Untitled Document

Ελληνική Νεφρολογία 2015;   27 (3):   239 - 248
Ανασκόπηση
Γνωστική δυσλειτουργία – Νεότερα δεδομένα

Δ.Π. Καρασαββίδου
Δ.Ε. Μακρίδης
Χ.Δ. Κατσίνας

Μονάδα Τεχνητού Νεφρού, «Μποδοσάκειο-Μαμάτσειο» Νοσοκομείο Πτολεμαΐδας, Πτολεμαΐδα

 

Περίληψη
Η γνωστική δυσλειτουργία, αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, καρδιακή ανεπάρκεια και καρδιαγγειακό θάνατο. Oι ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο σταδίου 3-4 παρουσιάζουν σοβαρού βαθμού γνωστική δυσλειτουργία σε ποσοστό 23% και διαταραχές της μνήμης σε ποσοστό 28%. Η πρώιμη βλάβη των αγγείων λόγω της συστηματικής σκλήρυνσης οδηγεί σε βλάβη της συστηματικής μικροκυκλοφορίας σε συγκεκριμένα αντιπροσωπευτικά όργανα, όπως τον εγκέφαλο (εγκατάσταση γνωστικής δυσλειτουργίας) ή τον νεφρό (εγκατάσταση αλβουμινουρίας). Για πρώτη φορά τα τελευταία χρόνια, οι κατευθυντήριες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Εταιρίας Υπέρτασης και της Ευρωπαϊκής Εταιρίας Καρδιολογίας (ESH/ESC) επισήμαναν την αναγκαιότητα τυχαιοποιημένων μελετών για την ανίχνευση (πρωτογενή πρόληψη) και την αντιμετώπιση (δευτερογενή πρόληψη) της γνωστικής δυσλειτουργίας. Η αυξημένη αρτηριακή πίεση, εκτός από τη συμπτωματική βλάβη του εγκεφάλου και το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, συσχετίζεται και με μορφές ασυμπτωματικής εγκεφαλικής βλάβης και με γνωστική δυσλειτουργία. Oι πιο συχνοί τύποι ασυμπτωματικής βλάβης είναι αυτοί της λευκοεγκεφαλοπάθειας, τα σιωπηλά έμφρακτα και οι μκροαιμορραγίες. Αυτή η μακροχρόνια υποκλινική βλάβη ως απότοκος της υπέρτασης, δημιούργησε την ανάγκη ειδικών νευροψυχολογικών δοκιμασιών για την πρώιμη ανίχνευση και την αξιολόγηση της βαρύτητάς της. Τα αντιϋπερτασικά φάρμακα πέραν του νεφροπροστατευτικού και καρδιοπροστατευτικού τους ρόλου φαίνεται να έχουν και εγκεφαλοπροστατευτικό ρόλο.
Λέξεις κλειδιά: αγγειακή άνοια, αρτηριακή υπέρταση, γνωστική δυσλειτουργία.
Εισαγωγή
O εγκέφαλος, ένα από τα πιο περίπλοκα όργανα του ανθρώπινου σώματος, είναι υπεύθυνος για μια σειρά γνωστικών λειτουργιών. Σε αυτόν εδράζονται γλωσσικά κέντρα (Broca, Wernicke κ.ά.), γνωστικές λειτουργίες (εκμάθηση, μνήμη, οργάνωση, ανάκληση κ.ά.) αλλά και δυσλειτουργίες (αφασία, δυσλεξία, δυσγραφία κ.ά.). O όρος «γνωστική επάρκεια» αναφέρεται στις προαναφερόμενες ανώτερες νοητικές λειτουργίες όπως εκμάθηση, μνήμη, οργάνωση, ανάκληση, αυτορρύθμιση, ρύθμιση συμπεριφοράς και χρήση πληροφοριών. Το επίπεδο της γνωστικής επάρκειας ενός ατόμου, αντικατοπτρίζει την ικανότητα του να επεξεργάζεται το σύνολο των πληροφοριών που δέχεται1. Τις τελευταίες δεκαετίες, η ιατρική κοινότητα ασχολείται εντατικά με τον καρδιαγγειακό κίνδυνο και τις επιπτώσεις του στην επιβίωση. Ωστόσο, μόλις τα τελευταία χρόνια αναδεικνύονται ολοένα και ισχυρότερες αποδείξεις για το μείζον θέμα που αφορά τη γνωστική δυσλειτουργία στους ασθενείς με χρόνια νοσήματα. Επιπλέον, επισημαίνεται για πρώτη φορά από τις πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Εταιρίας Υπέρτασης και της Ευρω­παϊκής Εταιρίας Καρδιολογίας (ESH/ESC) η αναγκαιότητα τυχαιοποιημένων μελετών για την ανίχνευση (πρωτογενή πρόληψη) αλλά και την αντιμετώπιση (δευτερογενή πρόληψη) της γνωστικής δυσλειτουργίας. Στην παρακάτω ανασκόπηση παρουσιάζονται οι νεώτερες ερευνητικές κατευθύνσεις στον τομέα της γνωστικής δυσλειτουργίας.
Ιστορική αναδρομή – Oρισμός και
μορφές της γνωστικής δυσλειτουργίας
Η επίπτωση και ο επιπολασμός της γνωστικής δυσλειτουργίας συνεχώς αυξάνουν. O επιπολασμός της διπλασιάζεται κάθε 5,3 έτη2. Την τελευταία δεκαετία έχει σημειωθεί σημαντική πρόοδος στην ορολογία και στην οριοθέτηση του γνωστικού συνδρόμου. Το γνωστικό σύνδρομο, είναι το σύνδρομο που σχετίζεται με τους παράγοντες κινδύνου της αγγειακής εγκεφαλικής νόσου (cerebrovascular disease) και οι εκδηλώσεις του αφορούν κυρίως την αγγειακή άνοια. Εδώ και 30 χρόνια, ο όρος πολυεμφρακτική άνοια (multi infract dementia) χρησιμοποιήθηκε για να κατηγοριοποιήσει τους ασθενείς με άνοια μετά από μεμονωμένα, ή πολλαπλά αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια. Πρόσφατα, αντικαταστάθηκε από τον όρο αγγειακή άνοια (vascular dementia) λόγω της αγγειακής βλάβης που απορρέει από το ισχαιμικό ή αιμορραγικό εγκεφαλικό επεισόδιο. Η εγκεφαλική αγγειακή νόσος μπορεί να προκαλέσει ήπια γνωστική δυσλειτουργία και έτσι να επηρεάσει τις λειτουργίες του εγκεφάλου. Για τον λόγο αυτό κάποιοι συγγραφείς έχουν προτείνει τον όρο αγγειακή ήπια γνωστική δυσλειτουργία (vascular mild cognitive impairment). Επιπλέον, χρησιμοποιείται ως όρος για την μετάβαση από την ομαλή γνωστική λειτουργία στη νόσο του Alzheimer3. Κατά επέκταση, η αγγειακή άνοια περιλαμβάνει τις γνωστικές διαταραχές που σχετίζονται με την εγκεφαλική αγγειακή νόσο. Με απλά λόγια, η εγκεφαλική αγ­γειακή άνοια είναι ένα σύνδρομο, με ενδείξεις κλινικής ή υποκλινικής αγγειακής εγκεφαλικής βλάβης, που οδηγεί στη γνωστική δυσλειτουργία ενός τουλάχιστον γνωστικού τομέα. Ωστόσο, υπάρχει και η αναστρέψιμη μορφή της γνωστικής δυσλειτουργίας. Παράγοντες που μπορεί να συ­ντελέσουν σε μια αναστρέψιμη μορφή αυτής, είναι η ουραιμία με τις ουραιμικές τοξίνες, αρκετά φάρ­μακα, η ένδεια σιδήρου, η αναιμία, ο δευτερο­παθής υπερ­παραθυροειδισμός και η μεταμό­σχευση νεφρού4. Στους επιπρόσθετους παρά­γοντες συμπερι­λαμ­βάνονται και η χειρουργική αποκατάσταση της καρδιακής λειτουργίας, διά­φορα αυτοάνοσα νοσή­ματα όπως ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος και η κατάθλιψη5,6.
