Untitled Document

Ελληνική Νεφρολογία 2014; 26 (4): 296 - 302
Ανασκόπηση
Το σύνδρομο MIA στους ασθενείς με τελικού σταδίου
χρόνια νεφρική νόσο

Κ. Γούλα
O. Δρακουλόγκωνα

Νεφρολογικό Τμήμα,
Γενικό Νοσοκομείο Πατρών
«O Άγιος Ανδρέας»
Πάτρα

 

 

 

Περίληψη
Το σύνδρομο ΜΙΑ (Μalnutrition, Inflammation, Atherosclerosis– υποθρεψία, φλεγμονή, αθηροσκλήρωση) στους ασθενείς με τελικού σταδίου χρόνια νεφρική νόσο (ΤΣΧΝΝ) έχει συσχετισθεί με υψηλή θνητότητα. Η χρόνια φλεγμονή, ένας μη παραδοσιακός παράγοντας κινδύνου, που συχνά παρατηρείται σ’ αυτούς τους ασθενείς, μπορεί να οδηγήσει σε υποθρεψία και αθηροσκληρυντική καρδιαγγειακή νόσο. Σημαντικό ρόλο στον παθογενετικό μηχανισμό παίζουν προ-φλεγμονώδεις κυτταροκίνες. Η ενεργοποίηση της CRP, της IL6, του TNFα και άλλων κυτταροκινών προκαλεί αυξημένο οξειδωτικό stress και ενδοθηλιακή δυσλειτουργία. Χαμηλά επίπεδα επίσης φετουίνης-Α σ’ αυτούς τους ασθενείς σχετίζονται με αυξημένη καρδιαγγειακή θνητότητα. Η καταστολή του φαύλου κύκλου υποθρεψία-φλεγμονή-αθηροσκλήρωση θα μπορούσε να συμβάλει στην επιβίωση. Θεραπείες που ελαττώνουν τη φλεγμονή, όπως σωστή χρήση αντιβιοτικών, συμπληρώματα βιταμίνης-Ε, ασπιρίνη και στατίνες, θα μπορούσαν να βελτιώσουν την κατάσταση θρέψης και τον καρδιαγγειακό κίνδυνο. Η θεραπεία με φάρμακα κατά των κυτταροκινών είναι πολλά υποσχόμενη, ωστόσο χρειάζονται προοπτικές μελέτες για την απόδειξη της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητάς της.
Λέξεις κλειδιά: αθηροσκλήρωση, υποθρεψία, φετουίνη-Α, φλεγμονή.
Εισαγωγή
Η πρόοδος που έχει γίνει τα τελευταία 40 χρόνια στον τομέα της φροντίδας ασθενών με νεφρική νόσο και κυρίως στην τεχνολογία της αιμοκάθαρσης και της περιτοναϊκής κάθαρσης έχει οδηγήσει σε αύξηση του προσδόκιμου της επιβίωσης αυτών των ασθενών. Επίσης έχει φέρει τους νεφρολόγους αντιμέτωπους με την καρδιαγγειακή νόσο ως την κύρια αιτία νοσηρότητας και θνησιμότητας, σε αντίθεση με τις ηλεκτρολυτικές διαταραχές και τις λοιμώξεις, που ήταν κύρια αιτία θανάτου σ’ αυτούς τους ασθενείς παλιότερα1.
Το σύνδρομο MIA (malnutrition, inflammation, atherosclerosis - υποθρεψία, φλεγμονή, αθηροσκλήρωση) στους ασθενείς με τελικού σταδίου χρόνια νεφρική νόσο (ΤΣΧΝΝ) τελευταία χρόνια έχει συσχετισθεί με κακή έκβαση. Συγκεκριμένα, θεωρείται η κύρια αιτία υποαπαντητικότητας στην ερυθροποιητίνη, σχετίζεται έντονα με την εμφάνιση αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου και συνοδεύεται από μείωση της ποιότητας ζωής, καθώς και από αυξημένη θνητότητα και νοσηρότητα2. Παρακάτω θα γίνει συζήτηση για όλες τις παραμέτρους του συνδρόμου καθώς και για τις τρέχουσες απόψεις σχετικά με την αντιμετώπισή του.
Oρισμός – Αιτίες
Το σύνδρομο MIA χαρακτηρίζεται από την παρουσία των τριών παραμέτρων: υποθρεψία, φλεγμονή και αθηροσκλήρωση. Μερικές φορές λόγω και της συνυπάρχουσας επασβέστωσης αγγείων και ιστών αναφέρεται και ως MIAC (malnutrition, inflammation, atherosclerosis, calcification)3. Δεν υπάρχουν σαφή κριτήρια για τον καθορισμό του συνδρόμου, συνήθως όμως χρησιμοποιούνται ως δείκτες τα υψηλά επίπεδα CRP, το αυξημένο γινόμενο επιπέδων ασβεστίου x φωσφόρου στον ορό (CaxP) και η χαμηλή αλβουμίνη ορού4,5.
