Untitled Document

Ελληνική Νεφρολογία 2018;  30 (2):  164 - 170
Ενδιαφέρουσα περίπτωση
Βαριά υπερασβεστιαιμία σε ασθενή
με non-Hodgkin λέμφωμα

Γ. Ρωμανίδου1
Τ. Εξιάρα2
Α. Παπανικολάου3
Δ. Τσιολπίδης2
Α. Γεωργουλίδου1

Α. Μπακαλούδης1

Α. Χαντάν1

Κ. Μαυροματίδης1

1 Νεφρολογικό Τμήμα, ΓΝ Κομοτηνής
2 Παθολογή Κλινική ΓΝ Κομοτηνής
3 Αιμοπαθολογανατομικό
Εργαστήριο, ΓΝΑ
«O Ευαγγελισμός»

Περίληψη
Η υπερασβεστιαιμία αποτελεί σπάνια εκδήλωση των non-Hodgkin λεμφωμάτων στην έναρξη της νόσου, ενώ είναι αρκετά συχνότερη σε διάχυτη μορφή από μεγάλα λεμφοκύτταρα. Παρουσιά­ζεται ασθενής 64 ετών που εμφανίστηκε στο τμήμα επειγόντων περιστατικών (ΤΕΠ) με σύγχυση, δυσαρθρία, αστάθεια βάδισης, αδυναμία, καταβολή δυνάμεων και υπνηλία. Δόθηκε τυχαία μεταξύ των εξετάσεων ελέγχου κατά την είσοδό του και ασβέστιο, οπότε διαπιστώθηκε βαριά υπερασβεστιαιμία. Από τον ακτινολογικό έλεγχο στην αξονική τομογραφία διαπιστώθηκαν οστεολύσεις κρανίου και διάσπαρτοι παθολογικοί λεμφαδένες παντού (τραχηλικοί, μασχαλιαίοι, βουβωνικοί, παρατραχειακοί και παρααορτικοί). Η ιστολογική εξέταση δύο τραχηλικών λεμφαδένων έθεσε τη διάγνωση του επιθετικού Β non-Hodgkin λεμφώματος. Αντιμετωπίστηκε η υπερασβεστιαιμία επιτυχώς με ενυδάτωση, φουροσεμίδη, ζολεδρονικό οξύ και καλσιτονίνη. Μετά τη σταθεροποίηση της εικόνας του και την πλήρη αποκατάσταση των συμπτωμάτων του και της υπερασβεστιαιμίας, διακομίστηκε σε αιματολογική κλινική για θεραπεία του αιματολογικού νοσήματος.
Λέξεις κλειδιά: βαριά υπερασβεστιαιμία, ενυδάτωση, ζολεδρονικό οξύ, καλσιτονίνη, non-Hodgkin λέμφωμα, φουροσεμίδη.
Περίπτωση ασθενούς
Ασθενής 64 ετών προσήλθε στο ΤΕΠ με σύγχυση, δυσαρθρία, αστάθεια βάδισης, αδυναμία, καταβολή δυνάμεων και υπνηλία. Ανέφερε ότι από μηνός είχε ανώδυνη διόγκωση τραχηλικών λεμφαδένων (αριστερά), για την οποία χορηγήθηκε από ωτορινολαρυγγολόγο αμοξυκιλλίνη, χωρίς βελτίωση, ενώ από εβδομάδα παρουσίασε και ραχιαλγία. Από το ατομικό του ιστορικό ανέφερε υπέρταση από 4ετία, για την οποία λάμβανε 1 δισκίο/24ωρο συνδυασμού κιναλαπρίλης (20 mg) με υδροχλωροθειαζίδη (12,5 mg), υπερουριχαιμία για την οποία λάμβανε 300 mg αλλοπουρινόλης/24ωρο από 2ετία και αφαίρεση πολύποδα παχέος εντέρου (ιστολογικά διαπιστώθηκε in situ καρκίνος) προ 8ετίας.
Κλινικά η αρτηριακή πίεση κατά την επίσκεψή του ήταν 130/70 mmHg με φυσιολογικό σφυγμικό κύμα, οι σφύξεις 82/min και οι αναπνοές 14/min, ενώ ψηλαφητικά διαπιστώθηκαν διογκωμένοι ανώδυνοι τραχηλικοί λεμφαδένες άμφω, μασχαλιαίοι αριστερά, καθώς και βουβωνικοί άμφω. Το ήπαρ και ο σπλήνας δεν ήταν ψηλαφητά, ενώ υπήρχε ξηρότητα βλεννογόνων στην έσω επιφάνεια της παρειάς άμφω. Στο ΗΚΓ δεν παρατηρήθηκαν παθολογικά ευρήματα.