Γνωστική δυσλειτουργία – Διάγνωση
Σε υπερτασικά άτομα χωρίς κλινικές ενδείξεις καρδιαγγειακής νόσου, η διενέργεια μαγνητικής τομογραφίας ανέδειξε σε ποσοστό 44% την ύπαρξη εγκεφαλικής βλάβης, σε ποσοστό 22% καρδιαγγειακής βλάβης, ενώ σε ποσοστό 26% βλάβη από άλλα όργανα στόχους όπως ο νεφρός7. Ωστόσο, η δυσκολία στην προσβασιμότητά της και το κόστος της δεν την καθιστά ιδιαίτερα προσιτή. Για τον λόγο αυτό δημιουργήθηκε η ανάγκη εκτίμησης της γνωστικής λειτουργίας, με διάφορες κλίμακες μέτρησης που ερευνούν όχι μόνο την παρουσία ή την απουσία των συμπτωμάτων, αλλά και τη συχνότητα και την ένταση τους. Μερικές από τις κλίμακες αυτές είναι η Geriatric Depression Scale (GDS)8, η Abbreviated Mental Test Score (AMTS)9, το Clock Drawing Test (CDT)10, το Mini Mental State Examination (MΜSE)11 και το Instrumental Activity of Daily living (IADL)12. Όλες οι προαναφερόμενες κλίμακες αποκωδικοποιούν τη γνωστική λειτουργία στην ταχέως επιδεινούμενη αλλά και στη χρόνια γνωστική δυσλειτουργία.
Γνωστική δυσλειτουργία και αρτηριακή υπέρταση
Υπάρχουν πλέον σαφείς ενδείξεις ότι η αυξημένη αρτηριακή πίεση (ΑΠ) προκαλεί πολλαπλές παθολογικές αλλαγές στο αγγειακό σύστημα και αποτελεί μείζονα παράγοντα για την πρόκληση ενός αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Επι­πρόσθετα, εκτός από τις γνωστές επιπτώσεις της στη συμπτωματική εγκεφαλική βλάβη, η υπέρταση, όπως προαναφέραμε, συσχετίζεται και με την ασυμπτωματική εγκεφαλική βλάβη, τη γνωστική δυσλειτουργία. Oι συχνότεροι τύποι ασυμπτωματικής βλάβης είναι η λευκοεγκεφαλοπάθεια, με συχνότερο τύπο τα σιωπηλά έμφρακτα. Η συχνότητά τους, μπορεί να κυμαίνεται μεταξύ 10-30%. Ένας άλλος τύπος ασυπτωματικής εγκεφαλικής βλάβης, είναι οι μικροαιμορραγίες που ανευρίσκονται στο 5% των υπερτασικών ασθενών. Έχει τεκμηριωθεί από αρκετές μελέτες ότι οι βλάβες της λευκοεγκεφαλοπάθειας καθώς και τα σιωπηλά έμφρακτα συνδυάζονται με αυξημένο κίνδυνο για πρόκληση αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, γνωστική δυσλειτουργία και αγγειακή άνοια13. Ειδικότερα, η αγγειακή γνωστική βλάβη και η νόσος Alzheimer έχουν άμεση σχέση με αρκετούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου. Η αύξηση της συστολικής ΑΠ, η αύξηση της πίεσης σφυγμού, η αυξημένη γλυκόζη νηστείας, η δυσλιπιδαιμία μαζί με τη μειωμένη σωματική άσκηση μπορούν να οδηγήσουν σε αγγειακή γνωστική δυσλειτουργία14. Ειδικότερα, η υπέρταση μπορεί να δημιουργήσει διαταραχές στη μικροκυκλοφορία του εγκεφάλου με αποτέλεσμα την εγκατάσταση της γνωστικής ανεπάρκειας. Υπάρχουν μελέτες που υποστηρίζουν, πως δεν επηρεάζονται όλα τα επίπεδα της γνωστικής λειτουργίας εξίσου15. Σε υπερτασικά άτομα σε σύγκριση με νορμοτασικά, επηρεάζονται οι εκτελεστικές λειτουργίες του προμετωπιαίου φλοιού16. Αυτό συμβαίνει διότι η εγκεφαλική αιμάτωση δεν είναι ομοιογενής σε όλες τις περιοχές του εγκεφάλου. O προμετωπιαίος λοβός είναι πιο ευάλωτος στις επιπτώσεις τις υπέρτασης και της γήρανσης, τόσο λόγω της νεότερης φυλογενετικής δομής του όσο και λόγω της στενής σύνδεσης του λοβού με τη ροή του αίματος17. Αξίζει να αναφερθεί, και μια άλλη παράμετρος της υπέρτασης, τα επίπεδα τις νυχτερινής ΑΠ και η συσχέτιση αυτής με τη γνωστική δυσλειτουργία. Η μη πτώση της ΑΠ κατά τη διάρκεια της νύχτας (non dipping) έχει συνδεθεί με την επιδείνωση της γνωστικής δυσλειτουργίας και την αυξημένη συχνότητα των καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε αρκετές μελέτες18,19. Ωστόσο, η συμβολή της ως ανεξάρτητος παράγοντας της γνωστικής δυσλειτουργίας δεν έχει ακόμη διευκρινιστεί20.