Ως πιθανές αιτίες του συνδρόμου θεωρούνται το οξειδωτικό stress, οι συνυπάρχουσες νόσοι, η ανορεξία και η μειωμένη πρόσληψη τροφής, οι ουραιμικές τοξίνες, η μειωμένη κάθαρση φλεγμονωδών κυτταροκινών, η υπερφόρτωση όγκου καθώς και παράγοντες άλλοι που συνδέονται με την αιμοκάθαρση6. Δεν είναι απόλυτα σαφές, πώς η καρδιακή νόσος, η φλεγμονή και η υπολευκωματιναιμία αλληλεπιδρούν, αν και θεωρείται ότι το κοινό σημείο μεταξύ τους είναι η φλεγμονή7. Προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες, των οποίων τα επίπεδα είναι αυξημένα για διάφορους λόγους στους ασθενείς με ΤΣΧΝΝ, καθώς και παράγοντες συννοσηρότητας, οδηγούν σε αυξημένη επίπτωση φλεγμονής σε αυτούς τους ασθενείς. Aυξημένη έκκριση ή ενεργοποίηση φλεγμονωδών κυτταροκινών όπως η ΙL-6 και ο TNF-α μπορεί να καταστείλει την όρεξη, να προκαλέσει πρωτεόλυση μυών, υπολευκωματιναιμία, και μπορεί να συμβάλλει στην αθηρογένεση8. Ασθενείς σε αιμοκάθαρση που είναι λιποβαρείς και έχουν χαμηλά επίπεδα χοληστερόλης, κρεατινίνης ή ομοκυστεΐνης, είναι πολύ πιθανό να πάσχουν από το σύνδρομο MIA, και να έχουν κακή έκβαση εξαιτίας αυτού. Συνεπώς, η υπερχοληστερολαιμία και η καλή θρέψη σε αυτούς τους ασθενείς μπορεί να θεωρηθεί προστατευτική, γεγονός που οδηγεί σε ανατροπή των παραδοσιακών καρδιαγγειακών παραγόντων κινδύνου (ανάστροφη επιδημιολογία).
Υποθρεψία
Τις τελευταίες δεκαετίες, η υποθρεψία στους ασθενείς με ΧΝΝ αποτελεί μια από τις σημαντικότερες αιτίες νοσηρότητας και θνητότητας9. Αυτό μπορεί να εξηγηθεί από την αύξηση του μέσου όρου ηλικίας των ασθενών με ΧΝΝ, αφού η μεγάλη ηλικία σε συνδυασμό με το σακχαρώδη διαβήτη και τις καρδιαγγειακές νόσους θεωρούνται παράγοντες κινδύνου για υποθρεψία10,11. Στην Ευρώπη, οι αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς παρουσιάζουν υποθρεψία σε ποσοστό 20-35%12. O όρος υποθρεψία συνήθως υποδηλώνει μειωμένη στην πρόσληψη θερμίδων σε σχέση με τις απαιτούμενες13.
Στα αρχικά στάδια η υποθρεψία παρουσιάζεται με βιοχημικούς δείκτες ανεπαρκούς θρέψης ενώ αργότερα εμφανίζονται και κλινικές εκδηλώσεις, όπως μείωση σωματικού βάρους, υποδόριου λιπώδους ιστού και μυϊκής μάζας. Η κατάσταση θρέψης σ’ αυτούς τους ασθενείς εκτιμάται είτε με εργαστηριακές μεθόδους, είτε με ανθρωπομετρικές μεθόδους.
Aπό τους σημαντικότερους βιοχημικούς δείκτες είναι η αλβουμίνη ορού. Επίπεδα ακόμη και λίγο πιο κάτω από 4 g/dl υποδηλώνουν υποθρεψία. Αυτά επηρεάζονται από το ρυθμό σύνθεσης και καταβολισμού (χρόνος ημίσειας ζωής: 20 ημέρες)14. Παρά­γοντες όπως η υπερυδάτωση, η μειωμένη πρόσληψη πρωτεϊνών, η δυσαπορρόφηση από το έντερο και οι απώλειες πρωτεϊνών, όπως σε περιπτώσεις νεφρωσικού συνδρόμου, επηρεάζουν τη συγκέντρωσή της στον ορό, πτώση της οποίας θεωρείται όψιμος δείκτης υποθρεψίας9.
Η προαλβουμίνη ορού (χρόνος ημίσειας ζωής 2 ημέρες) θεωρείται επίσης ένας ευαίσθητος και πρώιμος δείκτης υποθρεψίας. Έχουν γίνει διάφορες μελέτες που προτείνουν την προαλβουμίνη ως προγνωστικό δείκτη επιβίωσης στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς ανεξαρτήτως αλβουμίνης και άλλων προγνωστικών δεικτών θνητότητας15. Ωστόσο, δεν είναι απόλυτα αξιόπιστος δείκτης, καθώς απεκκρίνεται από τους νεφρούς16.
Η τρανσφερίνη ορού (χρόνος ημίσειας ζωής: 7-8 ημέρες) θεωρείται δείκτης υποθρεψίας, ωστόσο επηρεάζεται από διάφορους διαιτητικούς και μη διαιτητικούς παράγοντες. Η τρανσφερίνη ορού αυξάνεται σε έλλειψη σιδήρου ενώ η μείωσή της υποδηλώνει υπερφόρτωση με σίδηρο ή φλεγμονή17.
Άλλες εργαστηριακές μέθοδοι εκτίμησης της κατάστασης θρέψης θεωρούνται η χοληστερόλη ορού, αν και είναι δείκτης πρόσληψης ενέργειας και όχι πρωτεϊνών, καθώς και ο προσδιορισμός των διττανθρακικών του ορού, αφού η μεταβολική οξέω­ση συνδυάζεται με καταβολισμό πρωτεϊνών18. Aν­θρω­πομετρικές μέθοδοι εκτίμησης της κατάστασης θρέψης αποτελούν ο δείκτης μάζας σώματος [(BMI = Βάρος (kg)/Ύψος (m)²], το σωματικό βάρος ελεύθερο οιδήματος, το πάχος δερματικών πτυχών (δικέφαλου, τρικέφαλου και υποπλάτιας περιοχής) καθώς και η Υποκειμενική Σφαιρική Εκτί­μηση (Subjective Global Assessment), που βασίζεται στην απ’ ευθείας επαφή και εκτίμηση του ασθενούς από το γιατρό, και περιλαμβάνει πληροφορίες για την κατάσταση της νόσου, τις μεταβολές βάρους, την όρεξη, την πρόσληψη τροφής, γαστρεντερικές διαταραχές και την υποκειμενική εκτίμηση του εξετάζοντος για τον άρρωστο19.
