Untitled Document

Ελληνική Νεφρολογία 2018;  30 (2):  117 - 144
Ανασκόπηση
Μηχανισμοί ενεργειακής και πρωτεϊνικής ομοιόστασης και η απορρύθμισή τους στη Χρόνια Νεφρική Νόσο

 

Γ. Τσιρπανλής
Χ. Καϊταντζόγλου

Γ. Κατσιαδράμης

Γενικό Νοσοκομείο Αθηνών
«Γ. Γεννηματάς»,
Νεφρολογικό Τμήμα

Περίληψη
Ο μηχανισμός της όρεξης και της κατανάλωσης ενέργειας εδράζεται στο κεντρικό νευρικό σύστημα και ρυθμίζεται ανάλογα με ορμονικά ερεθίσματα που λαμβάνονται από το γαστρεντερικό σύστημα και τον λιπώδη ιστό. Η διαταραχή του, σε χρόνια νοσήματα και τη Χρόνια Νεφρική Νόσο (ΧΝΝ), οδηγεί σε ανορεξία. Η επακόλουθη μείωση στη λήψη τροφής και η αύξηση της κατανάλωσης ενέργειας μέσω επιτάχυνσης του ρυθμού του βασικού μεταβολισμού, της θερμογένεσης και της αύξησης του καταβολισμού διαταράσσει την ενεργειακή ομοιόσταση. Ανάλογη διαταραχή στο ισοζύγιο σύνθεσης-αποδόμησης πρωτεϊνών επιφέρει μυϊκή εξάντληση και ατροφία. Η ενεργοποίηση των συστημάτων αποδόμησης (ουμπικουιτινών-πρωτεασώματος και αυτοφαγίας) και η καταστολή του αναβολισμού σε περιβάλλον φλεγμονής, οξειδωτικού stress και αντίστασης στην ινσουλίνη στα ίδια χρόνια νοσήματα και τη ΧΝΝ φαίνεται πως ευθύνονται γι’ αυτό. Καίριο ρόλο παίζει ο mechanistic (mammalian) Target of Rapamycin (mTOR) στην πρωτεϊνική και αντίστοιχα σημαντικό η Adenosine Monophosphate Kinase, AMP Kinase (ΑΜΡΚ) στην ενεργειακή ομοιόσταση. Τα πρόσφατα δεδομένα που αφορούν τους προαναφερθέντες φυσιολογικούς μηχανισμούς καθώς και τις παθοφυσιολογικές τους εκτροπές που οδηγούν σε ενεργειακή και πρωτεϊνική εξάντληση σε σειρά χρόνιων νοσημάτων και τη ΧΝΝ περιγράφονται στην παρούσα ανασκόπηση.
Λέξεις κλειδιά: ΑΜΡΚ, αναβολισμός, aνορεξία, αντίσταση στην ινσουλίνη, αυτοφαγία, εξάντληση, καταβολισμός, κατανάλωση ενέργειας, mTOR, μυϊκή ατροφία, ουμπικουιτίνες-πρωτεάσωμα
Εισαγωγή
Η λήψη τροφής είναι απαραίτητη για την παραγωγή ενέργειας στα έμβια όντα. Μέρος της ενέργειας που παράγεται αποθηκεύεται υπό τη μορφή της τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP), η οποία σχηματίζεται στην ενεργειακή μονάδα παραγωγής του κυττάρου, τα μιτοχόνδρια, και θα χρησιμοποιηθεί για τις απαραίτητες κυτταρικές διεργασίες που απαιτούν κατανάλωση ενέργειας. Κάθε μείωση των ενεργειακών αποθεμάτων σε ΑΤΡ ενεργοποιεί μηχανισμούς αναπλήρωσης. O μηχανισμός της όρεξης, που εδράζεται στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα (ΚΝΣ), σε συνεχή διαδραστική σχέση με την περιφέρεια, παίζει πρωτεύοντα ρόλο1. Εάν η ποσότητα της προσλαμβανομένης τροφής δεν είναι επαρκής, καταναλώνονται αποθηκευμένα καύσιμα (κυρίως λίπος αλλά και υδατάνθρακες και πρωτεΐνες) ώστε να επιτευχθεί η αναγκαία αναπλήρωση2. Η παραγωγή ενέργειας ιδανικά ισοσταθμίζεται με την αντίστοιχη ποσότητα που καταναλώνεται. Η τελευταία εξαρτάται από τον ρυθμό του βασικού μεταβολισμού (με μηχανισμό που πάλι ρυθμίζεται από το ΚΝΣ και αντιστρόφως ανάλογα με την όρεξη-λήψη τροφής), την τυχόν επιπρόσθετη ανάγκη για θερμογένεση και τη φυσική δραστηριότητα του κάθε ατόμου3. Στο σύγχρονο περιβάλλον, η ζυγαριά έχει γείρει προς την πλευρά της συσσώρευσης των αποθεμάτων και όχι της κατανάλωσης ενέργειας. Η παχυσαρκία αποτελεί κύριο πρόβλημα υγείας4. Υπάρχει όμως και η άλλη πλευρά του νομίσματος. Ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, χρόνια αναπνευστική ανεπάρκεια, χρόνια ρευματικά νοσήματα, χρόνιες λοιμώξεις και κυρίως οι καρκινοπαθείς παρουσιάζουν αρνητικό ισοζύγιο ενέργειας. Προσλαμβάνουν λιγότερη τροφή απ’ ό,τι χρειάζονται (κυρίως λόγω ανορεξίας), καταναλώνουν τα αποθέματα λίπους που διαθέτουν, αυξάνουν τον ρυθμό του βασικού μεταβολισμού, πιθανώς δε και τη θερμογένεση και έτσι η κατανάλωση υπερτερεί της συσσώρευσης ενέργειας. Στην ομάδα αυτή των χρονίως πασχόντων ανήκουν και οι ασθενείς με Χρόνια Νεφρική Νόσο (ΧΝΝ). Φαίνεται πως οι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί που ενεργοποιούνται είναι κοινοί –με επιμέρους διαφοροποιήσεις– σε όλες αυτές τις παθήσεις. Ωστόσο, η φλεγμονή, το οξειδωτικό stress και η αντίσταση στην ινσουλίνη/insulin-growth factor Ι κυριαρχούν5,6,7,8.
Oι ανωτέρω αναφερθείσες χρόνιες παθήσεις, συμπεριλαμβανομένης της ΧΝΝ, είναι καταστάσεις καταβολικές. Η ισορροπία μεταξύ σύνθεσης και αποδόμησης, ειδικά για την πιο σημαντική ομάδα δομικών στοιχείων του οργανισμού, τις πρωτεΐνες, αποκλίνει προς την αποδόμηση9. Η διαταραχή αυτή της πρωτεϊνικής ομοιόστασης που πυροδοτείται από παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς παρεμφερείς με εκείνους που προκαλούν το ενεργειακό έλλειμμα, γίνεται ιδιαίτερα εμφανής στο μυϊκό σύστημα10, όπου υπάρχει απώλεια μυϊκής μάζας και λειτουργικότητας. Η μυϊκή ατροφία επιβαρύνει σημαντικά τη νοσηρότητα και τη θνητότητα σ’ αυτές τις ομάδες των χρονίως πασχόντων. Μια ανάλογη κατάσταση, με τις ίδιες συνέπειες, εμφανίζεται στους υπερήλικες και έχει ονομαστεί σαρκοπενία (στα πλαίσια ή όχι του συνδρόμου της γεροντικής αδυναμίας, frailty). Η μυϊκή εξάντληση και το αρνητικό ενεργειακό ισοζύγιο μπορεί να οδηγήσουν σε καχεξία11.
Την τελευταία εικοσαετία έχει σημειωθεί θεαματική πρόοδος στην κατανόηση τόσο του μηχανισμού της όρεξης (και συνακόλουθα της ανορεξίας)–κατανάλωσης (ρύθμισης) ενέργειας όσο και των μηχανισμών της αποδόμησης των πρωτεϊνών. Στην πρώτη περίπτωση, η εξέλιξη των ερευνητικών μεθόδων (με πειραματικά μοντέλα απαλοιφής γονιδίων και μεθόδους λειτουργικής απεικόνισης του ΚΝΣ), με κίνητρο κυρίως την καταπολέμηση της παχυσαρκίας, υπήρξε μεγάλη και συνεχίζεται. Για τη δεύτερη ερευνητική κατεύθυνση, δόθηκαν ήδη δύο Νόμπελ, το 2004 για το σύστημα αποδόμησης πρωτεϊνών μέσω ουμπικουιτίνης-πρωτεασώματος και το 2016 για την αυτοφαγία12,13. Θεαματικά είναι επίσης τα νέα δεδομένα για δύο παράγοντες, την Adenosine Monophosphate Kinase, AMP Κινάση, (ΑΜΡΚ) και τον mechanistic (mammalian) Target of Rapamycin, τoν mTOR, που πλέον έχουν ονομαστεί θεματοφύλακες η μεν πρώτη της ενεργειακής ο δε δεύτερος της πρωτεϊνικής ομοιόστασης τόσο σε κυτταρικό όσο και σε επίπεδο οργανισμού14,15. Επίσης σημαντική υπήρξε η πρόοδος στην κατανόηση της καχεξίας των χρονίως πασχόντων και του ανάλογου φαινομένου, που εύστοχα ονομάστηκε «εξάντληση πρωτεϊνών-ενέργειας» στους ασθενείς με ΧΝΝ16.