Γνωστική δυσλειτουργία και αρτηριακή σκληρία
Η σκλήρυνση των αγγείων με την αύξηση της ηλικίας είναι γνωστή ως αρτηριοσκλήρυνση, η οποία συνίσταται τόσο σε ποιοτικές αλλαγές, μείωση της ελαστίνης και του κολλαγόνου, όσο και σε δομικές αλλαγές του αρτηριακού δέντρου. Η πιο απλή, μη επεμβατική και με ικανοποιητική επαναληψιμότητα μέτρηση της ακαμψίας των αγγείων, είναι η μέτρηση της ταχύτητας του σφυγμικού κύματος (Pulse Wave Velocity - PWV). Η μέτρηση της PWV μεταξύ καρωτίδας και της μηριαίας αρτηρίας (PWV c-f), θεωρείται η «μέθοδος αναφοράς» για την εκτίμηση της αρτηριακής σκληρίας. Η αύξηση της σκληρίας των μεγάλων αγγείων μπορεί να οδηγήσει σε διαταραχές της μικροκυκλοφορίας μέσω της παλμικής αιματικής ροής, και εκφράζεται με τον δείκτη ενίσχυσης (Augmentation Index - Αlx), που είναι χαρακτηριστικά ο δείκτης των πρώιμων ανακλώμενων κυμάτων. Η πρώιμη επιστροφή των ανακλώμενων κυμάτων έχει συνδεθεί με τον πρώιμο καρδιαγγειακό κίνδυνο21. Φαίνεται ότι η πρώιμη βλάβη της μικροκυκλοφορίας των αγγείων του εγκεφάλου (εγκατάσταση γνωστικής δυσλειτουργίας) και του νεφρού (εγκατάσταση αλβουμινουρίας), όργανα δείκτες της συστηματικής μικροκυκλοφορίας, αποτελούν δευτερογενή όργανα βλάβης μετά την πρωτογενή βλάβη που υφίστανται τα αγγεία από την συστηματική σκλήρυνση. Έχει δειχθεί ότι η PWV c-f αυξάνει σε ασθενείς με γνωστική δυσλειτουργία με ή χωρίς άνοια. Πιο συγκεκριμένα παρατηρήθηκε αύξηση της αρτηριακής σκληρίας με την επιδείνωση της γνωστικής δυσλειτουργίας22,23. Η συσχέτιση της αρτηριακής σκληρίας και της γνωστικής λειτουργίας μέσω των δοκιμασιών αυτής, αποδείχτηκε και σε προοπτικές μελέτες, δοκιμασίες που αφορούσαν την λεκτική μάθηση την καθυστερημένη ανάκληση και τη μη-λεκτική μνήμη24. Η συσχέτιση παρέμεινε σημαντική μετά την προσαρμογή στην ηλικία, το φύλο, τη μόρφωση και τα επίπεδα της αρτηριακής πίεσης. Συνοπτικά, από τις μόλις έξι στον αριθμό μελέτες που έχουν δημοσιευτεί έως τώρα στο γενικό πληθυσμό, μόλις μία επιβεβαίωσε ότι ο δείκτης ενίσχυσης είναι αυτός που μπορεί να προβλέψει τη γνωστική δυσλειτουργία25. Επιπλέον, υπάρχουν μελέτες που οδηγούν στο συμπέρασμα ότι η αρτηριακή σκληρία έχει συσχετιστεί με το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, τη λευκοεγκεφαλοπάθεια και τη δημιουργία εμφράκτου στις κοιλότητες26. Είναι γενικά αποδεκτό ότι η σκλήρυνση των αγγείων οδηγεί σε υπερτροφία της αριστερής κοιλίας. Αξίζει να σημειωθεί ότι η υπερτροφία της αριστερής κοιλίας έχει συσχετιστεί με αυξημένη συχνότητα και σοβαρού βαθμού υποκλινική εγκεφαλική βλάβη. Σε μια μελέτη παρατήρησης, ο κίνδυνος γνωστικής δυσλειτουργίας ήταν διπλάσιος σε ασθενείς με υπερτροφία της αριστερής κοιλίας, ανεξάρτητα από τα επίπεδα της αρτηριακής πίεσης27. Oι ίδιοι μηχανισμοί που συνδέουν την κακοήθη υπέρταση με τις μικροαιμορραγίες και την εγκεφαλική βλάβη, αυξάνουν και την αρτηριακή σκληρία. Υποθετικά η επιδείνωση της αρτηριακής σκληρίας οδηγεί και σε γνωστική δυσλειτουργία γιατί οι εκφραστές της, (δείκτης ενίσχυσης) προκαλεί βλάβη στην μικροκυκλοφορία των αγγείων28. Εξίσου σημαντικοί μηχανισμοί είναι η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, το οξειδωτικό stress, η αναδιαμόρφωση (remodeling) των μεγάλων και μικρών αγγείων καθώς και η έκθεση των μικρών αγγείων της εγκεφαλικής κυκλοφορίας στις διακυμάνσεις της υψηλής πίεσης29.
Γνωστική δυσλειτουργία και καρδιαγγειακός κίνδυνος
Προοπτικές μελέτες που αφορούν μέσης ή μεγάλης ηλικίας άτομα έδειξαν ότι η γνωστική δυσλειτουργία αποτελεί έναν νεότερο παράγοντα κινδύνου των καρδιαγγειακών συμβάντων, ανεξάρτητα από τους γνωστούς κλασικούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου3,30. Σε μετανάλυση 30.959 ατόμων από τις μελέτες Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET) και Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE-Intolerant Subjects With Cardiovascular Disease (TRANSCENT), συμπέραναν ότι η γνωστική δυσλειτουργία αποτέλεσε ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, καρδιακή ανεπάρκεια καθώς και ολικό καρδιαγγειακό θάνατο31. Σύμφωνα με την δοκιμασία MMSE, οι ασθενείς που παρουσίασαν ήπια γνωστική δυσλειτουργία (τιμές του ΜΜSΕ 26-24) εμφάνισαν αυξημένο ολικό καρδιαγγειακό κίνδυνο, ενώ αυτοί που παρουσίασαν τη χειρότερη βαθμολογία (ΜΜSΕ <24) παρουσίασαν σχεδόν διπλάσιο ολικό καρδιαγγειακό κίνδυνο (HR: 1,74; 95% CI:1,21-2,48). Σε μια υπομελέτη της μελέτης Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC), με 12.096 άτομα μέσης ηλικίας και προοπτική παρακολούθηση 6 χρόνων και 4 μήνες, συμπέραναν ότι οι ασθενείς που βρέθηκαν θετικοί στις δοκιμασίες της γνωστικής λειτουργίας χωρίς ιστορικό καρδιαγγειακού κινδύνου, παρουσίασαν αυξημένη πιθανότητα να εμφανίσουν καρδιαγγειακό σύμβαμα (1,56, 95% CI 1,23 to 1,97). O γνωστικός αυτός κίνδυνος, ήταν ανεξάρτητος από άλλους παραδοσιακούς παράγοντες κινδύνου όπως η υπερ­τροφία αριστερής κοιλίας και η μείωση της High Density Lipoprotein (HDL) <3530. Τέλος, σε υπερτασικά άτομα μεγάλης ηλικίας, χωρίς ιστορικό καρδιαγγειακού κινδύνου, η γνωστική δυσλειτουργία είναι ένας ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης και υποδηλώνει αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο20.