Η ουραιμία είναι μια κατάσταση που χαρακτηρίζεται από μειωμένο κυτταρικό μεταβολισμό με τάση για μειωμένη πρωτεϊνική σύνθεση και αυξημένο καταβολισμό14. Eπίσης αντιρροπιστικά παρατηρείται υπολειτουργία του θυρεοειδούς αδένα με μειωμένη περιφερική μετατροπή της Τ4 σε Τ3 και μειωμένη σύνδεση της Τ4 με την TBG (thyroxine-binding globulin, σφαιρίνη που συνδέει τη θυροξίνη). Tα επίπεδα TSH ωστόσο βρίσκονται σε φυσιολογικά όρια.
Στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς, η υποθρεψία έχει διάφορες αιτίες (Πίν. 1)20.

Πίνακας 1. Αίτια υποθρεψίας ασθενών σε αιμοκάθαρση.
1. Συσσώρευση ανορεκτικών παραγόντων
2. Αυξημένα επίπεδα λεπτίνης
3. Φλεγμονή ή/και λοίμωξη (αυξημένες συγκεντρώσεις ή δράση φλεγμονωδών και καταβολικών κυτταροκινών όπως IL-6, TNF-α και άλλων πρωτεϊνών οξείας φάσης)
4. Γαστροπάθεια/εντεροπάθεια (απώλεια αίματος από το πεπτικό)
5. Διαταραχές μεταβολισμού (μειωμένη σύνθεση αμινοξέων, γλυκόζης, λιπαρών οξέων)
6. Περιβαλλοντικοί παράγοντες (κοινωνικοί, κατάχρηση αλκοόλ/φαρμάκων)
7. Παράγοντες που σχετίζονται με την αιμοκάθαρση (ναυτία, έμετοι, χαμηλό Kt/V, καρδιαγγειακή αστάθεια)

Oι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί που σχετίζονται με υποθρεψία στους ασθενείς με σύνδρομο MIA είναι τρεις:
α) απώλεια θρεπτικών ουσιών κατά την αιμοκάθαρση (αμινοξέα, πεπτίδια, γλυκόζη, αν χρησιμοποιείται διάλυμα χωρίς γλυκόζη)
β) αυξημένος καταβολισμός πρωτεϊνών (στην ουραιμία είναι αποτέλεσμα της μεταβολικής οξέωσης και της διαδικασίας της αιμοκάθαρσης, κατά την οποία λόγω της επαφής του αίματος με τη μεμβράνη του φίλτρου ενεργοποιούνται το συμπλήρωμα και προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες)
γ) υπαλβουμιναιμία (που οφείλεται κυρίως στη συστηματική φλεγμονώδη απάντηση και στην υπερυδάτωση).
H υποθρεψία σπανίως είναι η άμεση αιτία θανάτου, ωστόσο μπορεί να συμβάλει σε κακή πρόγνωση, αυξάνοντας την ευαισθησία σε λοιμώξεις και επιδεινώνοντας την προϋπάρχουσα καρδιακή ανεπάρκεια21. Eνδιαφέρον επίσης παρουσιάζουν την τελευταία δεκαετία μελέτες που την περιγράφουν ως παράγοντα κινδύνου για αθηροσκλήρωση22.
Φλεγμονή
Στους ασθενείς με ΧΝΝ τελικού σταδίου υπάρχουν ορολογικές ενδείξεις ενεργοποίησης φλεγμονώδους απάντησης σε ποσοστό 30-50%1.
H χρόνια φλεγμονή χαρακτηρίζεται από αυξημένα επίπεδα προφλεγμονωδών (IL-1, IL-6, TNF-α κ.λπ.) και μειωμένα επίπεδα αντιφλεγμονωδών κυτταροκινών (ΙL-10)23. Oι προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες ελευθερώνονται από ενεργοποιημένα μονοκύτταρα και μακροφάγα, ενώ η IL-10 είναι προϊόν μονοκυττάρων και λεμφοκυττάρων. Η ισορροπία μεταξύ προ- και αντιφλεγμονωδών κυτταροκινών διαταράσσεται στην ΤΣΧΝΝ.
Iδιαίτερα η IL-6 φαίνεται να είναι ο πιο σημαντικός μεσολαβητής στη σύνθεση πρωτεϊνών οξείας φάσης24. Συγκεκριμένα, επάγει τη διαφοροποίηση και ωρίμανση των Β-κυττάρων, ενεργοποιεί τα Τ-κύτταρα, διεγείρει την παραγωγή ενός ευρέος φάσματος πρωτεϊνών οξείας φάσης από τα ηπατοκύτταρα, και επάγει τη σύνθεση του GM-CSF (granulocyte macro­phage colony-stimulating factor, παράγοντας επαγωγής αποικιών κοκκιοκυττάρων και μακροφάγων).
Ως πιθανές αιτίες της φλεγμονής, ιδιαίτερα στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς, θεωρούνται η βιοασυμβατότητα των μεμβρανών αιμοκάθαρσης, η επιμόλυνση του διαλύματος, η λοίμωξη της αγγειακής προσπέλασης, η οξέωση και το οξειδωτικό stress14.
Oι επιπτώσεις της περιλαμβάνουν την απώλεια μυϊκής μάζας, την αντίσταση στην ερυθροποιητίνη και την αγγειακή νόσο25. Επίσης, η χρόνια συστηματική φλεγμονή θεωρείται πιθανός παράγοντας στην παθογένεια της αντίστασης στην ινσουλίνη26.