Στην ανασκόπηση που ακολουθεί, αφού γίνει αναφορά στους φυσιολογικούς μηχανισμούς της ενεργειακής και πρωτεϊνικής ομοιόστασης, βασισμένη στα ευρήματα των τελευταίων ετών, θα εστιάσουμε, με όσα στοιχεία υπάρχουν μέχρι σήμερα, στη φυσιοπαθολογία της διαταραχής τους στη ΧΝΝ.
Ενεργειακή ομοιόσταση και η διαταραχή της στη ΧΝΝ
1. Μηχανισμός όρεξης και κατανάλωσης ενέργειας
Το κύριο κέντρο ελέγχου της όρεξης-κατανάλωσης ενέργειας βρίσκεται στον υποθάλαμο στο ΚΝΣ (Εικ. 1). Δύο πληθυσμοί νευρώνων με αντίθετη δράση εδράζονται στον τοξοειδή πυρήνα. O πρώτος, με ορεξιογόνο δράση, περιλαμβάνει τους νευρώνες που εκφράζουν τα νευροπεπτίδια agouti-related peptide (AgRP) και neuropeptide Y (NPY) και ενεργοποιείται σε καταστάσεις θερμιδικής ένδειας (Εικ. 1)2,17. O δεύτερος, με ανορεξιογόνο δράση, εκφράζει την pro-opiomelanocortin (POMC), που μετατρέπεται σε melanocortin, και ενεργοποιείται όταν υπάρχει πληρότητα θερμιδική. Και οι δύο νευρωνικές οδοί δρουν τελικά είτε ενεργοποιώντας είτε καταστέλλοντας μια σειρά δεύτερης εντολής νευρώνων και πάλι στον υποθάλαμο, μέσω των Melanocortin 4 Receptors (MC4Rs)18,19. Η ενεργοποίηση των τελευταίων (με αποπόλωση μέσω της δράσης των νευροπεπτιδίων POMC και συγκεκριμένα της α-melanin-stimulating hormone) έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση της όρεξης και την αύξηση της κατανάλωσης ενέργειας, που τελικά οδηγούν σε απώλεια σωματικού βάρους. Αντίθετα, η καταστολή των MC4Rs από τον ορεξιογόνο πληθυσμό των νευρώνων (μέσω AgRP, που ανταγωνίζεται τη δράση των POMC νευρώνων και επαναπολώνει, μέσω MC4Rs, τους νευρώνες δεύτερης εντολής) αυξάνει την όρεξη και μειώνει την κατανάλωση ενέργειας, με τελικό αποτέλεσμα την αύξηση του σωματικού βάρους. Με αυτόν τον αλληλένδετο μηχανισμό (αύξηση όρεξης-μείωση κατανάλωσης και αντίθετα) διατηρείται η ενεργειακή ομοιόσταση20,21,22 (Εικ. 1).
Η περιφέρεια (γαστρεντερικό σύστημα και λιπώδης ιστός) συνομιλεί με το ΚΝΣ (Εικ. 1). Συγκε­κριμένα, ειδοποιεί άμεσα μέσω πεπτιδίων που εκκρίνονται από το γαστρεντερικό και σηματοδοτούν την πείνα ή τον κορεσμό και ενημερώνει, με διαφορετικά πεπτίδια, για την ποσότητα λίπους που έχει συσσωρευτεί ώστε η αποθηκευμένη ενέργεια να διατηρείται σταθερή23. Η ορεξιογόνος οδός των νευρώνων αντιδρά άμεσα, ενώ η ανορεξιογόνος με καθυστέρηση24,25. Η γκρελίνη εκκρίνεται από το στομάχι και τα αυξημένα επίπεδά της στον ορό ενεργοποιούν άμεσα τους ορεξιογόνους νευρώνες, που εκφράζουν τα πεπτίδια NPY/AgRP. Η μείωση των επιπέδων της στο ορό σηματοδοτεί τον κορεσμό, διακόπτοντας τη θετική της δράση26,27. Αντί­θετα δρα το Peptide YY3-26, που εκκρίνεται από το παχύ έντερο. Η επίδρασή του είναι άμεσα αρνητική, καταστέλλοντας την ενεργοποίηση των νευρώνων που εκφράζουν τα πεπτίδια NPY/AgRP, σηματοδοτώντας έτσι τον κορεσμό28. Από την άλλη, λεπτίνη και ινσουλίνη κυκλοφορούν στον ορό σε συγκεντρώσεις που είναι ανάλογες με τη λιπώδη μάζα του σώματος. Oι αυξημένες συγκεντρώσεις τους (που αντικατοπτρίζουν αύξηση του λιπώδους ιστού) μειώνουν τη γονιδιακή έκφραση των νευροπεπτιδίων NPY/AgRP, αναστέλλοντας έτσι τον αντίστοιχο ορεξιογόνο πληθυσμό των νευρώνων, ενώ ενεργοποιούν την ανορεξιογόνο οδό (melano­cortin) (Εικ. 1). Αντίστροφα αποτελέσματα υπάρχουν όταν οι συγκεντρώσεις των δύο πεπτιδίων μειώνονται29,30. Επίσης αντίστροφη είναι η δράση τους όσον αφορά την κατανάλωση ενέργειας. Κάθε διέγερση της ορεξιογόνου οδού, που έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση λήψης τροφής, μειώνει την κατανάλωση ενέργειας, ενώ κάθε καταστολή της όρεξης, με τη συνακόλουθη μείωση λήψης τροφής, αυξάνει την κατανάλωση ενέργειας (Εικ. 1)3,31.
Η παραπάνω περιγραφή αφορά την ομοιοστατική (μεταβολική) ρύθμιση πρόσληψης τροφής-κατανάλωσης ενέργειας. Τα τελευταία χρόνια έγινε αντιληπτό ότι στη ρύθμιση συμμετέχουν και άλλα τμήματα του εγκεφάλου που εμπλέκονται σε πολύπλοκες λειτουργίες και έχουν ως αποτέλεσμα τη λήψη τροφής ακόμα και όταν δεν πεινάμε πραγματικά32. Oπτικά, οσφρητικά, ακουστικά ερεθίσματα ή πολύπλοκες διεργασίες που χαρακτηρίζουν μια τροφή ως νόστιμη ή υψηλής θρεπτικής αξίας οδηγούν προς μια τέτοια συμπεριφορά33. Η ρύθμιση αυτή ονομάστηκε ηδονική και τελευταία δεδομένα ερευνητικών εργασιών (που έχουν ανασκοπηθεί σε εξαιρετικές πρόσφατες δημοσιεύσεις34,35,36,37) δείχνουν να είναι στενά συνδεδεμένη με την ομοιοστατική. Φαίνεται πως ο υποθάλαμος είναι το κύριο κέντρο που ενσωματώνει τα ερεθίσματα και από τις δύο οδούς ρύθμισης (της ομοιοστατικής, που εκφράζει την πραγματική ανάγκη για λήψη τροφής, και της ηδονικής, που δημιουργείται ανεξάρτητα από τις πραγματικές ανάγκες), τις ενορχηστρώνει (σε επίπεδο μη-συνειδητό, αν και υπάρχει και συνειδητό σκέλος σε άλλα σημεία του ΚΝΣ) και αποφασίζει. Oι δύο πληθυσμοί νευρώνων του υποθαλάμου έχουν χαρακτηριστεί, ο μεν πρώτος (ο ορεξιογόνος με τα NPY/AgRP) ως το «γκάζι», ο δε δεύτερος (ο ανορεξιογόνος με τη melanocortin) ως το «φρένο» της όρεξης34.
Ως προς την αύξηση ή μείωση της κατανάλωσης ενέργειας (όπου και πάλι ο υποθάλαμος μέσω και των MC4Rs έχει τον βασικό λόγο) πρέπει να διευκρινισθεί ότι η αυξομείωσή της αφορά κυρίως τον ρυθμό του βασικού μεταβολισμού (την ενέργεια που καταναλώνουμε, σε ηρεμία και σε θερμικά ουδέτερο περιβάλλον, όταν έχει σταματήσει η πέψη και η οποία αντικατοπτρίζει το οξυγόνο που καταναλώνεται για την παραγωγή ΑΤΡ)3. Για τη δεύτερη συνισταμένη κατανάλωσης ενέργειας, τη θερμογένεση, δεν υπήρχαν στοιχεία ότι στον άνθρωπο έπαιζε ουσιαστικό ρόλο. Τα τελευταία μόλις χρόνια διαπιστώθηκε ότι το λεγόμενο φαιό λίπος (brown adipose tissue, BAT), μέσα στο οποίο συμβαίνει η θερμογένεση, είναι υπολογίσιμο και μάλιστα μπορεί να αυξηθεί σημαντικά και στον άνθρωπο38,39. Το φαιό σε αντίθεση με το λευκό λίπος (white adipose tissue, WAT), που είναι η κύρια δεξαμενή αποθήκευσης ενέργειας, αποτελείται από μικρές σκουρόχρωμες φυσαλίδες ενεργά μεταβολικού λίπους. Η μετατροπή του λευκού λίπους σε φαιό ονομάστηκε browning του λίπους (και τα μεταβατικά από λευκό σε φαιό φαινότυπο κύτταρα, μπεζ, beige)40,41. Τα κύτταρα αυτά (brown και beige) είναι πλούσια σε μιτοχόνδρια και εκφράζουν σε αφθονία την Uncoupling Protein-1 (UCP-1), που εκτρέπει τα πρωτόνια από την παραγωγή ΑΤΡ προκαλώντας απώλεια ενέργειας αλλά και παραγωγή θερμότητας (Εικ. 2). Πρόσφατα δεδομένα συνδέουν την αύξηση του ΒΑΤ στον άνθρωπο με την αυξημένη σωματική άσκηση αλλά και με παθολογικές καταστάσεις42,43.