Από τον βιοχημικό έλεγχο που δόθηκε στο ΤΕΠ διαπιστώθηκε τυχαία βαριά υπερασβεστιαιμία (ασβέστιο ορού=19,6 mg/dl, φ.τ.=8,5-10,4) και ήπια υπερφωσφαταιμία (5,9 mg/dl). Από τον λοιπό αδρό εργαστηριακό έλεγχο, βρέθηκε οξεία νεφρική βλάβη-OΝΒ (κρεατινίνη 1,7 mg/dl, γνωρίζοντας ότι ο ασθενής προ μηνός είχε φυσιολογική νεφρική λειτουργία) και μεταβολική αλκάλωση (pH=7,47, PaCO2=40,3, HCO3–=28,5 mEq/L), εξαιτίας λήψης διουρητικών μαζί με υποξυγοναιμία εξαιτίας της αλκάλωσης και της υπνηλίας που είχε (Εικ. 1). H αλκαλική φωσφατάση του ορού ήταν φυσιολογική (84 IU/L), το ίδιο φυσιολογικά ήταν τα επίπεδα των τρανσαμινασών (SGOT=69 IU/L και SGPT=75 IU/L), της γGT (56 IU/L), της κρεατινικής φωσφοκινάσης (156 IU/L), των λευκωμάτων (6,6 gr/dl), της αλβουμίνης (4,4 gr/dl) και της ταχύτητας καθιζήσεως των ερυθρών (6 mm την 1η ώρα), ενώ διαπιστώθηκε υπερουριχαιμία (13 mg/dl). Από την γενική αίματος διαπιστώθηκε φυσιολογικός αιματοκρίτης (50,3%) και αιμοπετάλια (105.000 κκχ), λευκοκυττάρωση (λευκά=15.700 κκχ), με πολυμορφοπυρήνωση (πολυμορφοπύρηνα=76,3%). Από τον λεπτομερέστερο έλεγχο που έγινε την επόμενη ημέρα διαπιστώθηκαν χαμηλά επίπεδα παραθορμόνης (14 μg/ml, ανώτερη φυσιολογική τιμή=65 μg/ml), επίπεδα 1,25(OΗ)2D3 κατώτερα των φυσιολογικών (<10 pg/ml, φ.τ.=18-80 pg/ml) και επίπεδα 25(OΗ)D3 επίσης χαμηλά (12,5 ng/ml, φ.τ.=>30 ng/ml). Από τα ούρα 24ώρου διαπιστώθηκε ασβεστιουρία (ασβέστιο ούρων 24ώρου=386 mg).
Από τον ακτινολογικό έλεγχο που έγινε με αξονική τομογραφία, για διερεύνηση της σύγχυσης που είχε, διαπιστώθηκαν στο κρανίο οστεολυτικές βλάβες (Εικ. 2) και διογκωμένοι τραχηλικοί λεμφαδένες (διαστάσεων έως 6,5 cm), μασχαλιαίοι λεμφαδένες άμφω (ο μεγαλύτερος μήκους 2,5 cm), παρατραχειακοί λεμφαδένες (ο μεγαλύτερος 2 cm), υποτροπιδικό block λεμφαδένων (διαστάσεων 23΅7 mm και πολλοί μικρότεροι), πολλαπλοί λεμφαδένες γύρω από την αορτή και τη μεσεντέριο αρτηρία (μήκους 12,5 mm) και βουβωνικοί λεμφαδένες άμφω (μήκους 10,5 mm). Βρέθηκε επίσης γραμμοειδής ατελεκτασία στην οπίσθια βάση του κάτω λοβού του πνεύμονα άμφω, μικρή διήθηση στον αριστερό άνω λοβό (6-7 mm) και μικρή αντιδραστική υπεζωκοτική συλλογή άμφω. Από απλές ακτινογραφίες λεκάνης, βραχιονίων και ωμοπλατών δεν βρέθηκαν άλλες οστεολυτικές βλάβες.
Στο υπερηχοτομογράφημα διαπιστώθηκε φυσιολογικό μέγεθος νεφρών και πάχος φλοιού, ωστόσο υπήρχε αυξημένη ηχογένεια φλοιού. Στο υπερηχοτομογράφημα της καρδιάς διαπιστώθηκε κλάσμα εξώθησης 60% με διαστολική δυσλειτουργία και μικρού βαθμού ανεπάρκεια τριγλώχινας βαλβίδας.