Σύμφωνα με μια μελέτη, η περιφερική αγγειακή νόσος των αιμοκαθαιρόμενων ασθενών συνδέεται συχνά με την ύπαρξη φλεγμονής27, ενώ έχει αποδειχθεί ότι η μικροφλεγμονή που επάγεται από CD14+/CD16+ κύτταρα, προκαλεί ενδοθηλιακή βλάβη, και επομένως συμβάλλει στον αυξημένο κίνδυνο αθηροσκλήρωσης και καρδιαγγειακής νόσου που παρατηρείται σ’ αυτούς τους ασθενείς28.
Ως δείκτης φλεγμονής σ’ αυτούς τους ασθενείς μπορεί να χρησιμοποιηθεί η CRP. O Stenvinkel, βασιζόμενος σε πολλές μελέτες, συμπέρανε ότι 35% των αρρώστων με ΧΝΝ, που δεν έχουν ενταχθεί σε χρόνιο πρόγραμμα αιμοκάθαρσης παρουσιάζουν αυξημένα επίπεδα CRP ενώ το ποσοστό στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς είναι πάνω από 50%29.
Αθηροσκλήρωση
Η αθηροσκλήρωση είναι μια πολύπλοκη διαδικασία που επάγεται από τη δράση στο ενδοθήλιο διαφόρων παραγόντων30. Ανεξάρτητα της φύσης του παράγοντα, η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία γενικά χαρακτηρίζεται από αυξημένη προσκολλητικότητα στο ενδοθήλιο λευκοκυττάρων και αιμοπεταλίων και από τη σύνθεση αγγειοδραστικών μορίων, κυτταροκινών και παραγόντων πήξης.
Oι παράγοντες που προκαλούν ενδοθηλιακή βλάβη στους ασθενείς με τελικού σταδίου ΧΝΝ ποικίλλουν και θα μπορούσαν να διακριθούν σε:
1) Κλασικούς (δυσλιπιδαιμία, υπέρταση, κάπνισμα, σακχαρώδης διαβήτης κ.τ.λ.).
2) Παράγοντες που έχουν σχέση με τη νόσο (αναιμία, δευτεροπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός και έκθεση σε βιοασύμβατες μεμβράνες ή κακής ποιότητας διάλυμα αιμοκάθαρσης).
3) Νεοεμφανιζόμενους παράγοντες κινδύνου όπως η υπερομοκυστεϊναιμία, οι λοιμώξεις και η συσσώρευση ασύμμετρης διμεθυλαργινίνης (ADMA), του ενδογενούς αναστολέα της συνθετάσης του ΝO.
Η φλεγμονή μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο δημιουργίας αθηρωματικής πλάκας αυξάνοντας τη συγκέντρωση παραγόντων που έχουν σχέση με την πήξη, όπως το ινωδογόνο, ή μεταβάλλοντας τη λειτουργία του ενδοθηλίου.
Υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις ότι πρωτεΐνες οξείας φάσης όπως η CRP και κυτταροκίνες όπως η IL-β, ο TNF-α και η IL-6 συνδέονται ανεξάρτητα με αυξημένο κίνδυνο αθηροσκλήρωσης και αυξημένη θνητότητα στους ασθενείς με τελικού σταδίου ΧΝΝ31. Eπίσης τα υψηλά επίπεδα ινωδογόνου έχουν συσχετισθεί με μειωμένη επιβίωση και αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών επιπλοκών σ’ αυτούς τους ασθενείς.
Bάσει μιας μελέτης υπάρχει θετική συσχέτιση μεταξύ του λιπώδους ιστού του επικαρδίου και του συνδρόμου ΜΙΑ32, ενώ βάσει άλλης, η ύπαρξη του συνδρόμου σχετίζεται αρνητικά με την περιφερική αιματική ροή κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης33.
Έμμεσα, η φλεγμονή και η αθηροσκλήρωση μπορεί να συνδέονται μέσω του οξειδωτικού stress, που πρόσφατα έχει αναγνωριστεί ως σημαντικός παράγοντας στην εμφάνιση τόσο ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας όσο και αθηρογένεσης1.
Eπίσης, έχει αποδειχθεί ότι η φλεγμονή συνδέεται με αθηροσκλήρυνση των καρωτίδων σ’ αυτούς τους ασθενείς34.
Το σύνδρομο ΜΙΑ στους ασθενείς υπό
περιτοναϊκή κάθαρση
Έχει βρεθεί ισχυρή σχέση μεταξύ υποθρεψίας, αυξημένων επιπέδων CRP και της επίπτωσης της καρδιαγγειακής νόσου σε ασθενείς που εντάσσονται σε περιτοναϊκή κάθαρση35. Eίναι δυνατόν αυξημένα επίπεδα προφλεγμονωδών κυτταροκινών να παίζουν κεντρικό ρόλο σ’ αυτό το σενάριο. Αν και το ποσοστό ύπαρξης φλεγμονώδους διεργασίας (και η παραγωγή IL-6) στους περιτοναϊκούς ασθενείς είναι μικρότερο σε σχέση με τους αιμοκαθαιρόμενους36, ειδικές γι’ αυτούς τους ασθενείς καταστάσεις όπως η περιτονίτιδα, η λοίμωξη από chlamydia pneumonia, η χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια και η χρήση βιοασύμβατων περιτοναϊκών διαλυμάτων μπορεί να είναι σημαντικές αιτίες φλεγμονής. Ενώ η φλεγμονή μπορεί ν’ αντανακλά υποκρύπτουσα καρδιαγγειακή νόσο ή αντίδραση οξείας φάσης, μπορεί επίσης να είναι άμεση αιτία αγγειακής βλάβης. Oι Cheuk-Chun Szeto και συν. απέδειξαν ότι τα επίπεδα των κυκλοφορουσών ενδοτοξινών σε περιτοναϊκούς ασθενείς μπορεί να σχετίζονται με τη σοβαρότητα της φλεγμονώδους αντίδρασης και με αθηροσκλήρωση37.