Γνωστική δυσλειτουργία και χρόνια
νεφρική νόσος
Υπάρχουν στοιχεία στη βιβλιογραφία σχετικά με τη συσχέτιση ή μη των αυξημένων επιπέδων αλβουμινουρίας και της γνωστικής δυσλειτουργίας. O νεφρός και ο εγκέφαλος αποτελούν όργανα στόχους ευπαθή στην αγγειακή βλάβη και οι αλλοιώσεις στη μικροκυκλοφορία των οργάνων αυτών είναι κλινικά εμφανείς. Στον μεν νεφρό με την ύπαρξη της αλβουμινουρίας στον δε εγκέφαλο με τη γνωστική δυσλειτουργία32,33. Αξίζει να σημειωθεί, ότι υπάρχουν και αρνητικές μελέτες οι οποίες δεν μπόρεσαν να αποδείξουν την συσχέτιση αυτή, όταν στον πληθυσμό της μελέτης συμπεριλήφθησαν υγιή άτομα μικρότερης ηλικίας με χαμηλότερο κίνδυνο34. Oι ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου 3-4 παρουσιάζουν σε ποσοστό 23% σοβαρού βαθμού γνωστική δυσλειτουργία και 28% διαταραχές της μνήμης35. Πολλές μελέτες αναδεικνύουν τη συσχέτιση ανάμεσα στο βαθμό της σπειραματικής διήθησης και την ύπαρξη γνωστικής ανεπάρκειας36. Ειδικότερα, στη μελέτη Heart Εstro­gen/Proge­sterone Study η οποία περιλάμβανε γυναίκες σε εμμηνόπαυση, οι συγγραφείς καταλήγουν ότι μια μείωση κατά 10ml/min/1.73m2 της σπειραματικής διήθησης αντιστοιχεί σε 15-25% αυξημένο κίνδυνο για γνωστική δυσλειτουργία37. Επιπρόσθετα στη μελέτη Cardiovascular Health Cognition Study οι ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου 2-3 παρουσίασαν κατά 37% αυξημένο κίνδυνο για εμφάνιση άνοιας στο χρονικό διάστημα παρακολούθησης των 6 ετών38. Υπάρχουν όμως ενδείξεις ακόμη και για διαχρονική συσχέτιση ανάμεσα στα επίπεδα της σπειραματικής διήθησης και της γνωστικής δυσλειτουργίας. Σε μια μελέτη που χρησιμοποιήθηκε η δοκιμασία MMSE για την εκτίμηση της γνωστικής λειτουργίας βρέθηκε ότι στην ΧΝΝ υπάρχει συσχέτιση ανάμεσα στην γνωστική δυσλειτουργία και την αγγειακή άνοια σε ασθενείς με επίπεδα σπειραματικής διήθησης μεταξύ 45 έως 59 mL/min/1,73m2,38. Τέλος, σε μια παλαιότερη δημοσίευση φάνηκε ότι ο γνωστικός κίνδυνος αυξάνει περισσότερο από δυο φορές για κάθε αλλαγή σταδίου της χρόνιας νεφρική νόσου39.
Αξίζει να σημειωθούν οι παράγοντες που συμβάλλουν στην ανάπτυξη της γνωστικής δυσλειτουργίας. Σε μελέτες που διεξήχθησαν σε γενικό πληθυσμό, παράγοντες όπως η ηλικία, το γυναικείο φύλο, το χαμηλό εκπαιδευτικό επίπεδο, η φυλή, η εθνικότητα, ο σακχαρώδης διαβήτης, η υπέρταση, η δυσλιπιδαιμία, το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, η αναιμία, η παχυσαρκία, γνωστοί φλεγμονώδεις παράγοντες, και τέλος γενετικοί δείκτες, έχουν αναγνωριστεί ως παράγοντες κινδύνου για τη νόσο του Alzheimer και την αγγειακή γνωστική ανεπάρκεια40. Αρκετοί από τους παραπάνω παράγοντες συμβάλουν στην εξασθένηση της γνωστικής λειτουργίας τόσο στην εξωνεφρική κάθαρση όσο και στη ΧΝΝ. Ωστόσο, σε αντίθεση με το γενικό πληθυσμό, στην ομάδα των ασθενών με ΧΝΝ φαίνεται να υπερτερούν παράγοντες, όπως το ιστορικό αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, ο αυξημένος καρδιαγγειακός κίνδυνος, τα υψηλά επίπεδα αλβουμινουρίας, ο σακχαρώδης διαβήτης, η αρτηριακή υπέρταση καθώς και τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης <11g/dl39,41. Επι­πλέον, δευτερογενείς παράγοντες όπως το ουραιμικό περιβάλλον και η αιμοδυναμική αστάθεια κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης φαίνεται να επηρεάζουν τη γνωστική λειτουργία42. Έντονο ερευνητικό ενδιαφέρον στην πρόσφατη βιβλιογραφία, παρουσιάζουν οι διακυμάνσεις της γνωστικής δυσλειτουργίας κατά τη διάρκεια της συνεδρίας αιμοκάθαρσης. Η πλειοψηφία των μελετών42 έχει καταλήξει ότι η ιδανική γνωστική λειτουργία των ασθενών που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση είναι είκοσι τέσσερις ώρες μετά την τακτική συνεδρία. Αντί­θετα, πριν και κατά την διάρκεια αυτής, οι ασθενείς παρουσιάζουν προβλήματα τόσο στη μνήμη όσο και στην εκτελεστική λειτουργία. Oι παράγοντες που φαίνεται να συμβάλλουν στην κατάσταση αυτή, είναι τα συχνά υποτασικά επεισόδια κατά τη διάρκεια της συνεδρίας, η διάρκεια αιμοκάθαρσης καθώς και ο όγκος υπερδιήθησης της συνεδρίας. Το φαινόμενο αυτό φαίνεται να είναι πιο έντονο σε άτομα μεγαλύτερης ηλικίας42.
Όλοι οι παραπάνω παράγοντες οδηγούν σε αγγειακού τύπου γνωστική δυσλειτουργία. Στη μελέτη Health ABC (Aging and Body Composition study) φάνηκε ότι η ΧΝΝ από μόνη της ευθύνεται για το 10% της γνωστικής δυσλειτουργίας ανεξάρτητα από παράγοντες όπως τα δημογραφικά στοιχεία και η συννοσηρότητα των ασθενών43. Ωστόσο, στη μελέτη DOPPS (Dialysis Outcomes and Pra­ctice Patterns Study) παράγοντες όπως η ηλικία, η φυλή, το ιστορικό αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, ο σακχαρώδης διαβήτης, η αναιμία και ο υποσιτισμός φαίνεται να μην αποτελούν παράγοντες που συμβάλουν στην ανάπτυξη της άνοιας5. Αξίζει να σημειωθεί ότι και η επάρκεια κάθαρσης, πιο συγκεκριμένα ο δείκτης επάρκειας κάθαρσης (Κt/V >1.2) συσχετίζεται με το χαμηλό μορφωτικό επίπεδο και την ύπαρξη γνωστικής δυσλειτουργίας44. Άλλοι σημαντικοί παράγοντες που πρέπει να λαμβάνονται υπόψη, είναι η χρόνια φλεγμονή, τα αυξημένα επίπεδα ομοκυστεΐνης, η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, και η αθηρωματική νόσος45,46.