Αμέσως μετά την διαπίστωση της υπερασβεστιαιμίας τέθηκε σε αγωγή με NaCI 0,9% (~200 ml/ώρα), φουροσεμίδη (80 mg/24ωρο ενδοφλέβια), καλσιτονίνη (την πρώτη ημέρα 100 mg και τις επόμενες δύο ημέρες 100 mg΅3 ενδοφλέβια) και ζολεδρονικό οξύ σε δόση 3,3 gr (επανάληψη της ίδιας δόσης μετά 10 ημέρες). Επειδή την δεύτερη ημέρα διαπιστώθηκαν σημεία ενδοκυττάριας αφυδάτωσης προστέθηκε και 1 L ορού δεξτρόζης 5%, όπως επίσης συστήθηκε στον ασθενή να λαμβάνει και ο ίδιος περισσότερο νερό από το στόμα. Εξαιτίας του ότι υπήρχε εμπορική έλλειψη της καλσιτονίνης (σε ενδοφλέβια μορφή), αυτή διακόπηκε μετά τη χορήγηση της τρίτης δόσης.
Με την αγωγή αυτή επιτεύχθηκε ικανοποιητική διούρηση (~200 ml/ώρα) (Εικ. 3), ενώ ο ασθενής έδειξε κλινικά μία ήπια, αλλά σταθερή βελτίωση με την πάροδο των ημερών (την 4η ημέρα επικοινωνούσε καλύτερα, ήταν προσανατολισμένος στο χώρο και η υπνηλία του ήταν ηπιότερη, ενώ διατηρήθηκε μία καθυστέρηση στην επικοινωνία του). Την 5η ημέρα είχε απόλυτα καλή επικοινωνία απαλλαγμένος από κάθε είδους διαταραχή. Τα επίπεδα του ασβεστίου μειώθηκαν κατά 2 mg/dl το πρώτο 24ωρο και το 7ο ήταν 10,5 mg/dl.
Την τρίτη ημέρα νοσηλείας του λήφθηκαν δύο τραχηλικοί λεμφαδένες (αριστερά) για ιστολογική εξέταση, με την υπόνοια του λεμφώματος. Δια­πιστώθηκε ιστολογικά επιθετικό Β-non Hodgkin λέμφωμα από μεγάλα λεμφοκύτταρα, με μη ειδικούς χαρακτήρες και φαινότυπο ενδεικτικό ενεργοποιημένου λεμφοκυττάρου (Εικ. 4).
Μετά την αποκατάσταση των επιπέδων του ασβεστίου του ασθενούς και τη βελτίωση της γενικής του κατάστασης, διακομίστηκε σε αιματολογική κλινική για περαιτέρω έλεγχο και θεραπεία.
Συζήτηση
Η σχέση υπερασβεστιαιμίας και νόσου του Hodgkin για πρώτη φορά ανακοινώθηκε το 19561. Αυτή συνήθως είναι σοβαρού βαθμού και κλινικά σημαντική2,3. Η συχνότητα της υπερασβεστιαιμίας στο non-Hodgkin λέμφωμα είναι 1-2%4,5, η οποία ωστόσο διαπιστώνεται σπάνια κατά την έναρξη της νόσου6. Στο διάχυτο από μεγάλα λεμφοκύτταρα non-Hodgkin λέμφωμα, όπως αυτό που παρουσιάζεται είναι πολύ συχνότερη (ίσως και 30%)7. Επίσης η συχνότητα της υπερασβεστιαιμίας αυξάνει όσο αυξάνει και το ιστολογικό στάδιο της νόσου (βαθμός διήθησης του λεμφικού ιστού από μακροφάγα), ενώ χαμηλού βαθμού διαφοροποίησης non-Hodgkin λέμφωμα σχετίζεται σπάνια με υπερασβεστιαιμία (1-2%)8, χωρίς να είναι γνωστή η προγνωστική της σημασία.
Στις περισσότερες περιπτώσεις, για την υπερασβεστιαιμία των κακοηθειών ευθύνεται μία πρωτεΐνη που μοιάζει με την παραθορμόνη (PΤΗ) (80%), σ’ ένα μικρότερο ποσοστό οι οστεολυτικές βλάβες από τις μεταστάσεις (5-15%) και σε ποσοστό <1% η 1,25(OΗ)2D3 (καλσιτριόλη), της οποίας η παραγωγή είναι αυξημένη σε non-Hodgkin λεμφώματα9.
Έτσι είναι χρήσιμο να διαχωριστεί παθοφυσιολογικά η υπερασβεστιαιμία των λεμφωμάτων σε τρείς ομάδες: α) την χυμική που συνήθως επιτυγχάνεται με τη δράση μιας πρωτεΐνης που μοιάζει με την PTH, β) την οστεολυτική και γ) αυτή που προκαλείται από την αυξημένη παραγωγή καλσιτριόλης. Σε κάθε κατηγορία, ο υποκείμενος παθοφυσιολογικός μηχανισμός της υπερασβεστιαιμίας προκαλεί χαρακτηριστική κλινική εικόνα, αν και είναι πιθανό να εμπλέκονται περισσότεροι του ενός μηχανισμοί.