Ένα μεγάλο πρόβλημα της περιτοναϊκής κάθαρσης είναι η προοδευτική επιδείνωση της δομής και της λειτουργίας του περιτοναίου με νεοαγγειογένεση και αύξηση της παραγωγής αγγειακών κυττάρων. Έχει βρεθεί ότι υψηλή περιτοναϊκή διαβατότητα, ιδίως πρώιμη, έχει συσχετισθεί με σύνδρομο MIA35.
Επίσης, το σύνδρομο ΜΙΑ σ’ αυτούς τους ασθενείς συνδέεται με φθίνουσα υπολειπόμενη νεφρική λειτουργία και είναι προγνωστικός δείκτης αυξημένης θνητότητας και καρδιαγγειακού κινδύνου38.
Φετουίνη-Α
H φετουΐνη-Α είναι μια πρωτεΐνη που παράγεται στο ήπαρ, κυκλοφορεί στο αίμα και δρα ως πιθανός αναστολέας της εξωοστικής επασβέστωσης39. Προάγει επίσης τη φαγοκυττάρωση αποπτωτικών κυττάρων και παίζει ρόλο στον οστικό μεταβολισμό και στην ευαισθησία των κυττάρων στην ινσουλίνη. Στους ασθενείς με ΤΣΧΝΝ έχουν βρεθεί χαμηλά επίπεδα φετουίνης-Α40. Επίσης, παρατηρείται πτώση των επιπέδων φετουίνης-Α κατά τη διάρκεια των συνεδριών αιμοκάθαρσης41. Oι Stevinkel και συν. απέδειξαν ότι υπάρχει συσχέτιση μεταξύ χαμηλών επιπέδων φετουίνης-Α και του συνδρόμου ΜΙΑ, καθώς και αυξημένης καρδιαγγειακής θνητότητας42. Πολυ­μορφισμοί του γονιδίου που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη, έχουν σχέση με τα επίπεδά της σ’ αυτούς τους ασθενείς. Βάσει πρόσφατης ελληνικής μελέτης43 η φετουϊνη-Α συνδέεται ανεξάρτητα με την ταχύτητα σφυγμικού κύματος (δείκτης αρτηριακής σκλήρυνσης), αλλά όχι με το πάχος του καρωτιδικού έσω-μέσου χιτώνα (δείκτης πρώιμης αθηροσκλήρωσης).
Αντιμετώπιση
Oι στρατηγικές αντιμετώπισης του συνδρόμου εστιάζουν κυρίως στη θεραπεία των δύο συνιστωσών του, της υποθρεψίας και της φλεγμονής19.
Αν η υποθρεψία ήταν αποτέλεσμα μόνο ανεπαρκούς πρόσληψης τροφής, θα περίμενε κανείς καλή ανταπόκριση μετά από χορήγηση συμπληρωμάτων διατροφής. Ωστόσο, αυτό δεν έχει αποδειχθεί στην πλειονότητα των ασθενών τόσο για τα χορηγούμενα από το στόμα, όσο και γι’ αυτά που χορηγούνται κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης44. Συνεπώς παίζει ρόλο και η αντιμετώπιση της συνυπάρχουσας φλεγμονώδους αντίδρασης. H βιταμίνη Ε σε μη νεφρολογικούς ασθενείς έχει βρεθεί ότι μειώνει τη CRP και την IL-645. Βάσει μιας μελέτης, σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς, υψηλές δόσεις συμπληρωμάτων βιταμίνης Ε από το στόμα, μείωσαν τη συχνότητα καρδιαγγειακών συμβαμάτων46. Η οξική μεγεστρόλη έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει την όρεξη και την πρόσληψη τροφής σε καχεκτικούς ασθενείς με AIDS και καρκινοπαθείς, με αρκετές όμως παρενέργειες (υπεργλυκαιμία, ναυτία, καταβολή). Στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς, χωρίς να έχει μελετηθεί επαρκώς, φαίνεται ότι βοηθά στην αντιμετώπιση της υποθρεψίας, χρειάζεται όμως προσοχή στην επιλογή του ασθενούς και στην προσαρμογή της δόσης47. Η παρεντερική διατροφή κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης πιθανώς να ικανοποιεί τις θρεπτικές ανάγκες ασθενών με σύνδρομο MIA, αφού έχει ως πλεονεκτήματα ότι υπάρχει έτοιμη προσπέλαση, μπορεί άμεσα να απομακρυνθεί υπερβολικός όγκος υγρών και τοξικοί μεταβολίτες και δεν εξαρτάται από τη συμμόρφωση του ασθενή48. Ωστόσο είναι ακριβή και χρονοβόρα για το νοσηλευτικό προσωπικό μέθοδος και επιπλέον δεν έχουν γίνει μεγάλες μελέτες που να αποδεικνύουν την θετική επίδρασή της στην ποιότητα ζωής και στη θνητότητα των ασθενών αυτών. H χρήση της αυξητικής ορμόνης, παρ’ όλο ότι μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της πρόσληψης πρωτεϊνών και των επιπέδων IGF-1, είναι αμφιλεγόμενη ιδιαίτερα σε διαβητικούς ασθενείς στους οποίους μπορεί να επιδεινώσει την υπεργλυκαιμία49. Από τα αναβολικά στεροειδή, μπορούν να χρησιμοποιη­θούν η νανδρολόνη και η οξανδρολόνη σε μικρές δόσεις, και με ιδιαίτερη προσοχή εξαιτίας των σοβαρών παρενεργειών τους (διαταραχές εμμήνου ρύσεως, ατροφία όρχεων, υπερπηκτικότητα, καρδιομυοπάθεια, ψυχιατρικές διαταραχές, ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, αιφνίδιος θάνατος).