Γνωστική δυσλειτουργία και
αντι-υπερτασική αγωγή
Oι πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες των ESH/ESC47 αναφέρουν την επιτακτική ανίχνευση του γνωστικού κινδύνου (πρωτογενής πρόληψη) καθώς και την μετέπειτα αντιμετώπισή του (δευτερογενής πρόληψη), που συμπεριλαμβάνει και τη χρήση της αντιυπερτασικής αγωγής. Αρκετές είναι οι μελέτες οι οποίες έχουν ως καταληκτικό σημείο τον κίνδυνο της αγγειακής άνοιας. (Πίν. 1). Η μέση παρακολούθηση των αναφερόμενων μελετών είναι 5 έτη για τις περισσότερες μελέτες, εκτός από δυο μελέτες με παρακολούθηση δεκατρία48 και δεκαεννέα49 έτη αντίστοιχα. Στην μελέτη Honolulu-Asia Aging Study (HAAS)50 με παρακολούθηση >12 έτη μελετήθηκε η επίδραση της αντιϋπερτασικής αγωγής στην αγγειακή άνοια. Τα αποτελέσματα έδειξαν υπεροχή των β-αποκλειστών στην αγγειακή άνοια σε ηλικιωμένους Ιάπωνες. Σε τρεις μελέτες δεν υπήρχε συσχέτιση της αντιϋπερτασικής αγωγής με τον κίνδυνο της άνοιας50-52, ενώ στις υπόλοιπες μελέτες υπήρξε ισχυρή συσχέτιση μεταξύ των αντιϋπερτασικών φαρμάκων και την μείωση του κινδύνου για αγγειακή άνοια53,54. Στη μελέτη των βετεράνων στις ΗΠΑ (US Veterans) η χορήγηση αναστολέων των ΑΤ1 υποδοχέων της αγγειοτενσίνης (ARBs) συσχετίστηκε με μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση άνοιας σε σύγκριση με τη λισινοπρίλη55. Επιπλέον, ενώ η μελέτη Systolic Hypertension In Europe (Syst-Eur) έδειξε μείωση των περιστατικών της άνοιας στο 50%, καμία διαφορά δεν παρατηρήθηκε στην γνωστική ανεπάρκεια56. Η μελέτη The Perindopril Protection aGainst REcurrent Stroke Study (PROGRESS)57 μελέτησε την επίδραση της μείωσης της ΑΠ με τη χορήγηση της περινδοπρίλης σε υπερτασικούς και μη υπερτασικούς ασθενείς με ιστορικό αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Τα αποτελέσματά της έδειξαν μείωση του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και στις δυο ομάδες. Η μελέτη Study on COgnition and Pro­gnosis in the Elderly (SCOPE)58 μελέτησε την επίδραση της καντεσαρτάνης στο καρδιαγγειακό κίνδυνο καθώς και στη γνωστική λειτουργία σε ασθενείς μεγάλης ηλικίας (70-89 ετών). Η μελέτη δεν κατάφερε να δείξει στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των δυο ομάδων, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν σε αυτούς με σημαντική γνωστική δυσλειτουργία και σε αυτούς με άνοια. Πρόσφατη μετανάλυση των προαναφερόμενων μελετών, έδειξε ότι σε υπερτασικούς ασθενείς (n=12091, μέση ηλικία 72.8 έτη) με μέση αρχική ΑΠ 170/84 mmHg, η θεραπεία με διουρητικά και ανταγωνιστές των διαύλων ασβεστίου (CCBs) με ή χωρίς τη χορήγηση αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου (ACEIs), μειώνει τον κίνδυνο της άνοιας κατά 11% και έχει θετική δράση στους τομείς της γνωστικής λειτουργίας όπως μνήμη και εκτελεστική λειτουργία. Ωστόσο, τα αποτελέσματα δεν ήταν στατιστικά σημαντικά59. Παρόμοια αποτελέσματα βρέθηκαν και σε μελέτη εθνικής παρατήρησης, όπου συμπεριέλαβε ηλικιωμένους άντρες αραβικής καταγωγής60.
Επίδραση στη μείωση της αγγειακής άνοιας και συγκεκριμένα στη δευτερογενή πρόληψη της γνωστικής δυσλειτουργίας σύμφωνα με τη μελέτη Syst-Eur61 παρουσιάζουν και οι ανταγωνιστές ασβεστίου της ομάδας των διυδροπυριδίνων (CCBs).
Ανάλογες θετικές αναφορές είχαμε όμως και στο παρελθόν από άλλες κατηγορίες φαρμάκων όπως επιβεβαιώνονται από την ONTARGET και την υπομελέτη αυτής, την TRANSCENT62. Ένα προτέρημα των ARBs σε σύγκριση με άλλες κατηγορίες αντιυπερτασικών φαρμάκων είναι ότι η μακροπρόθεσμη αναστολή των ΑΤ1 υποδοχέων οδηγεί σε αυξημένη διέγερση των ΑΤ2 υποδοχέων με αποτέλεσμα την αυξημένη αγγειοδιαστολή63,64, την υποστροφή της αγγειακής υπερτροφίας και της ίνωσης65. Επιπρόσθετα, ο αποκλεισμός των ΑΤ1 υποδοχέων μπορεί να βελτιώσει την ενδοθηλιακή λειτουργία μέσω αύξησης της διαθεσιμότητας του ενδοθηλιακού νιτρικού οξειδίου (ΝO), το οποίο επάγεται από τη βραδυκινίνη66. Στην παρακάτω εικόνα απεικονίζεται το σύστημα ρενίνης αγγειοτενσίνης αλδοστερόνης, η δράση της βραδυκινίνης και η επίδραση των αντιυπερτασικών φαρμάκων στον εγκέφαλο, μέσω των Αβ πεπτιδίων (Σχ. 1). Ένας από τους αναστολείς των ΑΤ1 υποδοχέων που διαδραματίζει ενεργό ρόλο στη δευτερογενή αντιμετώπιση της γνωστικής δυσλειτουργίας είναι η επροσαρτάνη. Η υπεροχή του συγκεκριμένου αναστολέα, έγκειται στην ιδιότητά του να αναστέλλει τόσο τους AT1 όσο και τους προσυναπτικούς υποδοχείς των ΑΤ1, που ρυθμίζουν την εκροή της νοραδρεναλίνης67. O προστατευτικός εγκεφαλικός (brain-protection) ρόλος της επροσαρτάνης, όπως αναφέρεται στη μελέτη OSCAR, παρουσιάζει επίσης κάρδιο- και νεφροπροστατευτικό ρόλο68.