Σχετικά με την ενεργειακή ομοιόσταση θα ήταν παράλειψη να μη γίνει αναφορά στην ΑΜΡΚ, που περιγράφεται ως «κύριος αισθητήρας της ενεργειακής κατάστασης του κυττάρου»44. Η ΑΜΡΚ ενεργοποιείται σε καταστάσεις ενεργειακού stress, αντιλαμβανόμενη την αύξηση τόσο του λόγου adenoside monophospate (ΑΜΡ):ΑΤΡ όσο και του λόγου adenosine diphosphate (ΑDP):ATP (AMP και ADP που προκύπτουν όταν το κύτταρο χρειαστεί ενέργεια και υδρολύοντας το ΑΤΡ την απελευθερώνει). Πρόκειται για ένα τριμερές σύμπλεγμα που αποτελείται από μια καταλυτική υπομονάδα α και δύο ρυθμιστικές αντίστοιχες β και γ (Εικ. 3)14. Ενεργοποιείται πλήρως με τρεις τρόπους: (α) Η σύνδεση του ΑΜΡ ή του ADP (όταν τα επίπεδά τους αυξηθούν ενώ μειώνεται το ΑΤΡ) στη γ υπομονάδα προάγει τη φωσφορυλίωση της υπομονάδας α (της threonine στη θέση 172, Thr172) μέσω της Liver-kinase-B1 (LKB1) (Εικ. 3)45,46. Αυτό είναι το βασικό βήμα και μπορεί να αυξήσει την ενεργοποίηση της ΑΜPK κατά 100 φορές. (β) Η σύνδεση των ΑΜΡ ή ADP στη γ υπομονάδα προκαλεί αλλαγή στη δομή της και προστατεύει την Thr172 από την αποφωσφορυλίωση που θα επακολουθούσε47 και (γ) το ΑΜΡ (αλλά όχι το ADP) προκαλεί αλλοστερική ενεργοποίηση της ΑΜΡΚ από μόνο του48. Τέλος, το ΑΤΡ (όταν τα επίπεδά του αυξηθούν και πάλι) αναστέλλει και τους τρεις παραπάνω μηχανισμούς49. Με αυτόν τον τρόπο η ΑΜΡΚ «αισθάνεται» όποια αλλαγή στα επίπεδα ΑΜΡ, ADP και ΑΤΡ και τα αποκαθιστά. Υπάρχει όμως και ενεργοποίηση ανεξάρτητη νουκλεοτιδίων. Γίνεται και πάλι με φωσφορυλίωση της Thr172 της υπομονάδας α, αλλά αυτή τη φορά από μια άλλη κινάση, την calcium/calmodulin-dependent kinase 2 (CAMKK2) (Εικ. 3), που ενεργοποιείται όταν αυξηθεί το Ca2+ ενδοκυττάρια50. Μέσω αυτού του μηχανισμού διάφορες ορμόνες που σχετίζονται με τον μεταβολισμό ενεργοποιούν παροδικά την ΑΜΡΚ. Τέλος, όπως φαίνεται στην Εικόνα 3, και άλλοι παράγοντες επηρεάζουν την ενεργοποίηση της ΑΜΡΚ (οξειδωτική κατάσταση, ενδοκυττάρια εντόπισή της, ουμπικουιτίνες)51.
Όταν ενεργοποιηθεί η ΑΜΡΚ επαναφέρει την ενεργειακή ισορροπία, αναστέλλοντας τις αναβολικές διεργασίες που καταναλώνουν ΑΤΡ, ενώ ταυτόχρονα προάγει τις αντίστοιχες καταβολικές που παράγουν ΑΤΡ49,52 (Εικ. 3). Συνοπτικά, η οξεία ενεργοποίησή της αυξάνει την πρόσληψη γλυκόζης από το κύτταρο καθώς και τη γλυκόλυση, ώστε να αποκατασταθούν ταχέως τα επίπεδα ΑΤΡ, ενώ όταν η ενεργοποίηση παρατείνεται, γίνεται επαναπρογραμματισμός του κυτταρικού μεταβολισμού, ώστε να περιοριστεί η σύνθεση γλυκόζης και λιπιδίων, να ευοδωθεί η οξείδωσή τους και να παραχθεί ενέργεια53,54. Η αναστολή της πρωτεϊνικής σύνθεσης από την ΑΜΡΚ επιτελείται μέσω ανταγωνισμού με τον κύριο αναβολικό παράγοντα, που είναι ο mTOR (με ενεργοποίηση του κύριου αναστολέα του ή απενεργοποίηση τμήματος του ίδιου του mTOR55,56) και ο οποίος ευοδώνει σειρά βιοσυνθετικών διεργασιών, αλλά και με απευθείας αναστολή της σύνθεσης RNA από τα ριβοσώματα14. Όμως, η ΑΜΡΚ δρα και μέσω ενεργοποίησης της αυτοφαγίας. Όπως θα αναφερθεί και παρακάτω, η αυτοφαγία, ως μηχανισμός αποδόμησης πρωτεϊνών, οργανιδίων κ.λπ., ανακυκλώνει υλικά, προσφέροντας θρεπτικά στοιχεία και ενέργεια στα κύτταρα. Η ενεργοποίησή της από την ΑΜΡΚ γίνεται είτε απευθείας, με επαγωγή της έκφρασης γονιδίων που την πυροδοτούν, είτε μέσω ανταγωνισμού με τον mTOR, που είναι ο κύριος αναστολέας της57,58. Όσον αφορά τη μιτοφαγία (την αποδόμηση δηλαδή των ελαττωματικών ή γηρασμένων μιτοχονδρίων με αυτοφαγία), φαίνεται πως αποτελεί μέρος του ρόλου που παίζει η ΑΜΡΚ για τη διαφύλαξη της καλής κατάστασης-λειτουργικότητας των μιτοχονδρίων, κύριας πηγής παραγωγής ΑΤΡ του κυττάρου44. Σε πρώτη φάση η μιτοφαγία οδηγεί τα προβληματικά οργανίδια σε αποδόμηση57, ενώ σε δεύτερη, όταν το ενεργειακό stress και η ενεργοποίησή της συνεχίζονται, επάγει τη μιτοχονδριακή βιογένεση, συμβάλλοντας ουσιαστικά στην παραγωγή νέων-λειτουργικών μονάδων παραγωγής ενέργειας59. Τέλος, η ΑΜΡΚ εμπλέκεται άμεσα και με τον μηχανισμό όρεξης αλλά και με τη θερμογένεση60,61,62. Oι δύο βασικές ορμόνες όρεξης-ανορεξίας, η γκρελίνη και η λεπτίνη (αλλά όχι μόνο αυτές) αυξάνουν ή μειώνουν αντίστοιχα την ενεργοποίηση της υποθαλαμικής ΑΜΡΚ στο ΚΝΣ και η αυξομείωση αυτή είναι αναγκαία για τον μηχανισμό της όρεξης-κατανάλωσης ενέργειας63. Αντί­στοιχη σχέση υπάρχει μεταξύ ορεξιογόνων (NPY/AgRP) και ανορεξιογόνων (POMC) νευροπεπτιδίων του υποθαλάμου και ενεργοποίησης ή καταστολής της ΑΜΡΚ, ενώ η σηματοδότηση μέσω των υποδοχέων MC4Rs φαίνεται πως είναι αναγκαία για να λειτουργήσει αυτή η σχέση64. Η γκρελίνη αυξάνει το ενδοκυττάριο Ca2+ και πιθανώς μέσω CAMKK2 ενεργοποιεί την ΑΜΡΚ στους νευρώνες που παράγουν AgRP65. Η ΑΜΡΚ φαίνεται όμως πως έχει σχέση και με τη θερμογένεση στο ΒΑΤ. Η τριιωδοθυρονίνη (Τ3) μειώνει την ενεργοποίηση της υποθαλαμικής ΑΜΡΚ, αυξάνει τη δραστηριότητα του συμπαθητικού νευρικού συστήματος και αυξάνει τη θερμογένεση στο ΒΑΤ66.
2. Ανορεξία - κατανάλωση ενέργειας στη ΧΝΝ
Το 2005, ο W. Cheung και οι συνεργάτες του δημοσίευσαν στο Journal of Clinical Investigation μια μελέτη που έδειξε ότι ποντίκια που έγιναν ουραιμικά μετά από μερική νεφρεκτομή παρουσίασαν ανορεξία, αύξηση του ρυθμού του βασικού μεταβολισμού, μείωση της καθαρής μάζας σώματος και καχεξία67. Αντίστοιχα ουραιμικά πειραματόζωα, γενετικά τροποποιημένα με απαλοιφή του γονιδίου του MC4Rs και του υποδοχέα της λεπτίνης, δεν παρουσίασαν τίποτα από τα παραπάνω. Επί πλέον, όταν χορηγήθηκε ενδοκρανιακά το νευροπεπτίδιο AgRP στα πρώτα, τα μη-γενετικά τροποποιημένα πειραματόζωα, η όρεξη, η κατανάλωση ενέργειας και το βάρος τους επανήλθαν σε φυσιολογικά επίπεδα. Σε editorial του περιοδικού που συνόδευε την παραπάνω δημοσίευση, ο W.E. Mitch σχολίασε ότι η εργασία αυτή έδειξε πως η διαταραχή του μηχανισμού ρύθμισης της όρεξης-κατανάλωσης ενέργειας στον υποθάλαμο ευθύνεται για την ουραιμική ανορεξία και ότι η βλάβη σχετίζεται με τα αυξημένα επίπεδα της λεπτίνης, τη φλεγμονή και τη συσσώρευση ουραιμικών τοξινών στη ΧΝΝ, ενώ σημείωσε ότι η συγκεκριμένη βλάβη προσομοιάζει με την αντίστοιχη που παρατηρείται στους καρκινοπαθείς68. O ίδιος σχηματοποίησε τα ευρήματα όπως φαίνονται στην Εικόνα 4. Η ίδια ερευνητική ομάδα έδειξε, σε μια σειρά πειραματικών μελετών που ακολούθησαν, ότι τόσο ο αποκλεισμός των υποδοχέων MC4Rs όσο και αυτών της λεπτίνης αποκαθιστά την όρεξη, την κατανάλωση ενέργειας και την καχεξία σε ουραιμικά πειραματόζωα69,70,71,72.