H αντιμετώπιση της χρόνιας φλεγμονώδους αντίδρασης στους ασθενείς με ΤΣΧΝΝ είναι πρωταρχικής σημασίας για την πρόληψη και θεραπεία του συνδρόμου ΜΙΑ. Μια επίμονη λοίμωξη θα πρέπει να θεραπεύεται επαρκώς με τα κατάλληλα αντιβιοτικά. Η χρήση ανταγωνιστών μετατρεπτικού ενζύμου έχει βρεθεί ότι μειώνει την παραγωγή κυτταροκινών όπως του TNF-α και της IL-1β50. Επίσης, η ασπιρίνη έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τα επίπεδα CRP και IL-6 στους ασθενείς με στηθάγχη, και ότι η μείωση του κινδύνου εμφράγματος έχει σχέση με τη μείωση που προκαλεί στα επίπεδα CRP29. Επομένως η χρήση της σε ασθενείς με ΧΝΝ και στεφανιαία νόσο και εφ’ όσον δεν υπάρχει αντένδειξη, θα μπορούσε να μειώσει τη φλεγμονώδη αντίδραση. Παρόμοια επίδραση φαίνεται να έχει και η θεραπεία με στατίνες, οι οποίες έχουν αποδειχθεί ότι μειώνουν τα επίπεδα CRP και τη φλεγμονώδη αντίδραση σ’ αυτούς τους ασθενείς51. Iδιαίτερη βαρύτητα δίνεται τελευταία στις ‘αντιφλεγμονώδεις’ δίαιτες. Σε πρόσφατη διπλή-τυφλή τυχαιοποιημένη μελέτη52 η χορήγηση συμπληρωμάτων διατροφής πλούσια σε πρωτεΐνες, μαζί με αντιοξειδωτικά και αντιφλεγμονώδη συστατικά με ή χωρίς κάποιο ορεξιογόνο (πεντοξυφυλίνη), για 16 εβδομάδες οδήγησε σε μια ήπια αλλά σημαντική αύξηση της αλβουμίνης ορού.
Όσον αφορά τη διαδικασία της αιμοκάθαρσης, υπάρχουν διάφορες στρατηγικές αντιμετώπισης, όπως η χρήση όσο το δυνατόν, βιοσυμβατών μεμβρανών και υπερκαθαρού διαλύματος. Nεότερες θεραπευτικές στρατηγικές κατευθύνονται στην εξουδετέρωση των κυκλοφορουσών φλεγμονωδών κυτταροκινών (αντισώματα αντι-TNFα, ανταγωνιστές υποδοχέων IL-1 και TNFα), ωστόσο η ευεργετική ή μη επίδραση και η ασφάλειά τους δεν έχουν μελετηθεί επαρκώς. Tέλος με τη βοήθεια της σύγχρονης γενετικής ανάλυσης θα ήταν δυνατό να βρεθούν γονίδια που έχουν σχέση με την εκδήλωση του συνδρόμου ΜΙΑ, να εντοπισθούν οι ασθενείς υψηλού κινδύνου και να εφαρμοσθούν συγκεκριμένες θεραπείες53.
Η αντιμετώπιση λοιπόν του φαύλου κύκλου υποθρεψία-φλεγμονή-αθηροσκλήρωση θα μπορούσε να συμβάλει σημαντικά στη βελτίωση της επιβίωσης και της ποιότητας ζωής των ασθενών με ΤΣΧΝΝ. Εφ’ όσον οι προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες παίζουν σημαντικό ρόλο στην παθογένεια του συνδρόμου ΜΙΑ, θα ήταν ενδιαφέρον να μελετηθούν νεότερες θεραπευτικές στρατηγικές κατά της χρόνιας φλεγμονής στους ασθενείς αυτούς.
Abstract
MIA syndrome in patients with end-stage chronic kidney disease. K. Goula, O. Drakoulogkona. Nephro­logy Department, “Agios Andreos” General Hospital of Pa­tras, Greece. Hellenic Nephro­logy 2014; 26 (4): 296-302.
MIA (Malnutrition, Inflammation, Atheroscle­rosis) syndrome in ESRD patients has been as­sociated with high mortality. Chronic inflammation, a novel risk factor commonly observed in these patients may lead to malnutrition and atherosclerotic cardio­vascular disease. Pro-inflammatory cytokines play a pivotal role in patho­genesis. Activation of CRP, IL6, TNFα and other cyto­kines results in in­creased oxidative stress and endothelial dysfunction. Low fetuin-A levels in these patients are also associated with increased cardio­vas­cular mortality. Suppression of the vicious cycle of malnutrition, inflam­mation and atherosclerosis could improve survival. Anti-inflam­matory strategies such as proper antibiotic use, vitamin-E supplements, aspirin and statins could im­prove the nutritional and cardiovascular status. Anti-cytokine therapy is a promising treatment, however prospective studies are needed to investigate its safety and efficacy.
Key words: atherosclerosis, fetuin-A, inflammation, malnutrition.
Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων
Δεν αναφέρεται σύγκρουση συμφερόντων
Conflict of interest statement
None declared
Βιβλιογραφία
1. Pecoits-Filho R, Lindholm B, Stenvinkel P. The malnutrition , inflammation and atherosclerosis syndrome-the heart of the matter. Nephrol Dial Transplant 2002; 17 (Suppl 11): 28-31.