Επιπρόσθετα, αξίζει να σημειωθεί και ο ξεχωριστός εγκέφαλο-προστατευτικός ρόλος των διουρητικών. Σύμφωνα με τυχαιοποιημένες μελέτες, μικρές όμως στον αριθμό, τα διουρητικά (ιδιαίτερα τα καλιοσυντηρητικά) ελαττώνουν τον κίνδυνο για ανάπτυξη γνωστικής δυσλειτουργίας69,70. Η θετική δράση των διουρητικών στη δευτερογενή πρόληψη της γνωστικής δυσλειτουργίας, ενισχύεται και από τη μελέτη Ginkgo Evaluation of Memory Study71. Στη μελέτη συμμετείχαν 1928 ασθενείς με φυσιολογική γνωστική λειτουργία, ηλικίας 75 ετών και άνω, και 320 ασθενείς με μέτρια γνωστική δυσλειτουργία ενώ ο χρόνος παρακολούθησης ήταν 6 έτη. Από το σύνολο των ασθενών 15.6% ελάμβαναν διουρητικά, 6,1% ARBs, 15,1% ACEIs και 14,8% CCBs. Από το σύνολο των 2248 ασθενών, το 13% ανέπτυξε άνοια.
Σε υπερτασικά άτομα με φυσιολογική γνωστική λειτουργία ο γνωστικός κίνδυνος βελτιωνόταν με τη χορήγηση οποιουδήποτε αντιϋπερτασικού σκευάσματος (0,51 για όσους ελάμβαναν διουρητικά, 0,31 για τους ΑCEIs, 0.50 για τους ARBs και 0.62 για τους CCBs). Από την άλλη πλευρά φάνηκε ότι η χρήση των διουρητικών μειώνει τον αγγειακή άνοια σε ασθενείς με ήπια γνωστική δυσλειτουργία (hazard ratio = 0,38, 95% CI 0,20-0,73). Σημαντική παρατήρηση της μελέτης ήταν το γεγονός ότι τα ποσοστά δεν μεταβλήθηκαν όταν στην ανάλυση προστέθηκε ο παράγοντας της μέσης συστολικής πίεσης >140 mmHg. Είναι λοιπόν πιθανή η επιπρόσθετη δράση ορισμένων αντιυπερτασικών φαρμάκων στο γνωστικό κίνδυνο, ανεξάρτητα από τα επίπεδα της αρτηριακής πίεσης.
Συμπεράσματα
Oι αποδείξεις για την ύπαρξη της γνωστικής δυσλειτουργίας στους ασθενείς με χρόνια νοσήματα είναι πρόσφατες. Στους ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο, η πρωτογενής πρόληψη για την εμφάνιση γνωστικής δυσλειτουργίας περιλαμβάνει την αντιμετώπιση του αρχικού αιτίου όπως αθηρωμάτωση, αρτηριακή υπέρταση, σακχαρώδη διαβήτη, ουραιμία, αναιμία και δευτεροπαθή υπεραπαραθυροειδισμό. Η δευτερογενής πρόληψη περιλαμβάνει ιδανικά επίπεδα αρτηριακής πίεσης καθώς και την επιλογή του κατάλληλου αντιϋπερτασικού φαρμάκου. Oι μελέτες παρατήρησης ενισχύουν την άποψη ότι μπορεί να υπάρχει κάποιο όφελος στην αγγειακή άνοια από τη χρήση των αντιϋπερτασικών φαρμάκων. Όσο μεγαλύτερη σε διάρκεια η θεραπεία τόσο ισχυρότερο φαίνεται να είναι και το αποτέλεσμα. Η θεραπευτική παρέμβαση είναι πιο αποτελεσματική στα νέα άτομα, σε σύγκριση με άτομα μεγαλύτερης ηλικίας. Με τα μέχρι σήμερα δεδομένα δεν επιβεβαιώνεται ότι κάποια από τις κατηγορίες των αντιϋπερτασικών σκευασμάτων υπερτερεί σημαντικά έναντι των υπολοίπων.
Abstract
Cognitive dysfunction-New insights. D.P. Karasavi­dou, D.E. Makridis, C.D. Katsinas. Dialysis Unit, «Bodosakio-Mamatsio» Hospital of Ptolemaida, Ptolemaida, Greece. Hellenic Nephro­logy 2015; 27 (3): 239-248.
Cognitive dysfunction is an independent risk factor for stroke, heart failure and cardiovascular death. Twenty eight percent and 23% of patients with chronic kidney disease (CKD) stage 3-4 manifest mild and severe cognitive dysfunction respectively. The brain, the same way as the kidneys, is a target organ that undergoes early microvascular damage in CKD, in addition to the age-related atherosclerotic cerebro­vascular disease. Thus, cognitive dysfunction can be considered as the «cerebral equivalent» of albuminuria in patients with CKD stage 3-4. For the first time in recent years, the ESH / ESC guidelines have high­lighted the need for randomized trials to detect (primary prevention) and treat (secondary prevention) cognitive impairment. Hypertension is associated with silent brain injury and cognitive dysfunction, in addition to causing symptomatic brain injury and stroke. The most common types of asym­ptomatic brain lesions are silent infarcts and micro­haemorragies of the white matter. Due to the long-term subclinical damage secondary to hypertension, there is a need for specific neuropsychological tests for the early de­tection of silent brain injury. Antihy­pertensive drugs have pleiotropic actions beyond their nephroprotective and cardioprotective role. Newer data highlight the brain-protective role of antihy­pertensive drugs.
Key words: arterial hypertension, cognitive dysfunction, vascular dementia.
Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων
Δεν αναφέρεται σύγκρουση συμφερόντων
Conflict of interest statement
None declared
Βιβλιογραφία
1. Fried LP. Epidemiology of aging. Epidemiol Rev 2000; 22: 95-106.
2. Ganguli M. Epidemiology of dementia. In; About-Saleh MT, Katona C, Kumar A, eds. Principles and Practice of Geriatric Psychiatry. Hoboken, NJ: Wiley; 2011: 38.
3. Gorelick PB, Scuteri A, Black SE, et al. Vascular contributions to cognitive impairment and dementia: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2011; 42: 2672-2713.
4. Kielstein JT, Bernstein HG. The reversible part of cognitive impairment in chronic kidney disease: can mice help men break the TEMPOLimit? Nephrol Dial Transplant 2014; 29: 476-478.
5. Kurella M, Mapes DL, Port FK, Chertow GM. Correlates and outcomes of dementia among dialysis patients: the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study. Nephrol Dial Transplant 2006; 21: 2543-2548.
6. Prohovnik I, Post J, Uribarri J, Lee H, Sandu O, Langhoff E. Cerebrovascular effects of hemodialysis in chronic kidney disease. J Cereb Blood Flow Metab 2007; 27: 1861-1869.
