, Julian K. Urinary tract infections in solid organ transplantation. Am J Transplant 2013; 13: 327-336.
26. Abbott KC, Oliver JD 3rd, Hypolite I, et al. Hospitalizations for bacterial septicemia after renal transplantation in the United States. Am J Nephrol 2001; 21: 120-127.
27. Yacoob M. Kidney and urinary tract disease. In: Kumar P, Clark M, eds. Clinical Medicine. Philadelphia: WB Saunders Publish, 2012: 637-668.
28. Singh R, Geerlings SE, Bemelman FJ. Asymptomatic bacteriuria and urinary tract infections among renal allograft recipients. Curr Opin Infect Dis 2015; 28: 112-116.
29. Hirsch HH, Randhawa P. BK Polyomavirus in solid organ transplantation. Am J Transplant 2013; 13: 179-188.
30. Dall A, Hariharan S. BK Virus nephritis after renal transplantation. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: S68-S75.
31. Hoyo I, Linare L, Cervera C, et al. Epidemiology of pneumonia in kidney transplantation. Transplant Proc 2010; 42: 2938-2940.
32. Bonatti H, Pruett TL, Brandacher G, et al. Pneumonia in solid organ recipients; spectrum of pathogens in 217 episodes. Transplant Proc 2009; 41: 371-374.
33. Goto N, Oka S. Pneumocystis jirovecii pneumonia in kidney transplantation. Transplant Infect Dis 2011; 13: 551-558.
34. Muhammad Iqbal AH, LimSK, Ng KP, Tan LP, Chong YB, Keng TC. Pneumocystis jirovecii pneumonia 13 years post renal transplant following a recurrent CMV infection. Transplant Infect Dis 2012; 14: E23-E26.
35. Arslan H, Inci EK, Azap OK, Karakayali H, Torgay A, Haberal M. Etiologic agents of diarrhea in solid organ recipients. Transplant Infect Dis 2007; 9: 270-275.
36. Gordon A, Accoceberry I, Couret A, Llanas B, Harambat J. Intestinal microsporidiosis due to Enterocytozoon bieneusi in a pediatric kidney transplant recipient successfully treated with fumagillin. Transplant 2013; 96: E66-E67.
37. Dubberke ER, Dubberke SD. Clostridium difficile infections in solid organ transplantation. Am J Transplant 2013; 13: 42-49.
38. Neofytos D, Kobayashi K, Alonso CD, et al. Epidemiology. risk factors and outcomes of clostridium difficile infection in kidney transplant recipients. Transplant Infect Dis 2012; 15: 134-141.
39. Men T, Wang JN, Li H, et al. Prevalence of multidrug-resistant gram-negative bacilli producing extended-spectrum β-lactamases (ESBLS) and ESBL genes in solid organ transplant recipients. Transplant Infect Dis 2012; 15: 14-21.
40. Levitsky J, Doucette K. Viral hepatitis in solid organ transplantation. Am J Transplant 2013; 13: 147-168.
41. Morales JM, Aquado JM. Hepatitis C and renal transplantation. Curr Opin Organ Transplant 2012; 17: 609-615.
42. Fabrizi F, Martin P, Dixit V, Bunnapradist S, Kanwal F, Dulai G. Post-transplant diabetes mellitus and HCV seropositive status after renal transplantation: meta-analysis of clinical studies. Am J Transplant 2005; 5: 2433-2440.
43. Morales JM, Bloom R, Roth D. Kidney transplantation in the patient with hepatitis C virus infection. Contribut Nephrol 2012; 176: 77-86.
44. Cruzado JM, Bestard O, Grinyo JM. Impact of extrahepatic complications (diabetes and glomerulonephritis) associated with hepatitis C virus infection after renal transplantation. Contribut Nephrol 2012; 176: 108-116.
45. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Transplant Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients. Am J Transplant 2009; 9: S1-S157.
46. Singh N, Husain S. Infections of the central nervous system in transplant recipients. Transplant Infect Dis 2000; 2: 101-111.
47. Baddley JW, Forrest GN. Cryptococcosis in solid organ transplantation. Am J Transplant 2013; 13: 242-249.
48. Danziger-Isakov L, Kumar D. Vaccination in solid organ transplantation. Am J Transplant 2013; 13: 311-317.

 

*           Παρελήφθη στις 15/7/2015
Έγινε αποδεκτή μετά από τροποποιήσεις στις 25/10/2015
*           Received for publication 15/7/2015
Accepted in revised form 25/10/2015

 

Αλληλογραφία
Ε. Ντουνούση
Νεφρολογική Κλινική Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Ιωαννίνων
Λεωφόρος Σταύρος Νιάρχου
455 00, Ιωάννινα
Τηλ.: 26510 99653, 6941 659302
Fax: 26510 99890
e-mail: evangeldou@gmail.com