2. Θώδης Ηλ. Σύνδρομο Υποθρεψίας-Φλεγμονής-Αρτηριο­σκλήρωσης (ΜΙΑ Syndrome). Πρακτικά 14ου Πανελ­ληνίου Συνεδρίου Νεφρολογίας, σ. 217.
3. Lam Chr. Inflammation, cytokines and chemokines in chronic kidney disease. eJIFCC 2009; 20: p 11-19: http://www.ifcc.org/ifccfiles/docs/20010903.pdf.
4. Hradec E. Μalnutrition, inflammation, atherosclerosis and calcification (MIAC syndrome) negatively influence peripheral blood flow during hemodialysis. Abstracts of the ERA EDTA Congress, Stockholm, Sweden, 10-13 May, 2008.
5. Goula K, Drakoulogkona O, Diamandopoulos A. MIAC syndrome and dialysis adequacy, Abstracts of the World Congress of Nephrology, Italy, Milan, Μay 22-26, 2009.
6. Kalantar-Zadeh K, Ikizler TA, Block G, Avram MM, Kopple JD. Malnutrition-inflammation complex syndrome in dialysis patients: causes and consequences. Αm J Kidney Dis 2003; 42: 864-881.
7. Βecker AE, de Boer OJ, van Der WAL AC. The role of inflammation and infection in coronary artery disease. Annu Rev Med 2001; 52: 289-297.
8. Kalantar-Zadeh K, Stenvinkel P, Pillon L, Kopple J. Inflam­mation and nutrition in renal insufficiency. Adv Ren Replace Ther, 2003; 10: 155-169.
9. Caimi G, Carollo C, Presti R. Pathophysiological and clinical aspects of malnutrition in chronic renal failure. Nutr Res Rev 2005; 18: 89-97.
10. Qureshi AR, Alvestrand A, Divino-Filho JC, et al. Inflam­mation, malnutrition and cardiac disease as predictors of mortality in hemodialysis patients. J Am Soc of Nephrol 2002; 13: S28-S36.
11. Johannsson G, Ahlmen J. End-stage renal disease:endocrine aspects of treatment. Growth Hormone and IGF Research 2003; 13 (Suppl. A): S94-S101.
12. Chazot C, Laurent G, Charra B, et al. Malnutrition in long-term haemodialysis survivors. Nephrol Dial Transplant 2001; 16: 61-69.
13. Allison SP. Malnutrition, disease, and outcome. Nutrition 2000; 16: 590-593.
14. Pragna R, Reddy G, Kanagasabapathy A. Malnutrition- Inflammation-Atherosclerosis Syndrome in Chronic Kidney Disease. Indian Journal of Clinical Bioche­mistry, 2008; 23: 209-217.
15. Chertow GM, Ackert K, Lew NL, Lazarus JM, Lowrie EG. Pre-albumin is as important as albumin in the nutritional assessment of hemodialysis patients. Kidney Int 2000; 58: 2512-2517.
16. Manno C, Gesualdo L, D’Altri C, et al. Valutazione e trattamento della malnutrizione in dialisi (Appraisal and treatment of malnutrition in dialysis patients). Giornale Italiano di Nefrologia 2001; 18: 542-551.
17. Memoli B, Guida B, Saravo MT, et al. Fattori predittivi e diagnostici della malnutrizione nel paziente in trattamento emodialitico (Predictive and diagnostic factors of malnutrition in hemodialysis patients). Giornale Italiano di Nefrologia 2002; 19: 456-466.
18. Kopple JD, Levey AS, Greene T, et al. Effect of Dietary protein restriction on nutritional status in the Modi­fication of Diet in Renal Disease Study. Kidney Int 1997; 52: 778-791.
19. Axelsson J, Carrero JJ, Lindholm B, Heimbürger O, Sten­vinkel P. Μalnutrition in Patients with End-Stage Renal Disease - Anorexia, Cachexia and Catabolism. Current Nutrition & Food Science, 2007; 3: 37-46.
20. Jacob V, Le Carpentier JE, Salzano S, et al. IGF-I, a marker of undernutrition in hemodialysis patients. Am J Clin Nutr. 1990; 52: 39-44.
21. Bergstrom J, Lindholm B. Malnutrition, cardiac disease, and mortality: An integrated point of view. Am J Kidney Dis 1998; 32: 834-841.
22. Beddhu S, Pappas L, Ramkumar N, Samore M. Malnu­trition and Atherosclerosis in Dialysis Patients. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 733-742.
23. Ronco C, Cruz D. Hemodialysis: From Basic Research to Clinical Trials 2008: 77-79.
24. Garibotto G, Russo R, Sofia A, et al. Skeletal muscle protein synthesis and degradation in patients with chronic renal failure. Kidney Int 1994; 45: 1432-1439.
25. Kaysen G, Kumar V. Inflammation in ESRD: Causes and potential consequences. J Ren Nutr. 2003; 13: 158-160.
26. Zanetti M, Barazzoni R, Guarnieri G. Inflammation and Insulin Resistance in Uremia. J Ren Nutr 2008; 18: 70-75.
27. Vega A, Pérez García R, Abad S, et al. Peripheral vascular disease: prevalence, mortality and association with inflammation in haemodialysis. Nefrologia 2008; 28: 311-316.
28. Ronco C, Cruz D. Hemodialysis: From Basic Research to Clinical Trials Kargev 2008: 83.
29. Stenvinkel P. Inflammation in end-stage renal disease: could it be treated? Nephrol dial transpl 2002; 17: 33-38.
30. Zoccali C, Mallamaci F, Tripepi G. Inflammation and atherosclerosis in end-stage renal disease. Blood Purif. 2003; 21: 29-36.