7. Kearney-Schwartz A, Rossignol P, Bracard S, et al. Vascular structure and function is correlated to cognitive performance and white matter hyperintensities in older hypertensive patients with subjective memory complaints. Stroke 2009; 40: 1229-1236.
8. Yesavage JA, Brink TL, Rose TL, et al. Development and validation of a geriatric depression screening scale: a preliminary report. J Psychiatr Res 1982; 17: 37-49.
9. Schofield I, Stott DJ, Tolson D, McFadyen A, Monaghan J, Nelson D. Screening for cognitive impairment in older people attending accident and emergency using the 4-item Abbreviated Mental Test. Eur J Emerg Med 2010; 17: 340-342.
10. Tuokko H, Hadjistavropoulos T, Miller JA, Beattie BL. The Clock Test: a sensitive measure to differentiate normal elderly from those with Alzheimer disease. J Am Geriatr Soc 1992; 40: 579-584.
11. Teng EL, Chui HC, Schneider LS, Metzger LE. Alzheimer's dementia: performance on the Mini-Mental State Examination. J Consult Clin Psychol 1987; 55: 96-100.
12. Barberger-Gateau P, Commenges D, Gagnon M, Letenneur L, Sauvel C, Dartigues JF. Instrumental activities of daily living as a screening tool for cognitive impairment and dementia in elderly community dwellers. J Am Geriatr Soc 1992; 40: 1129-1134.
13. Longstreth WT, Jr., Bernick C, Manolio TA, Bryan N, Jungreis CA, Price TR. Lacunar infarcts defined by magnetic resonance imaging of 3660 elderly people: the Cardiovascular Health Study. Arch Neurol 1998; 55: 1217-1225.
14. Breteler MM. Vascular risk factors for Alzheimer's disease: an epidemiologic perspective. Neurobiol Aging 2000; 21: 153-160.
15. Beason-Held LL, Moghekar A, Zonderman AB, Kraut MA, Resnick SM. Longitudinal changes in cerebral blood flow in the older hypertensive brain. Stroke 2007; 38: 1766-1773.
16. Jackson J. On some implications of dissolution of the nervous system. London Medical Press and Circular 1982; 411-414.
17. Brown GG, Clark C, Liu TT. Measurement of cerebral perfusion with arterial spin labeling: Part 2. Applications. J Int Neuropsychol Soc 2007; 13: 526-538.
18. Hoshide S, Yano Y, Shimizu M, Eguchi K, Ishikawa J, Kario K. Is home blood pressure variability itself an interventional target beyond lowering mean home blood pressure during anti-hypertensive treatment? Hypertens Res 2012; 35: 862-866.
19. Yano Y, Kario K. Nocturnal blood pressure and cardiovascular disease: a review of recent advances. Hypertens Res 2012; 35: 695-701.
20. Yano Y, Bakris GL, Inokuchi T, et al. Association of cognitive dysfunction with cardiovascular disease events in elderly hypertensive patients. J Hypertens 2014; 32: 423-431.
21. Protogerou AD, Safar ME, Papaioannou TG, et al. The combined effect of aortic stiffness and pressure wave reflections on mortality in the very old with cardiovascular disease: the PROTEGER Study. Hypertens Res 2011; 34: 803-808.
22. Elias MF, Sullivan LM, D'Agostino RB, et al. Framingham stroke risk profile and lowered cognitive performance. Stroke 2004; 35: 404-409.
23. Scuteri A, Cacciafesta M, Di Bernardo MG, et al. Pulsatile versus steady-state component of blood pressure in elderly females: an independent risk factor for cardiovascular disease? J Hypertens 1995; 13: 185-191.
24. Waldstein SR, Rice SC, Thayer JF, Najjar SS, Scuteri A, Zonderman AB. Pulse pressure and pulse wave velocity are related to cognitive decline in the Baltimore Longitudinal Study of Aging. Hypertension 2008; 51: 99-104.
25. Pase MP, Pipingas A, Kras M, et al. Healthy middle-aged individuals are vulnerable to cognitive deficits as a result of increased arterial stiffness. J Hypertens 2010; 28: 1724-1729.
26. Laurent S, Katsahian S, Fassot C, et al. Aortic stiffness is an independent predictor of fatal stroke in essential hypertension. Stroke 2003; 34: 1203-1206.
27. Scuteri A, Coluccia R, Castello L, Nevola E, Brancati AM, Volpe M. Left ventricular mass increase is associated with cognitive decline and dementia in the elderly independently of blood pressure. Eur Heart J 2009; 30: 1525-1529.
28. O'Rourke MF, Safar ME. Relationship between aortic stiffening and microvascular disease in brain and kidney: cause and logic of therapy. Hypertension 2005; 46: 200-204.
29. Laurent S, Briet M, Boutouyrie P. Large and small artery cross-talk and recent morbidity-mortality trials in hypertension. Hypertension 2009; 54: 388-392.
30. Elkins JS, Knopman DS, Yaffe K, Johnston SC. Cognitive function predicts first-time stroke and heart disease. Neurology 2005; 64: 1750-1755.
31. O'Donnell M, Teo K, Gao P, et al. Cognitive impairment and risk of cardiovascular events and mortality. Eur Heart J 2012; 33: 1777-1786.
32. Barzilay JI, Fitzpatrick AL, Luchsinger J, et al. Albuminuria and dementia in the elderly: a community study. Am J Kidney Dis 2008; 52: 216-226.
33. Weiner DE, Bartolomei K, Scott T, et al. Albuminuria, cognitive functioning, and white matter hyperintensities in homebound elders. Am J Kidney Dis 2009; 53: 438-447.
34. Joosten H, Izaks GJ, Slaets JP, et al. Association of cognitive function with albuminuria and eGFR in the general population. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6: 1400-1409.
35. Kurella M, Chertow GM, Luan J, Yaffe K. Cognitive impairment in chronic kidney disease. J Am Geriatr Soc 2004; 52: 1863-1869.
36. Hailpern SM, Melamed ML, Cohen HW, Hostetter TH. Moderate chronic kidney disease and cognitive function in adults 20 to 59 years of age: Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Am Soc Nephrol 2007; 18: 2205-2213.
37. Kurella M, Yaffe K, Shlipak MG, Wenger NK, Chertow GM. Chronic kidney disease and cognitive impairment in menopausal women. Am J Kidney Dis 2005; 45: 66-76.
38. Seliger SL, Siscovick DS, Stehman-Breen CO, et al. Moderate renal impairment and risk of dementia among older adults: the Cardiovascular Health Cognition Study. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 1904-1911.
39. Kalaitzidis RG, Karasavvidou D, Tatsioni A, et al. Risk factors for cognitive dysfunction in CKD and hypertensive subjects. Int Urol Nephrol 2013; 45: 1637-1646.