Στη χυμική υπερασβεστιαιμία η πρωτεΐνη που μοιάζει με την PTH εμπλέκεται περισσότερο σε άτομα με λεμφώματα από Τ-λεμφοκύτταρα (κύριος μηχανισμός υπερασβεστιαιμίας στα λεμφώματα)10, ωστόσο έχουν ανακοινωθεί και μεμονωμένες περιπτώσεις non-Hodgkin λεμφωμάτων με υπερασβεστιαιμία, που δεν έχουν αυξημένα επίπεδα της πρωτεΐνης αυτής11. Αυτή η πρωτεΐνη δεν αυξάνει τη δραστηριότητα της 1α-υδροξυλάσης και άρα στις περιπτώσεις αυτές δεν συνυπάρχουν και αυξημένα επίπεδα καλσιτριόλης12. Χαρακτηρίζεται από υπερασβεστιαιμία, με χαμηλά επίπεδα PTH ορού, όπως διαπιστώθηκε και στον ασθενή μας. Τα επίπεδα του φωσφόρου στις περιπτώσεις αυτές είναι χαμηλά13, κάτι που δεν είχε ο ασθενής μας, ίσως λόγω της συνυπάρχουσας OΝΒ (κρεατινίνη ορού κατά την εισαγωγή=1,7 mg/dl, GFR, MDRD=41 ml/min).
Η δεύτερη κύρια κατηγορία υπερασβεστιαιμίας από κακοήθειες είναι η οστεολυτική. Βασική αιτία αποτελούν οι τοπικές οστεολυτικές βλάβες, που αποδίδονται σε ενεργοποίηση των οστεοκλαστών από τα καρκινικά κύτταρα που διηθούν τα οστά. Πρέπει ωστόσο να εμπλέκονται και διάφορες κυτοκίνες14 ως ρυθμιστικοί παράγοντες, όπως η ιντερλευκίνη-1 (IL-1) που ασκεί ανεξάρτητα οστεολυτική δραστηριότητα. Oι οστεολυτικές βλάβες στα λεμφώματα διαπιστώνονται στο 5-15% των περιπτώσεων6 και συνοδεύονται συνήθως από αυξημένα επίπεδα αλκαλικής φωσφατάσης15 κάτι που δεν είχε ο ασθενής μας, ενώ ορισμένοι θεωρούν ότι η οστεόλυση μάλλον δεν εμπλέκεται ως μηχανισμός στην υπερασβεστιαιμία των non-Hodgkin λεμφωμάτων16. O ασθενής μας είναι βέβαιο ότι είχε οστεολυτικές βλάβες (κρανίου) και προφανώς αυτές ευθύνονταν για την υπερασβεστιαιμία, αν και δεν διαπιστώθηκαν αυξημένα επίπεδα αλκαλικής φωσφατάσης.
O τρίτος κύριος μηχανισμός υπερασβεστιαιμίας σε κακοήθεις όγκους αποδίδεται στη δράση της καλσιτριόλης. Η εξωνεφρική παραγωγή 1,25(OΗ)2D3 θεωρείται ως η αιτία της υπερασβεστιαιμίας στο 30-40% των non-Hodgkin λεμφωμάτων17. Στις περιπτώσεις αυτές υπάρχει αυξημένη οστεοκλαστική δραστηριότητα και οστική απορρόφηση, όπως και υπερβολική εντερική απορρόφηση ασβεστίου18. Εργαστηριακά διαπιστώνεται φυσιολογική ή κατασταλμένη παραγωγή PTH, αυξημένα ή φυσιολογικά επίπεδα φωσφόρου ορού, όπως και βιταμίνης 25(OΗ)D3 (τα επίπεδά της εξαρτώνται από την έκθεση στον ήλιο και τη δίαιτα) και αυξημένα καλσιτριόλης ή επίπεδα καλσιτριόλης τα οποία καταστέλλονται περιορισμένα από τον βαθμό της υπερασβεστιαιμίας. O ασθενής μας δεν ανήκε στην κατηγορία αυτή, κάτι που επίσης ενισχύεται από το γεγονός ότι σε 5 ημέρες τα επίπεδα του ασβεστίου του πλάσματος μειώθηκαν σημαντικά, χωρίς να χρησιμοποιηθεί κορτιζόνη, η οποία πρωτίστως αναστέλλει τη δράση της 1α-υδροξυλάσης.