Στο σημείο αυτό πρέπει να υπενθυμιστεί ότι οι χρόνιοι νεφροπαθείς, ειδικά εκείνοι στο τελικό στάδιο της νόσου, βρίσκονται μέσα σε ένα μικρο-φλεγμονώδες περιβάλλον (Εικ. 5) που τροφοδοτείται από την ίδια τη ΧΝΝ (μειωμένη κάθαρση προφλεγμονωδών κυτταροκινών, οξειδωτικό stress, αυξημένα επίπεδα τελικώς γλυκοζυλιωμένων προϊόντων, συσσώρευση ουραιμικών τοξινών), από τις παρενέργειες των μεθόδων υποκατάστασης της νεφρικής τους λειτουργίας, από λοιμώξεις (υποκλινικές), από το δυσλειτουργικό τους εντερικό μικροβίωμα και από τη σημαντική συν-νοσηρότητα που παρουσιάζουν. Με τη σειρά της, αυτή η ήπια χρόνια μικρο-φλεγμονή (επίπεδα CRP 5-10 mg/L) προάγει ή απορρυθμίζει άλλες καταστάσεις που απαντώνται με μεγάλη συχνότητα στον εν λόγω πληθυσμό. Ανάμεσα σε αυτές περιλαμβάνονται η ανορεξία και ο αυξημένος καταβολισμός, όπως φαίνεται στην Εικόνα 5, που αποτελούν και κύριες αιτίες της κατάστασης που έχει περιγραφεί ως «εξάντληση πρωτεϊνών-ενέργειας» στη ΧΝΝ, στην παθογένεια της οποίας αναφερόμαστε στην παρούσα ανασκόπηση16,73,74,75.
Η λεπτίνη (που ανακαλύφθηκε το 1994 και έγινε αφορμή να αντιληφθούμε ότι ο WAT δεν είναι ένας αδρανής ιστός αποθήκευσης λίπους αλλά ενεργό ενδοκρινές όργανο) φαίνεται πως αποτελεί «ιδανικό κατηγορούμενο» για την ανορεξία-υπερκατανάλωση ενέργειας στην περίπτωση των χρόνιων νεφροπαθών76. Αυτό συμβαίνει γιατί συσσωρεύεται με τη νεφρική ανεπάρκεια, αφού καθαίρεται νεφρικά (με σπειραματική διήθηση και μεταβολισμό στο εγγύς σωληνάριο κατόπιν σύνδεσης με τη megalin)77. Έτσι, εκτός του ότι αντικατοπτρίζει τη λιπώδη μάζα του σώματος, αυξάνεται δυσανάλογα με τον βαθμό έκπτωσης της νεφρικής λειτουργίας. Έτσι, για κάθε μονάδα αύξησης του Δείκτη Μάζας Σώματος (ΒΜΙ) αυξάνεται κατά 5,5 και 6,6 μg σε άνδρες και γυναίκες, αντίστοιχα, με ΧΝΝ τελικού σταδίου και μόνο κατά 1,4 και 2,6 μg σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία78. Από την άλλη, συνδέεται στενά με τη φλεγμονή. Ανήκει στην οικογένεια των προφλεγμονωδών κυτταροκινών της ιντερλευκίνης-679, η έκκρισή της ρυθμίζεται από άλλες προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες80 που επίσης είναι αυξημένες σε ΧΝΝ και σχετίζεται με την αύξηση των δεικτών φλεγμονής, όπως είναι η CRP, στους χρόνιους νεφροπαθείς81. Τέλος, η λεπτίνη έχει σχετιστεί με την αντίσταση στην ινσουλίνη. Σε πειραματικές μελέτες φάνηκε ότι τα υψηλά επίπεδα λεπτίνης επηρεάζουν τη δράση της ινσουλίνης στα ηπατικά κύτταρα82, ενώ σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία συνδέονται με την αντίσταση στην ινσουλίνη83, όπως έχει παρατηρηθεί και σε χρόνιους νεφροπαθείς84. Τα παραπάνω έχουν σημασία, αφενός γιατί τα υψηλά επίπεδα των δύο αυτών ορμονών σχετίζονται με τον μηχανισμό της ανορεξίας και αφετέρου επειδή η αντίσταση στην ινσουλίνη/insulin growth factor I παίζει ξεχωριστό ρόλο στον αυξημένο καταβολισμό της ΧΝΝ. Από την άλλη, σειρά μελετών δεν διαπίστωσε συσχέτιση της υπερλεπτιναιμίας με την προβληματική θρέψη σε χρόνιους νεφροπαθείς85,86,87. Εκτός από το γεγονός ότι οι παραπάνω δημοσιεύσεις, ως μελέτες συσχετίσεων, θα μπορούσαν να περιλαμβάνουν αρκετούς συγχυτικούς παράγοντες που αλλοιώνουν τα αποτελέσματά τους, υπάρχουν και άλλοι λόγοι που η σχέση λεπτίνης-ανορεξίας-αυξημένης κατανάλωσης ενέργειας δεν είναι ακόμη σαφής. Υποδοχείς και δράση της λεπτίνης έχουν βρεθεί, εκτός του υποθαλάμου, και σε άλλα σημεία του ΚΝΣ που σχετίζονται με (συνειδητή ή ασυνείδητη) ρύθμιση της όρεξης, αυτής που ονομάζεται ηδονική88. Oι δράσεις της λοιπόν στο ΚΝΣ (και όχι μόνο) μπορεί να είναι πιο πολύπλοκες από αυτές που θεωρούμε ως δεδομένες89. Τέλος, πρέπει να αναφερθεί πως πολύ σύντομα μετά την ανακάλυψη της λεπτίνης διαπιστώθηκε ότι η αντίσταση στη δράση της είναι ίσως ο πιο σημαντικός λόγος για τον οποίο δεν καθιερώθηκε ως αποτελεσματικό όπλο κατά της παχυσαρκίας89. Ως γεγονός, το τελευταίο μπορεί και να σημαίνει ότι οι γνώσεις μας στο παζλ όρεξης-ανορεξίας –και κυρίως όσον αφορά τον ρόλο της λεπτίνης– είναι ακόμα ουσιαστικά ελλειμματικές90.
Όσον αφορά την κατανάλωση ενέργειας, αν και ορισμένες μελέτες τη βρήκαν σημαντικά αυξημένη στους ασθενείς με ΧΝΝ τελικού σταδίου91,92 και μάλιστα τη συσχέτισαν με αυξημένη θνητότητα σε αυτούς που ήταν ενταγμένοι σε περιτοναϊκή κάθαρση93, άλλες δεν διαπίστωσαν διαφορά συγκριτικά με τον υγιή πληθυσμό94,95. Τα αντικρουόμενα αυτά αποτελέσματα φαίνεται πως οφείλονται σε προβλήματα της μεθόδου με την οποία προσδιορίζεται κυρίως η κατανάλωση ενέργειας σε ηρεμία96,97. Η πιο διαδεδομένη μέθοδος, η έμμεση θερμιδομετρία (indirect calorimetry), κάνει εκτίμηση της κατανάλωσης ενέργειας σε ηρεμία χρησιμοποιώντας τύπους που ισχύουν ή έχουν δοκιμαστεί σε υγιή πληθυσμό ή άλλες ομάδες ασθενών αλλά όχι σε ασθενείς με ΧΝΝ98,99. Όταν οι τύποι αυτοί συγκριθούν με αντίστοιχους ειδικά διαμορφωμένους για ασθενείς με ΧΝΝ, διαπιστώνεται ότι υποεκτιμούν την κατανάλωση ενέργειας σε ηρεμία στον συγκεκριμένο πληθυσμό ασθενών100,101. Ειδικός για νεφροπαθείς τύπος που συνυπολόγισε και τη φλεγμονή (CRP) έδωσε πολύ πιο αξιόπιστα αποτελέσματα98. Αρκετές δημοσιεύσεις έχουν δείξει πως, εκτός από τη ΧΝΝ, την κατανάλωση ενέργειας σε ηρεμία στους παραπάνω ασθενείς αυξάνουν επίσης η συνύπαρξη σακχαρώδους διαβήτη102, η φλεγμονή103, η διαδικασία της αιμοκάθαρσης91 και ο δευτεροπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός104,105. Ειδικά στους ασθενείς υπό αιμοκάθαρση με βαρύ δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό (Intact Parathormone, i-PTH 1457±676 pg/ml) η κατανάλωση ενέργειας σε ηρεμία βρέθηκε να είναι 1674±337 kcal/ημέρα έναντι 1388±229 kcal/ημέρα (P<0,05) σε αυτούς με νόσο μέτριας βαρύτητας (i-PTH 247±196 pg/ml), ενώ σε 6 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε παραθυρεοειδεκτομή η ίδια παράμετρος μειώθηκε σημαντικά (από 1617±339 προ σε 1226±253 kcal/ημέρα μετά την επέμβαση)104.