40. Qiu C, De Ronchi D, Fratiglioni L. The epidemiology of the dementias: an uptade. Curr Opin Psychiatry 2007; 20: 380-385.
41. Drew DA, Weiner DE. Cognitive impairment in chronic kidney disease: keep vascular disease in mind. Kidney Int 2014; 85: 505-507.
42. Costa AS, Tiffin-Richards FE, Holschbach B, et al. Clinical predictors of individual cognitive fluctuations in patients undergoing hemodialysis. Am J Kidney Dis 2014; 64: 434-442.
43. Kurella M, Chertow GM, Fried LF, et al. Chronic kidney disease and cognitive impairment in the elderly: the health, aging, and body composition study. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 2127-2133.
44. Murray AM, Tupper DE, Knopman DS, et al. Cognitive impairement in hemodialysis patients is common. Neurology 2006; 67: 216-223.
45. Seshadri S, Beiser A, Selhub J, et al. Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer's disease. N Engl J Med 2002; 346: 476-483.
46. Savazzi GM, Cusmano F, Vinci S, Allegri L. Prograssion of cerebral atrophy in patients on regular hemodialysis treatment:long-term follow-up with cerebral computed tomography. Nephron 1995; 69: 29-33.
47. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2013; 34: 2159-2219.
48. Haag MD, Hofman A, Koudstaal PJ, Breteler MM, Stricker BH. Duration of antihypertensive drug use and risk of dementia: A prospective cohort study. Neurology 2009; 72: 1727-1734.
49. Yasar S, Corrada M, Brookmeyer R, Kawas C. Calcium channel blockers and risk of AD: the Baltimore Longitudinal Study of Aging. Neurobiol Aging 2005; 26: 157-163.
50. Gelber RP, Ross GW, Petrovitch H, Masaki KH, Launer LJ, White LR. Antihypertensive medication use and risk of cognitive impairment: the Honolulu-Asia Aging Study. Neurology 2013; 81: 888-895.
51. in't Veld BA, Ruitenberg A, Hofman A, Stricker BH, Breteler MM. Antihypertensive drugs and incidence of dementia: the Rotterdam Study. Neurobiol Aging 2001; 22: 407-412.
52. Morris MC, Scherr PA, Hebert LE, Glynn RJ, Bennett DA, Evans DA. Association of incident Alzheimer disease and blood pressure measured from 13 years before to 2 years after diagnosis in a large community study. Arch Neurol 2001; 58: 1640-1646.
53. Guo Z, Fratiglioni L, Zhu L, Fastbom J, Winblad B, Viitanen M. Occurrence and progression of dementia in a community population aged 75 years and older: relationship of antihypertensive medication use. Arch Neurol 1999; 56: 991-996.
54. Khachaturian AS, Zandi PP, Lyketsos CG, et al. Antihypertensive medication use and incident Alzheimer disease: the Cache County Study. Arch Neurol 2006; 63: 686-692.
55. Li NC, Lee A, Whitmer RA, Kivipelto M, et al. Use of angiotensin receptor blockers and risk of dementia in a predominantly male population: prospective cohort analysis. BMJ 2010; 340: b5465.
56. Forette F, Seux ML, Staessen JA, et al. Prevention of dementia in randomised double-blind placebo-controlled Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) trial. Lancet 1998; 352: 1347-1351.
57. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001; 358: 1033-1041.
58. Lithell H, Hansson L, Skoog I, et al. The Study on COgnition and Prognosis in the Elderly (SCOPE); outcomes in patients not receiving add-on therapy after randomization. J Hypertens 2004; 22: 1605-1612.
59. Birns J, Morris R, Donaldson N, Kalra L. The effects of blood pressure reduction on cognitive function: a review of effects based on pooled data from clinical trials. J Hypertens 2006; 24: 1907-1914.
60. Israeli-Korn SD, Massarwa M, Schechtman E, et al. Mild cognitive impairment is associated with mild parkinsonian signs in a door-to-door study. J Alzheimers Dis 2010; 22: 1005-1013.
61. Hanon O, Forette F. Prevention of dementia: lessons from SYST-EUR and PROGRESS. J Neurol Sci 2004; 226: 71-74.
62. Anderson C, Teo K, Gao P, et al. Renin-angiotensin system blockade and cognitive function in patients at high risk of cardiovascular disease: analysis of data from the ONTARGET and TRANSCEND studies. Lancet Neurol 2011; 10: 43-53.
63. Horiuchi M, Akishita M, Dzau VJ. Recent progress in angiotensin II type 2 receptor research in the cardiovascular system. Hypertension 1999; 33: 613-621.
64. Matsubara H. Pathophysiological role of angiotensin II type 2 receptor in cardiovascular and renal diseases. Circ Res 1998; 83: 1182-1191.
65. Suzuki G, Mishima T, Tanhehco EJ, et al. Effects of the AT1-receptor antagonist eprosartan on the progression of left ventricular dysfunction in dogs with heart failure. Br J Pharmacol 2003; 138: 301-309.
66. Landmesser U, Drexler H. Effect of angiotensin II type 1 receptor antagonism on endothelial function: role of brady­kinin and nitric oxide. J Hypertens 2006; 24 (Suppl): S39-S43.
67. Brooks DP, Ohlstein EH, Ruffolo RR, Jr. Pharmacology of eprosartan, an angiotensin II receptor antagonist: exploring hypotheses from clinical data. Am Heart J 1999; 138: 246-251.
68. Barone FC, Coatney RW, Chandra S, et al. Eprosartan reduces cardiac hypertrophy, protects heart and kidney, and prevents early mortality in severely hypertensive stroke-prone rats. Cardiovasc Res 2001; 50: 525-537.
69. Fournier A, Oprisiu-Fournier R, Serot JM, et al. Prevention of dementia by antihypertensive drugs: how AT1-receptor-blockers and dihydropyridines better prevent dementia in hypertensive patients than thiazides and ACE-inhibitors. Expert Rev Neurother 2009; 9: 1413-1431.
70. Richards SS, Emsley CL, Roberts J, et al. The association between vascular risk factor-mediating medications and cognition and dementia diagnosis in a community-based sample of African-Americans. J Am Geriatr Soc 2000; 48: 1035-1041.
71. Yasar S, Xia J, Yao W, et al. Antihypertensive drugs decrease risk of Alzheimer disease: Ginkgo Evaluation of Memory Study. Neurology 2013; 81: 896-903.

*Παρελήφθη στις 14/07/2014
Έγινε αποδεκτή μετά από τροποποιήσεις στις 07/09/2014
*Received for publication 14/07/2014
Accepted in revised form 07/09/2014

Αλληλογραφία
Δ. Καρασαββίδου
Μονάδα Τεχνητού Νεφρού
«Μποδοσάκειο-Μαμάτσειο»
Νοσοκομείο Πτολεμαΐδας
Θέση Κουρί, 501 00 Πτολεμαΐδα
Τηλ. & Fax: 24630 57455
e-mail: karasavvidou@yahoo.gr