Στα αιματολογικά νοσήματα τα ιστικά μακρο­φάγα ευθύνονται για την έκτοπη παραγωγή της 1α-υδροξυλάσης, η οποία ευθύνεται για την αυξημένη παραγωγή της 1,25(OΗ)2D319. Θεωρείται ότι, όπως συμβαίνει και στη σαρκοείδωση, η παραγωγή της ιντερφερόνης-γ από τα Τ-λεμφοκύτταρα και τα μακροφάγα διεγείρει τη δραστηριότητα της 1α-υδροξυλάσης και έτσι αυξάνεται η παραγωγή της καλσιτριόλης. Υπάρχουν επίσης ενδείξεις ότι και άλλοι οστεολυτικοί παράγοντες όπως η IL-1, η ιντερλευκίνη-6 και ο παράγοντας νέκρωσης του όγκου (TNF-α) μπορούν διεγείροντας την υπερπλασία και ωρίμανση των οστεοκλαστών να δρουν από κοινού με την καλσιτριόλη, ώστε να επιτείνεται έτσι η υπερασβεστιαιμία.
Από τα παραπάνω δεν φαίνεται ξεκάθαρα ο μηχανισμός της υπερασβεστιαιμίας του ασθενούς μας. Το μόνο που είναι βέβαιο, είναι ότι δεν πρέπει να ευθυνόταν η καλσιτριόλη, αφού τα επίπεδά της στο αίμα ήταν χαμηλά και η υπερασβεστιαιμία αντιμετωπίστηκε επιτυχώς χωρίς τη χορήγηση κορτιζόνης (που αναστέλλει την απορρόφηση του ασβεστίου εξαιτίας της δράσης της καλσιτριόλης στο έντερο), παρά το ότι αυτή αποτελεί τον συχνότερο μηχανισμό υπερασβεστιαιμίας των non-Hodgkin λεμφωμάτων. Σίγουρα επίσης εμπλέκεται η οστεόλυση (οστικές βλάβες κρανίου).
Παρόμοιο με το περιστατικό μας (non-Hodgkin λέμφωμα), βέβαια από Τ-λεμφοκύτταρα, ήταν και εκείνο που δημοσίευσαν οι Nagai και συν. σε άνδρα 68 ετών. Είχε και εκείνο βαριά υπερασβεστιαιμία (ασβέστιο ορού=21,2 mg/dl) με φυσιολογικά επίπεδα καλσιτριόλης και PTH, αλλά με εκτεταμένες οστεολυτικές βλάβες στο κρανίο και τα βραχιόνια οστά20.
Oι νεφροί σε περιπτώσεις υπερασβεστιαιμίας, μπορούν και διατηρούν το ισοζύγιό του φυσιολογι­κό, με αύξηση της απέκκρισης του ασβεστίου στα ούρα. Ωστόσο αν υπάρχει υπογκαιμία (που συνή­θως υπάρχει σε υπερασβεστιαιμία), αυτοί δεν είναι ικανοί να αποβάλλουν την αυξημένη ποσό­τητα ασβεστίου. Σε υπερασβεστιαιμία ενεργοποιεί­ται ο υποδοχέας που βρίσκεται στο παχύ ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle που είναι ευαίσθη­τος στο ασβέστιο, οπότε αναστέλλεται η δράση του συμμεταφορέα Na+-2CI--K+-ATPάση, προκα­λώντας έτσι σημαντική νατριούρηση και υπογκαι­μία21. Με τη δράση αυτή δεν μπορεί να αυξηθεί η ωσμωτική πίεση του διάμεσου χώρου και έτσι δεν δημιουργείται η κλίση ωσμωτικότητας μεταξύ σωληναρίων και διάμεσου χώρου, που είναι απαραίτητη για να δράσει η αντιδιουρητική ορμόνη. Η υπογκαιμία αυτή επιτείνεται ακόμη περισ­σότερο από τους συνυπάρχοντες εμέτους και την περι­ορισμένη πρόσληψη τροφής και νερού.
Το διάχυτο από μεγάλα Τ-λεμφοκύτταρα λέμφωμα είναι το συχνότερο non-Hodgkin λέμφωμα22. Ασθενείς με τέτοιο λέμφωμα και νεφρική ανεπάρκεια κατά τη διάγνωση της κακοήθειας έχουν χειρότερη επιβίωση, σε σύγκριση με εκείνους που έχουν φυσιολογική νεφρική λειτουργία23. Η OΝΒ μπορεί να οφείλεται σε ανατομικούς παράγοντες που αποφράσουν ή διηθούν το νεφρικό παρέγχυμα και το διάμεσο χώρο, αλλά και άλλους όπως η υπερασβεστιαιμία και η υπερουριχαιμία23, κάτι που πιθανά συνέβη και στον ασθενή μας (είχε βαριά υπερασβεστιαιμία και υπερουριχαιμία). Επίσης η OΝΒ μπορεί να αποδοθεί και στη δράση του ασβεστίου στα αγγεία (αγγειοσύσπαση), οπότε μειώνεται η νεφρική ροή αίματος (RBF) και ο GFR.