Τέλος, πρέπει να αναφερθεί μια ιδιαιτερότητα που αφορά τη μέθοδο υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας στους ασθενείς με ΧΝΝ τελικού σταδίου. Συγκεκριμένα, υπάρχει απώλεια (αλλά και κέρδος) θρεπτικών συστατικών κατά τη διαδικασία κάθαρσης. Στην αιμοκάθαρση (ΑΚ) η απώλεια αφορά κυρίως αμινοξέα, λιγότερο πεπτίδια και καθόλου πρωτεΐνες, όπως επίσης και γλυκόζη. Αντίθετα, στην περιτοναϊκή κάθαρση (ΠΚ) απομακρύνονται μόρια μεγαλύτερου ΜΒ. Στους ασθενείς υπό ΠΚ η απώλεια πρωτεϊνών είναι σημαντική και μεγιστοποιείται σε περίπτωση περιτονίτιδας. Σε αντίθεση με την ΑΚ, στην ΠΚ απορροφάται γλυκόζη. Oι απώλειες αυτές, αλλά και το κέρδος, μπορεί να επηρεάσουν την ενεργειακή ομοιόσταση των ανωτέρω ασθενών και πρέπει να λαμβάνονται υπόψη και να διορθώνονται στην κατάρτιση των ειδικών διαιτολογίων τους106,107,108,109.
3. Ενδιαφέρουσες νέες συσχετίσεις
Ήταν γνωστό ότι στην καχεξία που συνοδεύει τον καρκίνο παρατηρείται μετατροπή του λευκού λίπους σε φαιό110,111 και αυτό έχει χαρακτηριστεί ως η «σκοτεινή πλευρά» του browning112, για να γίνει η αντιδιαστολή μεταξύ μιας υγιούς μετατροπής, π.χ. με εντατική φυσική άσκηση (ίσως όμως και με φαρμακευτική αγωγή)113 που είναι επωφελής –με την επιπλέον κατανάλωση ενέργειας– στη διατήρηση φυσιολογικού του βάρους σώματος, και μιας εξαντλητικής υπερκατανάλωσης ενέργειας που πυροδοτείται από παθολογικές καταστάσεις. Πρό­σφατα όμως εμφανίστηκαν δύο δημοσιεύσεις114,115 που «τάραξαν τα νερά»116,117,118. Τα ευρήματά τους αφενός προτείνουν τη σύνδεση παραμέτρων που μέχρι τώρα δεν είχε γίνει –άμεσα και αιτιολογικά– αντιληπτή (παραθορμόνη–ενεργειακή ομοιόσταση–καχεξία) και αφετέρου επεκτείνουν την παθογένεια της καχεξίας του καρκίνου, μέσω browning του λίπους αλλά και μυϊκής ατροφίας, στη ΧΝΝ. Στην πρώτη δημοσίευση, το 2014 στο Nature, η ομάδα των Kir et al114 έδειξε πως σε ένα πειραματικό μοντέλο καρκινικής καχεξίας, με ποντίκια που είχαν καρκίνωμα Lewis του πνεύμονα, η PTH-related protein (PTHrP) (που παρήχθη από τον όγκο) προκάλεσε αύξηση της θερμογένεσης (και της κατανάλωσης ενέργειας σε ηρεμία), αυξάνοντας την έκφραση μιας σειράς γονιδίων και κυρίως της UCP-1 (Εικ. 2) και μετατρέποντας το λευκό λίπος σε φαιό (browning). Εξετάζοντας και το μυϊκό σύστημα των πειραματόζωων διαπιστώθηκε ατροφία και αυξημένη έκφραση γονιδίων που σχετίζονται με αύξηση αποδόμησης των πρωτεϊνών. Όλα τα παραπάνω αναστράφηκαν όταν χορηγήθηκε αντίσωμα κατά της PTHrP. Στην ίδια δημοσίευση, 17 καρκινοπαθείς στους οποίους ανιχνεύτηκε PTHrP παρουσίαζαν σημαντικά μειωμένη την καθαρή μάζα σώματος και σημαντικά αυξημένη την κατανάλωση ενέργειας σε ηρεμία, συγκριτικά με 30 αντίστοιχους ασθενείς με καρκίνο αλλά χωρίς ανιχνεύσιμα επίπεδα PTHrP114. Στη δεύτερη δημοσίευση, το 2016 στο Cell Metabolism, οι Kir et al115 επέκτειναν την έρευνά τους και στη ΧΝΝ, βασιζόμενοι και στο γεγονός ότι PTH και PTHrP έχουν κοινή αλληλουχία αμινοξέων στις θέσεις 1–34 και δρουν μέσω του ίδιου υποδοχέα (Εικ. 6). Τα ποντίκια που υποβλήθηκαν σε 5/6 νεφρεκτομή, με αποτέλεσμα αύξηση ουρίας και PTH, έχασαν σωματικό βάρος, αύξησαν σημαντικά την κατανάλωση ενέργειας, καθώς και την έκφραση σειράς γονιδίων που σχετίζονται με τη θερμογένεση (μεταξύ των οποίων και το UCP-1) τόσο στο WAT (ενδεικτικό μετατροπής σε beige) όσο και στο BAT, ενώ τέλος παρουσίασαν αύξηση της έκφρασης σειράς γονιδίων που σχετίζονται με πρωτεϊνική αποδόμηση-μυϊκή ατροφία. Η προσθήκη PTHrP ή PTH (1-34 αλλά και 1-84) σε καλλιέργειες λιποκυττάρων αύξησε την έκφραση των γονιδίων θερμογένεσης. Στην ίδια έρευνα, συγκρίθηκαν δείγματα λίπους που λήφθηκαν από την εν τω βάθει αυχενική περιοχή (όπου είναι γνωστό ότι και στους ανθρώπους το λίπος είναι φαιό) με άλλα δείγματα από το υποδόριο (λευκό λίπος) που ελήφθη κατά τη διάρκεια χειρουργείου από ασθενείς με πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό ή από ασθενείς χωρίς υπερπαραθυρεοειδισμό που υποβλήθηκαν σε άλλη χειρουργική επέμβαση στην αυχενική χώρα. Ενώ η έκφραση της σειράς των γονιδίων της θερμογένεσης δεν διέφερε στο WAT, ήταν σημαντικά πιο αυξημένη στο BAT στους ασθενείς με υπερπαραθυρεοειδισμό (χωρίς ΧΝΝ). Όταν οι ερευνητές δημιούργησαν ποντίκια που δεν εκφράζουν τον υποδοχέα της PTH ειδικά μόνο στον λιπώδη ιστό και απομόνωσαν σειρές λιποκυττάρων στις οποίες πρόσθεσαν PTH ή PTHrP, δεν παρατηρήθηκε καμιά αύξηση του mRNA της UCP-1. Όταν στα ίδια πειραματόζωα (χωρίς υποδοχέα PTH στον λιπώδη ιστό) έγινε 5/6 νεφρεκτομή, όλα τα συμβάματα που παρατηρήθηκαν στα ποντίκια που υποβλήθηκαν στον ίδιο τύπο νεφρεκτομής, αλλά είχαν υποδοχέα της PTH παντού, διαφοροποιήθηκαν σημαντικά (λιγότερο browning, λιγότερη θερμογένεση, λιγότερη κατανάλωση ενέργειας). Παραδόξως, το ίδιο συνέβη και με τη μυϊκή ατροφία. Το εύρημα αυτό δεν ήταν αναμενόμενο, επειδή η ερευνητική ομάδα (και άλλοι πριν από αυτήν) δεν κατόρθωσε να δημιουργήσει ποντίκια που δεν εξέφραζαν τον υποδοχέα της PTH στους μυς. Oι ίδιοι ερευνητές διατυπώνουν την υπόθεση ότι το γεγονός αυτό, δηλαδή η αντιστροφή και της μυϊκής ατροφίας, μπορεί να οφείλεται σε κυκλοφορούντα παράγοντα που επάγεται από την PTH στον λιπώδη ιστό και επηρεάζει από απόσταση το μυϊκό σύστημα (είναι ενδιαφέρον ότι όταν εξέτασαν ποιά γονίδια πρωτεϊνών υπερεκφράζονται, μεταξύ αυτών ήταν και εκείνο της Interleukin-6, IL-6). Τέλος, τα ίδια knock-out ποντίκια φάνηκαν ανθεκτικά και στην καχεξία που προκαλείται από το πνευμονικό καρκίνωμα Lewis (Εικ. 6)115.
Αν και η σχέση υπερπαραθυρεοειδισμού-αυξημένης κατανάλωσης ενέργειας είχε ήδη αναφερθεί σε κλινική μελέτη104, όπως επίσης και η αυξημένη έκφραση UPC-1 σε ΒΑΤ ουραιμικών ποντικιών69,72, η εμπλοκή μιας ορμόνης με κύριο ρόλο στον μεταβολισμό των οστών, σε διεργασίες που συμβαίνουν σε λιπώδη και μυϊκό ιστό καθώς και στην ενεργειακή ομοιόσταση είναι πολύ ενδιαφέρουσα, αν επιβεβαιωθεί και διευρυνθεί, ιδιαίτερα για τους ασθενείς με ΧΝΝ116.