31. Stenvinkel P, Heimburger O, Jogestrand T. Elevated interleukin-6 predicts progressive carotid artery atherosclerosis in dialysis patients: Association with Chlamydia pneumoniae seropositivity. Am J Kidney Dis 2002; 39: 274-282.
32. Turkmen K, Kayikcioglu H, Ozbek O, et al. The relationship between epicardial adipose tissue and malnutrition, inflammation, atherosclerosis/calcification syndrome in ESRD patients. Clin J Am Soc Nephrol. 2011; 6: 1920-1925.
33. Mistrik E, Dusilova-Sulkova S, Blaha V, Sobotka L. Malnutrition, inflammation, atherosclerosis and calcification (MIAC syndrome) negatively influence peripheral blood flow during hemodialysis (HD) Nutrition 2009; 25: 246.
34. Zoccali C, Benedetto FA, Mallamaci F, et al. Inflam­mation is associated with carotid atherosclerosis in dialysis patients. Creed Investigators. Cardiovascular Risk Extended Evaluation in Dialysis Patients. J Hypertens. 2000; 18: 1207-1213.
35. Stenvinkel P, Chung SH, Heimbürger O, Lindholm B. Μalnutrition, inflammation, and atherosclerosis in peritoneal dialysis patients. Proceedings of the ISPD 2001 — The IXth Congress of the ISPD June 26-29, 2001, Montréal, Canada Peritoneal Dialysis International, Vol. 21 (2001), Supplement 3.
36. Haubitz M, Brunkhorst R, Wrenger E, et al. Chronic induction of C-reactive protein by hemodialysis, but not by peritoneal dialysis therapy. Perit Dial Int 1996; 16: 158-162.
37. Szeto CC, Kwan BC, Chow KM, Lai KB, et al. Endotoxemia is Related to Systemic Inflammation and Atherosclerosis in Peritoneal Dialysis Patients. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: 431-436.
38. Wang Angela Yee-Moon. Cardiovascular risk in long-term peritoneal dialysis patients. UNSW http://handle.unsw.
edu.au/1959.4/23050.
39. Jahnen-Dechent W, Heiss A, Schäfer C, Markus K. Fetuin-A regulation of calcified matrix metabolism. Circ Res 2011; 108: 1494-1509.
40. Cacciapuoti F. Fetuin-A: A Novel Cardiovascular Risk Factor. Kidney 2010; 19: 294-299.
41. Ciaccio M, Bivona G, Di Sciacca R, et al. Changes in serum fetuin-A and inflammatory markers levels in end-stage renal disease (ESRD): effect of a single session haemo­dialysis. Clin Chem Lab Med. 2008; 46: 212-214.
42. Stenvinkel P, Wang K, Qureshi AR, et al. Low fetuin-A levels are associated with cardiovascular death: Impact of variations in the gene encoding fetuin. Kidney Int 2005; 67: 2383-2392.
43. Pateinakis P, Papagianni A, Douma S, Efstratiadis G, Memmos D. Associations of fetuin-A and osteoprotegerin with arterial stiffness and early atherosclerosis in chronic hemodialysis patients. BMC Nephrology 2013, 14:122 www.biomedcentral.com/1471-2369/14/122.
44. Wolfson M. Use of nutritional supplements in dialysis patients Semin Dial 1992; 5: 285-290.
45. Devaraj S, Jialal I. Alpha tocopherol supplementation decreases serum C-reactive protein and monocyte interleukin-6 levels in normal volunteers and type-2 diabetic patients. Free Radic Biol Med 2000; 29: 790-792.
46. Boaz M, Smetana S, Weinstein T, et al. Secondary prevention with antioxidants of cardiovascular disease in endstage renal disease (SPACE): randomised placebo-controlled trial. Lancet 2000; 356: 1213-1218.
47. Goɫębiewska JE, Lichodziejewska-Niemierko M, Aleksan­drowicz-Wrona E, et al. Influence of megestrol acetate on nutrition, inflammation and quality of life in dialysis patients. Int Urol Nephrol. 2012; 44: 1211-1222.
48. Dukkipati R, Kalantar-Zadeh K, Kopple JD. Is there a role for intradialytic parenteral nutrition? A review of the evidence. Am J Kidney Dis. 2010; 55: 352-364.
49. Bossola M, Muscaritoli M, Tazza L, et al. Malnutrition in hemodialysis patients: what therapy? Am J Kidney Dis. 2005 Sep; 46: 371-386.
50. Stenvinkel P, Andersson A, Wang T, et al. Do ACE-inhibitors suppress tumor necrosis factor-a production in advanced chronic renal failure? J Intern Med 1999; 246: 503-507.
51. Heimbürger O, Stenvinkel P. Statins to treat chronic inflammation in dialysis patients--is this feasible? Perit Dial Int. 2007; 27: 254-257.
52. Rattanasompattikul M, Molnar M, Lee M, et al. Anti-In­flam­matory and Anti-Oxidative Nutrition in Hypoal­buminemic Dialysis Patients (AIONID) study: results of the pilot-feasibility, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. J Cachexia Sarcopenia Muscle. Dec 2013; 4: 247-257.
53. Pecoits-Filho R, Nordfors L, Lindholm B, et al. Genetic approaches in the clinical investigation of complex disorders: Malnutrition, inflammation, and atherosclerosis (MIA) as a prototype. Kidney Int. 2003; 63: 162-167.

*                        Παρελήφθη στις 13/11/2013
Έγινε αποδεκτή μετά από τροποποιήσεις στις 10/09/2014
*                   Received for publication 13/11/2013
Accepted in revised form 10/09/2014

 

 

 

Αλληλογραφία
Κ. Γούλα
Γ. Φραντζή 115
262 24 Πάτρα
Τηλ.: 2610 227 955, 6972 97804
e-mail: kgoula1@hotmail.com