Η υπερουριχαιμία αποτελεί συχνή εκδήλωση των κακοήθων νόσων24. Υπερουριχαιμία (ουρικό ορού = 10,3 mg/dl) σε λέμφωμα από Β-λεμφοκύτταρα με οστεολυτικές βλάβες διαπίστωσαν και άλλοι25.
Η υπερασβεστιαιμία που συνοδεύει κακοήθεια σχετίζεται με σημαντική νοσηρότητα και θνητότητα. Η πρόγνωση τέτοιων ασθενών είναι γενικά κακή. Ενώ η επιβίωση των ασθενών με non-Hodgkin λέμφωμα και υπερασβεστιαιμία από Τ-λεμφοκύτταρα είναι 11 μήνες, η 10ετής επιβίωση του non-Hodgkin λεμφώματος από Β-λεμφοκύτταρα είναι 51%26.
Η θεραπεία της υπερασβεστιαιμίας των κακοηθειών εξαρτάται από τη βαρύτητα και την αιτιολογία της11. Αυτή αρχικά περιλαμβάνει την έντονη ενυδάτωση με NaCI 0,9%, παράλληλα με χορήγηση φουροσεμίδης, για να αποτραπεί πιθανή υπερυδάτωση (οι ασθενείς συνήθως είναι αφυδατωμένοι εξαιτίας των εμέτων, του νεφρογενή άποιου διαβήτη και της θόλωσης της διάνοιας που δεν τους επιτρέπει να αντιληφθούν και να διορθώσουν την αφυδάτωσή τους)26. Πολλοί φαρμακευτικοί παράγοντες μπορούν και σταθεροποιούν τα οστά και την οστεοκλαστική δραστηριότητα ή αναστέλλουν την οστεοκλαστική λειτουργία27. Μεταξύ αυτών είναι η καλσιτονίνη και τα διφωσφονικά που χρησιμοποιήσαμε και εμείς στον ασθενή μας. Oι παράγοντες αυτοί αποτελούν τους στυλοβάτες της θεραπείας της χυμικής υπερασβεστιαιμίας των κακοηθειών28, αλλά και της υπερασβεστιαιμίας από καλσιτριόλη29. Ειδικό­τερα το ζολεδρονικό οξύ είναι ένα διφωσφονικό άλας που αναστέλλει τη δράση των οστεοκλαστών, δηλαδή των κυττάρων του οργανισμού που συμμετέχουν στην αποδόμηση του οστίτη ιστού, με αποτέλεσμα τη μικρότερη οστική απώλεια.
Η καλσιτονίνη ρυθμίζει τα επίπεδα του ασβεστίου στο αίμα, αναστρέφει την απώλεια οστού και βοηθά στο σχηματισμό νέου οστίτη ιστού. Είναι πεπτιδική ορμόνη, που αποτελείται από μία αλυσίδα 32 αμινοξέων και η λειτουργία της συνίσταται στην εξουδετέρωση της δράσης της PTH στα οστά, αναστέλλοντας την απορρόφηση του οστίτη ιστού (υπασβεστιαιμική δράση). Εκκρίνεται από τα παραθυλακιώδη ή C κύτταρα του θυρεοειδούς και μεταβολίζεται στους νεφρούς, έχοντας ημιπερίοδο ζωής 18 min. Η έκκρισή της διεγείρεται κυρίως από την αύξηση των επιπέδων του Ca2+ του ορού, τα οποία και μειώνει. Oι δράσεις της περιλαμβάνουν: α) κυρίως την αναστολή λειτουργίας των οστεοκλαστών (ανταγωνίζεται την δράση της PTH και της 1,25(OΗ)2D3 στα οστά), στους οποίους υπάρχουν υποδοχείς της, β) την ελάττωση της νεφρικής επαναρρόφησης του Ca2+ και του Pi και γ) την ελάττωση της νεφρικής επαναρρόφησης Na+, K+ και Mg2+.
Υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις που δείχνουν ότι τα κορτικοειδή ασκούν τη δράση τους βελτιώνοντας την υπερασβεστιαιμία για την οποία ευθύνεται η καλσιτριόλη (αναστέλλει τη δράση της 1α-υδροξυλάσης), ανεξάρτητα από κάθε άλλο αντινεοπλασματικό παράγοντα. Αυτό επιτυγχάνεται με αναστολή της παραγωγής της καλσιτριόλης, διαμέσου αναστολής της παραγωγής της 1α-υδροξυλάσης30.
Συμπεραίνεται ότι ο ασθενής μας είχε βαριά υπερασβεστιαιμία από Β non-Hodgkin λέμφωμα που διαπιστώθηκε τυχαία και για το λόγο αυτό συστήνεται η αναζήτησή της σε κάθε περιστατικό του ΤΕΠ. O μηχανισμός δεν κατέστη δυνατό να διευκρινιστεί απόλυτα. Ωστόσο είναι βέβαιο ότι δεν ευθύνονταν η αυξημένη παραγωγή καλσιτριόλης (η οποία αποτελεί τη συνηθέστερη αιτία υπερασβεστιαιμίας των non-Hodgkin λεμφωμάτων). Η επιθετική αντιμετώπιση της υπερασβεστιαιμίας έδωσε τη δυνατότητα χρόνου για να εφαρμοστεί η ειδική θεραπευτική αγωγή του λεμφώματος.
Abstract
Severe hypercalcaemia in a patient with non-Hodgkin's lymphoma. G. Romanidou1, T. Exciara2, A. Papanikolaou3, D. Tsiolpidis2, A. Georgoulidou1,  A. Bakaloudis1, A. Hadan1, K. Mavromatidis1. 1Department of Nephrology, General Hospital of Komotini, Greece. 2Pathological Clinic, General Hospital of Komotini, Greece. 3Hemopathological Laboratory, General Hospital “Evangelismos”, Greece. Hellenic Nephro­logy 2018; 30 (2): 164-170.
Hypercalcaemia is a rare complication of non-Hodgkin's lymphomas. It is more common in diffused form with large lympho­cytes. A 64-year-old patient war admitted in the emer­gency department (ED) with confusion, dysarthria, walking instability, weakness, loss of strength and drowsiness. Severe hypercalcaemia was found. CT scan revealed cervical osteolysis and scattered lymph nodes enlarged (cervical, axillary, inguinal, paratrachial and para-aorta) were detected. Histological examination of two cervical lymph nodes revealed aggressive B non-Hodgkin's lymphoma. Hypercalcemia was successfully treated with hydration and furosemide, zoledronic acid and calci­tonin. After five days the patient stabilized, fully restoring from his symptoms and hypercalcaemia. Thereafter he was transferred to a hematology clinic for further treat­ment of non-Hodgkin's lymphoma.
Key words: calcitonin, furosemide, non-Hodgkin's lymphoma, rehydration, severe hypercalcaemia, zole­dronic acid.
Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων
Δεν αναφέρεται σύγκρουση συμφερόντων
Conflict of interest statement
None declared
Βιβλιογραφία
1. Plimpton CH, Gellhorn A. Hypercalcemia in malignant disease without evidence of bone destruction. Am J Med 1956; 21: 750-759.
2. Zaloga GP, Eil C, Medbery CA. Humoral hypercalcemia in Hodgkin’s disease: Association with elevated 1,25dihydroxycholecalciferol levels and subperiosteal bone resorption. Arch Intern Med 1985; 145: 155-157.
3. Lambrecht L, Boelaert J, Louwagie A, Criel A, Daneels R, Bouillon R. Hypercalcemia in Hodgkin’s disease. Acta Clin Belg 1986; 41: 37-42.
4. Vassiolopoulou-Sellin R, Newman BM, Taylor SH, et al. Incidence of hypercalcemia in patients with malignancy referred to comprehensive cancer center. Cancer 1993; 71: 1309-1312.
5. Nakayama-Ichiyama S, Yokote T, Iwaki K, et al. Hypercalcaemia induced by tumour-derived parathyroid hormone-related protein and multiple cytokines in diffuse large B cell lymphoma, not otherwise specified. Pathology 2011; 43: 742-745.
6. Matsuhashi Y, Tasaka T, Uehara E, et al. Diffuse large B-cell lymphoma presenting with hypercalcemia and multiple osteolysis. Leuk Lymphoma 2004; 45: 397-400.
7. Baechler R, Sauter C, Honegger HP, Oelz O. Hypercalciamie bei non-Hodgkin-lymphomen. Schweiz Med Wochenschr 1985; 115: 332.