Τέλος, πριν από μερικούς μήνες, 4 διαφορετικές ομάδες ερευνητών ανακοίνωσαν την ταυτοποίηση του υποδοχέα του MIC-1/GDF-15 (macro­phage inhibitory cytokine-1/growth differentiation factor 15), ενός παράγοντα που ανήκει στην οικογένεια του TGF-β, και τις περιοχές του εγκεφάλου όπου αυτός εκφράζεται (area postrema και nucleus of the solitary tract στο οπίσθιο τμήμα)119,120,121,122. O παράγοντας αυτός θεωρείται ότι έχει περιορισμένο ρόλο στον φυσιολογικό μηχανισμό της όρεξης, αλλά επάγεται σημαντικά σε καταστάσεις stress που συνοδεύονται από ανορεξία-καχεξία123. Ειδικά σε μορφές καρκίνου, όπως αυτός του προστάτη, η συσχέτισή του με την ανορεξία-καχεξία είναι ιδιαίτερα ισχυρή124. Σε δημοσίευση του 2012 είχε συσχετιστεί τόσο με την ανορεξία-καχεξία όσο και με τη θνητότητα μεγάλης ομάδας ασθενών με ΧΝΝ (τα επίπεδα του βρέθηκαν να είναι 5-6 φορές υψηλότερα από ότι σε μη-νεφροπαθείς)125. Η ταυτοποίηση του υποδοχέα του παράγοντα αυτού στο ΚΝΣ μπορεί να είναι σημαντική για δύο λόγους. O πρώτος είναι ότι πιθανόν υπάρχουν και άλλοι παράγοντες που εκκρίνονται σε καταστάσεις stress και δρουν άμεσα στο ΚΝΣ για να τροποποιήσουν τον μηχανισμό όρεξης-κατανάλωσης ενέργειας, πέρα από τους «φυσιολογικούς» που αδρά περιγράψαμε126. O δεύτερος λόγος έχει να κάνει με την τοπογραφία της έκφρασης του υποδοχέα στον εγκέφαλο. Συγκεκριμένα, εντοπίστηκε στην περιοχή της λεγόμενης μη-ομοιοστατικής ρύθμισης της όρεξης-κατανάλωσης ενέργειας119, γεγονός που πιθανολογεί ότι, εκτός του υποθαλάμου, επηρεάζονται και άλλα κέντρα του ΚΝΣ σε διάφορες καταστάσεις, όπως π.χ. στη ΧΝΝ, ειδικά αν λάβουμε υπόψη ότι στη ΧΝΝ διαταραχές όπως η κατάθλιψη, αλλά και αντίστοιχες αισθητηριακές που εδράζονται σε άλλα σημεία του ΚΝΣ και εκτός υποθαλάμου, απαντώνται συχνά127,128.

Συστήματα αποδόμησης, ρύθμιση μεταβολισμού πρωτεϊνών – μυϊκή εξάντληση – ατροφία σε χρόνια νοσήματα και στη ΧΝΝ
1. Oυμπικουιτίνες-πρωτεάσωμα, αυτοφαγία, mTOR
Η διατήρηση ακέραιης της δομής και λειτουργίας των πρωτεϊνών ονομάστηκε πρωτεόσταση (proteostasis) και είναι ζωτικής σημασίας για τα κύτταρα και τον οργανισμό129. Ένα ιδιαίτερα πολύπλοκο πρόγραμμα ελέγχου ποιότητας εντοπίζει και αντιμετωπίζει τα όποια προβλήματα προκύπτουν σε όλο τον κύκλο ζωής των κυττάρων. Κατά την πρωτεϊνική μεταγραφή, μηχανισμοί επαγρύπνησης αναγνωρίζουν τις όποιες αποκλίσεις σε επίπεδο mRNA και απομακρύνουν τα λανθασμένα προϊόντα. Το ίδιο γίνεται κατά την αναδίπλωση (folding) στα ριβοσώματα ώστε να λάβουν την κατάλληλη λειτουργική τρισδιάστατη μορφή τους130. Όταν υπερβούν τον μέσο όρο ζωής ή όταν υποστούν βλάβη πρέπει να απομακρυνθούν, γιατί η συσσώρευσή τους εμποδίζει την ομαλή λειτουργία του κυττάρου131. Δύο κύρια συστήματα αποδόμησης αναλαμβάνουν αυτόν τον ρόλο: Το σύστημα ουμπικουιτίνης – πρωτεασώματος (ubiquitin-protea­some, UPS) και το σύστημα αυτοφαγίας-λυσοσώματος (autophagy-lysosome pathway, ALP)131. Το πρώτο αποτελεί την κύρια πρωτεολυτική οδό για τις σχετικά μικρές, βραχύβιες, λάθος-αναδιπλωμένες και κατεστραμμένες πρωτεΐνες, ενώ παίζει σημαντικό ρόλο στην κυτταρική σηματοδότηση132. Για παράδειγμα, το UPS σε συνδυασμό με τη φωσφορυλίωση ρυθμίζει σημαντικές διεργασίες ελέγχοντας τη δραστηριότητα του tumour suppressor protein p5312. O παράγοντας αυτός διατηρείται σε σταθερά επίπεδα σε ένα υγιές κύτταρο με συνεχή σύνθεση και αποδόμηση. Η αποδόμηση γίνεται μέσω UPS. Η ειδική Ε3 Ubiquitin-Ligase (βλέπε Εικ. 7 και κείμενο παρακάτω) που τον οδηγεί για αποδόμηση στο πρωτεάσωμα είναι η Mdm2133. Όταν το DNA υποστεί βλάβη, ο p53 φωσφορυλιώνεται, μειώνοντας τη δυνατότητά του να συνδεθεί με την Mdm2. Έτσι, η αποδόμηση διακόπτεται και τα επίπεδά του στο κύτταρο αυξάνονται. Ως μεταγραφικός παράγων επάγει αρχικά τη μεταγραφή γονιδίων που διακόπτουν τον κυτταρικό κύκλο για να δοθεί ευκαιρία για επισκευή του DNA, κατόπιν αυξάνει παράγοντες αρμόδιους για την επισκευή και αργότερα, εάν η βλάβη είναι πολύ εκτεταμένη και δεν μπορεί να διορθωθεί, αυξάνει τη μεταγραφή γονιδίων που οδηγούν το κύτταρο προς απόπτωση. Επίσης, το UPS είναι αυτό που παράγει τα πεπτίδια που παρουσιάζονται από το Major Histocom­patibility Complex (MHCI) στα Τ λεμφοκύτταρα για αναγνώριση και άμυνα εναντίον των ιών12.
Το ALP αναγνωρίζει και απομακρύνει μεγάλα και δυνητικά επικίνδυνα κυτταρικά στοιχεία, όπως αθροίσματα πρωτεϊνών ή δυσλειτουργικά οργανίδια, και αποτελεί καίριο μηχανισμό προσαρμογής του κυττάρου σε καταστάσεις stress όπως ασιτία (αποδίδοντας θρεπτικά στοιχεία από την αποδόμηση), υποξία, οξειδωτικό stress κ.λπ.132.
Όλες οι πρωτεΐνες-οργανίδια που έχουν υποστεί αλλοίωση για να οδηγηθούν προς αποδόμηση στο UPS ή την –εκλεκτική– ALP πρέπει προηγουμένως να σημανθούν με ειδικό τρόπο. Η σήμανση γίνεται από την Ubiquitin (Ub), μια πρωτεΐνη 76 αμινοξέων134. Κατ’ ελάχιστο 4 μόρια Ub πρέπει να συνδεθούν με μια πρωτεΐνη ώστε να αρχίσει η αποδόμησή της στο πρωτεάσωμα135 (Εικ. 7). Τρεις κατηγορίες ενζύμων μεσολαβούν (διαδοχικά ως καταρράκτης) ώστε κάθε μόριο Ub να συνδεθεί με την πρωτεΐνη που έχει αλλοιωθεί136. Τα E1 Ub-activating enzymes (2 διαφορετικά σε κάθε κύτταρο) ενεργοποιούν την Ub (με κατανάλωση ΑΤΡ) και τη μεταφέρουν πάνω σε ένα E2-conjugating enzyme (υπάρχουν αρκετές δεκάδες Ε2 σε κάθε κύτταρο), με το οποίο και συνδέεται. Τέλος, μια Ε3-Ub-proteinligase (Ε3 ligase) ολοκληρώνει τη διεργασία συνδέοντας μια λυσίνη στο αμινο-τελικό τμήμα της αλλοιωμένης πρωτεΐνης με το αντίστοιχο καρβοξυ-τελικό της Ub134,137. E3 ligases υπάρχουν πολλές εκατοντάδες σε κάθε κύτταρο και είναι τα ένζυμα με τον καίριο ρόλο. Ασκούν στενό έλεγχο τόσο στην αποτελεσματικότητα όσο και στην ειδικότητα (ποιά συγκεκριμένη και πόσο αλλοιωμένη θα είναι η πρωτεΐνη που αποδομείται) της όλης διεργασίας (Εικ. 7).
Το πρωτεάσωμα (26S proteasome) είναι μια πολυκαταλυτική, ΑΤΡ-εξαρτώμενη πρωτεάση μεγέθους 2500 kDa που εντοπίζεται στον πυρήνα και το κυτταρόπλασμα κάθε κυττάρου και έχει τη δυνατότητα να αποδομεί χιλιάδες πρωτεΐνες προς μικρά πεπτίδια132. Αποτελείται από δύο κύριες υπομονάδες, μία κεντρική βαρελοειδή (Core Particle, 20SCP) και μία ή δύο ρυθμιστικές στα άκρα της πρώτης (Regulatory Protein, 19SRP). H RP αναγνωρίζει τη σημασμένη με Ub πρωτεΐνη και την προωθεί προς αποδόμηση στο CP (Εικ. 7). Εδώ, με κατανάλωση ΑΤΡ γίνεται το ξεδίπλωμα (un­folding) της πρωτεΐνης και η αποδόμησή της σε πεπτίδια των 2-20 αμινοξέων. Με ειδικά ένζυμα (deubiquitinases) οι Ub απελευθερώνονται ώστε να χρησιμοποιηθούν ξανά σε μια νέα σήμανση138,139,140,141.
Η ALP, το δεύτερο σύστημα αποδόμησης, είναι, όπως προαναφέρθηκε, το προτιμητέο για μεγάλου μεγέθους πρωτεΐνες-κυτταρικά οργανίδια ή και βακτηρίδια, το μέγεθος των οποίων υπερβαίνει τις δυνατότητες του UPS. Διακρίνονται τρεις μεγάλες οδοί αυτοφαγίας, η μακρο-αυτοφαγία, η μικρο-αυτοφαγία και η συνδεδεμένη με τα chaperons (π.χ. heat shock proteins) αυτοφαγία. Και οι τρεις οδοί χαρακτηρίζονται από την ικανότητα που έχουν να οδηγούν και να προσφέρουν στα λυσοσώματα υλικό που εντοπίζουν στο κυτταρόπλασμα και πρέπει να αποδομηθεί132,142,143. Η πιο καλά διερευνημένη είναι η μακρο-αυτοφαγία (που πλέον ονομάζεται και απλά αυτοφαγία) (Εικ. 8). Κατ’ αυτήν, σχηματίζεται μια μεμβράνη διπλής στοιβάδας (phago­phore) που εγκλωβίζει το προς αποδόμηση υλικό και κατόπιν κλείνει σχηματίζοντας ένα κυστίδιο που περιέχει το εγκλωβισμένο υλικό, το auto­phagosome. Το τελευταίο συγχωνεύεται με ένα λυσοσωμάτιο, με αποτέλεσμα τη διάλυση του υλικού που περιέχει από τις λυσοσωματικές υδρολάσες13,144 (Εικ. 8). Με αυτόν τον τρόπο η αυτοφαγία, αφενός μεν προσφέρει στο κύτταρο δομικά υλικά σε περιόδους θρεπτικής ένδειας και αφετέρου εξαλείφει όποιο ανεπιθύμητο υλικό υπάρχει. Λόγω ακριβώς της θρεπτικής και αναβολικής της δράσης (σύνθεση μακρομορίων από την αποδόμηση άλλων) είναι άμεσα συνδεδεμένη με τον μεταβολισμό και την κυτταρική ανάπτυξη145. Η ΑΜΡΚ, ως ενεργειακός θεματοφύλακας, την επάγει ενώ ο mTOR, σε περιόδους θρεπτικής αφθονίας και αναβολισμού, την καταστέλλει. Η ενεργοποίηση/απενεργοποίηση της αυτοφαγίας από τους δύο αυτούς παράγοντες γίνεται με έλεγχο της κατάστασης φωσφορυλίωσης της κύριας κινάσης που την ενεργοποιεί, της 51-like autophagy activating kinase 1 (ULK1)49,146.
Η μαζική, μη-εκλεκτική ενεργοποίηση της αυτοφαγίας για μεταβολικούς λόγους διαφέρει από την αντίστοιχη εκλεκτική όταν τα συστατικά-στόχοι που πρέπει να αποδομηθούν είναι συγκεκριμένα (οργανίδια, πυρηνικό υλικό, συσσωρευμένες-αλλοιωμένες πρωτεΐνες, βακτηρίδια ή ακόμα και το ίδιο το πρωτεάσωμα)132,147. Τότε, πρωτεύοντα ρόλο παίζουν οι υποδοχείς της αυτοφαγίας, που αναγνωρίζουν το προς καταστροφή υλικό και το μεταφέρουν κοντά στο autophagosome για να διαλυθεί.148 Oι υποδοχείς αυτοί διαθέτουν ειδικό τμήμα που συνδέεται με το αλλοιωμένο υλικό σε σημεία όπου αυτό έχει σημανθεί (με τρόπο παρόμοιο με εκείνον που περιγράψαμε παραπάνω με τις Ub), καθιστώντας έτσι την επιλογή εκλεκτική. Με αυτόν τον τρόπο προσελκύονται προς το autophagosome και καταστρέφονται, π.χ., αποπολωμένα-αλλοιωμένα μιτοχόνδρια (mitophagy)132,149.
O όλος μηχανισμός της αυτοφαγίας τελεί υπό τον έλεγχο 17 διατηρημένων σε όλα τα έμβια όντα πρωτεϊνών [autophagy related (ATG) proteins], που μεταγράφονται από ισάριθμα γονίδια (auto­phagy-related genes). Όλα τα στάδια της αυτοφαγίας (σχηματισμός phagophore, αναγνώριση υλικού για αποδόμηση, συγχώνευση με λυσόσωμα κ.λπ.) ελέγχονται ιεραρχικά από αυτές τις πρωτεΐνες, που δρουν ομαδικά για να την ολοκληρώσουν150,151. Η σημασία της αυτοφαγίας για τον οργανισμό αποδείχτηκε εμφατικά σε μια δημοσίευση στο Nature το 2004152. Ποντίκια με απαλοιφή του γονιδίου της πρωτεΐνης ATG5 επέζησαν για πολύ βραχύ χρονικό διάστημα μετά τη γέννησή τους, συγκριτικά με ποντίκια-μάρτυρες που είχαν άθικτο τον μηχανισμό της αυτοφαγίας. Αυτό γιατί, όπως αποδείχτηκε, τα νεογέννητα εξαρτώνται από την αυτοφαγία για να επιζήσουν τις πρώτες 3-12 ώρες μετά τη γέννησή τους. Προηγουμένως, τρέφονται από θρεπτικά συστατικά που περνούν από τη μητέρα μέσω του πλακούντα. Μέχρι να σιτιστούν κανονικά με γάλα, επάγουν την αυτοφαγία σε υψηλά επίπεδα και εξασφαλίζουν την απαραίτητη ενέργεια και τα απαιτούμενα αμινοξέα. Εάν η αυτοφαγία δεν λειτουργεί κανονικά σ’ αυτή τη φάση (όπως έγινε στη συγκεκριμένη μελέτη, με την απαλοιφή ενός απαραίτητου γονιδίου ρύθμισής της), επηρεάζεται άμεσα η επιβίωση152.
Πρωτεασωμική αποδόμηση (UPS) και Αυτο­φαγία (ALP) αλληλοσυμπληρώνονται. Π.χ. το πρωτεάσωμα αποδομείται με αυτοφαγία ενώ η πρωτεόλυση του ULK1 μέσω UPS διακόπτει την αυτοφαγία. Καταστολή ή υπερφόρτωση του UPS αυξάνει την ενεργοποίηση της αυτοφαγίας153. Όπως ήδη αναφέρθηκε, η εκλεκτική αυτοφαγία και ο UPS λειτουργούν μέσω Ub. Δύο χαρακτηριστικά παραδείγματα συνεργασίας των δύο αυτών συστημάτων αποτελούν η διατήρηση της δυναμικότητας των μιτοχονδρίων και η αντιμετώπιση του οξειδωτικού stress. Σε καταστάσεις μέτριας βαρύτητας stress τον πρώτο λόγο και στις δύο περιπτώσεις έχει το σύστημα UPS. Συγκεκριμένα, γίνεται σήμανση με Ub και αποδόμηση πρωτεϊνών που επιβαρύνουν τη λειτουργικότητα των μιτοχονδρίων και επαγωγή άλλων –μέσω αποδόμησης των αναστολέων τους– που τη βελτιώνουν (ενισχύοντας π.χ. τη διαμερισματοποίηση και την επιμήκυνσή τους)132,154. Όταν οι βλάβες των οργανιδίων καταστούν σοβαρές, τον πρώτο λόγο αναλαμβάνει η ALP (μιτοφαγία)155. Το ίδιο συμβαίνει με το οξειδωτικό stress. Το UPS απομακρύνει το 90% των πρωτεϊνών που έχουν υποστεί δομική ή/και λειτουργική βλάβη λόγω υπερπαραγωγής ελεύθερων ριζών οξυγόνου156,157. Όταν το οξειδωτικό stress αυξάνεται ποσοτικά και επιμηκύνεται χρονικά, εμποδίζεται και η ίδια η λειτουργία των πρωτεοσωμάτων και αναλαμβάνει η αυτοφαγία την απομάκρυνση των συσσωρευμένων πρωτεϊνών και οργανιδίων που έχουν υποστεί βλάβη132. Μεταξύ των παραγόντων που επάγουν την αυτοφαγία σε καταστάσεις οξειδωτικού stress περιλαμβάνεται και η ΑΜΡΚ158.