8. Burt ME, Brennan MF. Incidence of hypercalcemia and malignant neoplasm. Arch Surg 1980; 115: 705-707.
9. Wysolmerski JJ. Parathyroid hormone-related protein: an update. J Endocrinol Metab 2012; 97: 2947-2956.
10. Blayney DW, Jaffe ES, Fisher RI, et al. The human T-cell leukemia/lymphoma virus, lymphoma, lytic bone lesions and hypercalcemia. Ann Intern Med 1983; 98: 144-151.
11. Donovan PJ, Achong N, Griffin K, Galligan J, Pretorius CJ, McLeod DS. PTHrP-mediated hypercalcemia: causes and survival in 138 patients. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100: 2024-2029.
12. Takasaki H, Kanamori H, Takabayashi M, et al. Non-Hodgkin’s lymphoma presenting as multiple bone lesions and hypercalcemia. Am J Hematol 2006; 81: 439-442.
13. Mundy GR, Martin TJ. The hypercalcemia of malignancy: Pathogenesis and management. Metabolism 1982; 31: 1247-1277.
14. Garrett IR, Durie BG, Nedwin GE, et al. Production of lymphotoxin, a bone resorbing cytokine, by cultured human myeloma cells. N Engl J Med 1987; 317: 526-532.
15. Carroll ME, Schade DS. A practical approach to hypercalcemia. Am Family Physician 2003; 67: 1959-1966.
16. Seymour JF, Gagel RF. Calcitriol. The major humoral mediator of hypercalcemia in Hodgkin's disease and non-Hodgkin's lymphomas. J Am Soc Hematol 1993; 82: 1383-1393.
17. Sargent JT, Smith OP. Haematological emergencies managing hypercalcaemia in adults and children with haematological disorders. Br J Haematol 2010; 149: 465-477.
18. Adams JS. Vitamin D metabolite-mediated hypercalcemia. Endocrind Metab Clin North Am 1989; 18: 765-778.
19. Hewison M, Kantorovich V, Liker HR, et al. Vitamin D-mediated hypercalcemia in lymphoma: evidence for hormone production by tumor-adjacent macrophages. J Bone Miner Res 2003; 18: 579-582.
20. Nagai T, Mita Y, Akiyama M, Nakajima H, Uehara Y, Mori M. A case of T-cell non-Hodgkin lymphoma with hypercalcemia due to massive metastatic lesions. Kitakanto Med J 1999; 49: 123-426.
21. Toka HR, Al-Romaih, Koshy JM, et al. Deficiency of the calcium-sensing receptor in the kidney cause parathyroid hormone-independent hypocalciuria. J Am Soc Nephrol 2012; 23: 1879-1890.
22. Yi HG, Kim JS, Suh C, et al. Clinical features and survival outcomes of patients with diffuse large B-cell lymphoma: analysis of web-based data from the Korean Lymphoma Working Party Registry. Blood Res 2013; 48: 115-120.
23. Hong J, Lee S, Chun G, et al. Baseline renal function as a prognostic indicator in patients with newly diagnosed diffuse large B-cell lymphoma. Blood Res 2016; 51: 113-121.
24. Pelosof LC, Gerber DE. Paraneoplastic syndromes: an approach to diagnosis and treatment. Mayo Clin Proc 2010; 85: 838-854.
25. Covarrubias-Flores DL, García-Galaviz RA, Silva-Carmona A. Paraneoplastic hypercalcaemia and osteolytic lesions secondary to large B-cell lymphoma: Case report and literature review. Rev Med Hosp Gen Méx 2016.
26. Stewart AF. Hypercalcemia associated with cancer. N Engl J Med 2005; 352: 373-379.
27. Mirrakhimov AE. Hypercalcemia of malignancy: an update on pathogenesis and management. N Am J Med Sci 2015; 7: 483-493.
28. Warrell RP, Jr. Etiology and current management of cancer-related hypercalcemia. Oncology 1992; 6: 47-50.
29. Mudde AH, van den Berg H, Boshuis PG, et al. Production of 1,25 dihydroxyvitamin D by B-cell lymphoma as a cause of hypercalcemia. Cancer 1987; 59: 1543-1546.
30. Adams JS, Gacad MA. Characterization of 1a-hydroxylation of vitamin D3 sterols by cultured alveolar macrophages from patients with sarcoidosis. J Exp Med 1985; 161: 755.

* Παρελήφθη στις 13/12/2017
Έγινε αποδεκτή μετά από τροποποιήσεις στις 23/02/2018
* Received for publication 13/12/2017
Accepted in revised form 23/02/2018

 

 

Αλληλογραφία
Κ. Μαυροματίδης
Αντωνίου Ρωσσίδη 11
691 32, Κομοτηνή
Fax: 2531 030706
Κιν.: 6972 270092
e-mail: mavromatidisk@gmail.com