Αναφέραμε τον mTOR ως κύριο αναστολέα της μαζικής αυτοφαγίας, δηλαδή του κυτταρικού καταβολισμού. Η σχέση του με το δεύτερο σύστημα αποδόμησης, το UPS, φαίνεται να είναι διττή. Η οξεία καταστολή του mTORC1 (mTOR complex 1) το ενεργοποιεί, ενώ το ίδιο κάνει και η χρόνια ενεργοποίησή του134 (στη δεύτερη περίπτωση, φαίνεται πως η χρόνια αναβολική δραστηριότητα του παράγοντα αυτού συντονίζεται με την αναγκαία αποδόμηση μέσω UPS)15. Σωρεία πρόσφατων δημοσιεύσεων αναδεικνύει τον mTOR ως κύριο ρυθμιστή της ισορροπίας αναβολισμού-καταβολισμού ανάλογα με τις ανάγκες του κυττάρου και του οργανισμού15. Πρόκειται για μια κινάση που αποτελεί την καταλυτική υπομονάδα δύο διακριτών συμπλεγμάτων πρωτεϊνών, του mTORC1159 και του mTORC2160 (mTOR complex 2). O mTORC1 προάγει την πρωτεϊνική σύνθεση (μέσω φωσφορυλίωσης κυρίως δύο παραγόντων-κλειδιών, του S6K1 και του 4ΕΒΡ, που με τη σειρά τους ενεργοποιούν τη μετάφραση του mRNA)161,162, αυξάνει τη σύνθεση των λιπιδίων, βασικών δομικών συστατικών για τον σχηματισμό των κυτταρικών μεμβρανών, και οδηγεί τον μεταβολισμό της γλυκόζης προς τη γλυκόλυση, ενεργοποιώντας και με αυτόν τον τρόπο τον αναβολισμό15. O mTORC2 δρα κυρίως μέσω ενεργοποίησης του παράγοντα Akt, που παίζει ρόλο-κλειδί στην ενδοκυττάρια σηματοδότηση μέσω ινσουλίνης/PIP3 (βλέπε παρακάτω στο κείμενο)15.
O mTORC1 ενεργοποιείται και αρχίζει την αναβολική του δράση όταν υπάρχουν θρεπτικά συστατικά και περίσσεια ενέργειας στα κύτταρα και σε ιστούς όπως το ήπαρ και οι μύες, αλλά καταστέλλεται σε περιόδους θρεπτικής ένδειας και stress ώστε να διατηρηθούν τα υπάρχοντα αποθέματα15. Πολυάριθμοι αυξητικοί και μιτογόνοι παράγοντες δρουν με τελικό μεσολαβητή τον mTORC1 και όλοι (πλην της διαθεσιμότητας των αμινοξέων) τον ενεργοποιούν μέσω απενεργοποίησης του κύριου αρνητικού ρυθμιστή του, του TSC (Tuberous Sclerosis Complex) (Εικ. 9)55. Αποτελεί το κύριο εκτελεστικό όργανο και της οδού insulin/insulin growth factor I (IGF-1), που μέσω του Akt φωσφορυλιώνει τον TSC163. Καταστάσεις stress, όπως χαμηλά επίπεδα ΑΤΡ, υποξία, μείωση της γλυκόζης, βλάβες του DNA, απενεργοποιούν τον mTORC1 είτε μέσω AMPK (με ενεργοποίηση του TSC ή με απευθείας απενεργοποίηση τμημάτων του) είτε μέσω άλλων οδών163. Εκτός από την ενεργοποίησή του από την ινσουλίνη, που εκκρίνεται ανάλογα με τα επίπεδα της γλυκόζης, ο mTORC1 ενεργοποιείται άμεσα και όταν αυξηθούν τα αποθέματα σε αμινοξέα που προέρχονται από τη διατροφή μας. «Αισθάνεται» άμεσα τα ενδοκυττάρια επίπεδά τους, τόσο αυτά που βρίσκονται εντός των λυσοσωματίων (μέσω των Rag GTPασών και του συμπλέγματος Ragulator, που βρίσκεται πάνω στη μεμβράνη των οργανιδίων)(Εικ. 9)15, αλλά, όπως έδειξαν πολύ πρόσφατες έρευνες, και τα αντίστοιχα κυτταροπλασματικά164 –και ειδικά αυτά της αργινίνης και της λευκίνης– με διαφορετικούς μηχανισμούς (μέσω του συμπλέγματος KICSTOR165 και της σημαντικής λειτουργίας της Sestrin 2, που φαίνεται πως εκτός από τις οξείες αλλαγές στα επίπεδα της λευκίνης αισθάνεται και την παρατεταμένη χρονικά ασιτία, που μειώνει επίσης τα επίπεδα των αμινοξέων) (Εικ. 9)166. Αντίθετα με τον mTORC1, ο mTORC2 φαίνεται πως ενεργοποιείται πρωταρχικά από την οδό insulin/insulin growth factor I/PIP3K (Εικ. 9)15.
Σε επίπεδο οργανισμού-οργάνων, υπάρχουν ενδείξεις ότι ο mTORC1 παρουσιάζει διττή συμπεριφορά. Η διαλείπουσα, σύμφωνα με τα ερεθίσματα, ενεργοποίησή του προάγει τον αναβολισμό και μειώνει τον καταβολισμό, αλλά η χρόνια και συνεχώς αυξημένη δραστηριότητά του έχει τα αντίθετα αποτελέσματα (Εικ. 10, αριστερά)15. Για παράδειγμα, σε ποντίκια με απαλοιφή του γονιδίου του κύριου αναστολέα του ειδικά μόνο στα β-παγκρεατικά κύτταρα (β-cell specific TSC2 knockout mice), τα νεαρά πειραματόζωα αυξάνουν τη μάζα των β-κυττάρων, έχουν υψηλά επίπεδα ινσουλίνης και βελτιώνουν την ανοχή στη γλυκόζη). Όμως, όταν τα ποντίκια γίνουν μεγάλα και ο mTORC1 παραμένει χρονίως ενεργοποιημένος, η μάζα των β-κυττάρων στο πάγκρεας, η ινσουλίνη και η ανοχή στη γλυκόζη μειώνονται (Εικ. 10, κέντρο)167. Αντίστοιχα, η απαλοιφή του γονιδίου του mTOR μόνο στο μυϊκό σύστημα οδηγεί σε μυϊκή ατροφία (διακόπτει την αναβολική δράση που ασκούν μέσω αυτού ο IGF-1 και η λευκίνη)15. Σε ποντίκια όμως με συνεχή ενεργοποίηση του mTORC1 στους σκελετικούς μυς παρατηρείται και πάλι σοβαρή μυϊκή ατροφία, μειώνεται η καθαρή μάζα σώματος και επέρχεται πρώιμος θάνατος (Εικόνα 10, δεξιά)15. Στα ποντίκια αυτά διαπιστώθηκε ότι ο κύριος παθογενετικός μηχανισμός των ανωτέρω διαταραχών ήταν η αδυναμία τους να επάγουν την αυτοφαγία στο μυϊκό τους σύστημα (λόγω συνεχούς καταστολής της από τον mTORC1)15. Είναι ενδιαφέρον επίσης ότι σε παχύσαρκα, τρεφόμενα με υψηλά λιπαρά, ποντίκια ο mTORC1 είναι συνεχώς αυξημένος σε διάφορους ιστούς, περιλαμβανομένου του παγκρέατος, και σχετίζεται με υψηλά επίπεδα ινσουλίνης, αμινοξέων και προφλεγμονωδών κυτταροκινών168. Όμως, η αυξημένη σηματοδότηση μέσω mTORC1 οδηγεί σε περιφερική αντίσταση στην ινσουλίνη, που οφείλεται σε feedback καταστολή της οδού insulin/
PIP3K/Akt και προλαμβάνεται όταν γίνει απαλοιφή του γονιδίου S6K1 (μέσω του οποίου, όπως ήδη αναφέρθηκε, ο mTORC1 προάγει τη σύνθεση των πρωτεϊνών)15. Τέλος, έχει ενδιαφέρον να αναφερθεί ότι η μηχανική σύσπαση ενεργοποιεί τον mTORC1 στο μυϊκό σύστημα15, γεγονός που πιθανόν εξηγεί, εν μέρει, το πώς η φυσική άσκηση ευνοεί τον αναβολισμό, ενώ μια πρόσφατη δημοσίευση αναφέρει ότι τα μηχανικά ερεθίσματα ενεργοποιούν τον mTORC1 μέσω φωσφορυλίωσης ενός από τα τμήματά του15.
2. Μυϊκή εξάντληση – ατροφία σε χρόνια νοσήματα και στη ΧΝΝ
Το σκελετικό μυϊκό σύστημα, η μεγαλύτερη δεξαμενή πρωτεϊνών του οργανισμού, εκτός από στηρικτικό και κινητικό, παίζει εξ ίσου σημαντικό ρόλο στον μεταβολισμό169. Αναβολισμός και κίνηση το συντηρούν και το υπερτρέφουν, ενώ καταβολισμός και ακινησία το οδηγούν σε εξάντληση και ατροφία11. Oξέως, αλλά με δυνατότητα αναστροφής, το δεύτερο μπορεί να συμβεί μετά από σοβαρούς τραυματισμούς, εγκαύματα ή καταστάσεις αυξημένης φλεγμονής (σηψαιμία). Χρονίως και σε διάστημα πολλών ετών μπορεί να εγκατασταθεί αυτό που ονομάστηκε σαρκοπενία σε υπερήλικες. Σημαντικό ποσοστό ασθενών με χρόνια νοσήματα (καρδιακή ανεπάρκεια, αναπνευστική ανεπάρκεια, ΧΝΝ, χρόνιες φλεγμονές, π.χ. ρευματικά νοσήματα, χρόνιες λοιμώξεις όπως το AIDS, καρκινοπαθείς) παρουσιάζουν μυϊκή εξάντληση και ατροφία11.
O μηχανισμός που οδηγεί προς αυτές τις καταστάσεις φαίνεται πως, εν πολλοίς, είναι κοινός: Αύξηση του ρυθμού αποδόμησης των (μυϊκών) πρωτεϊνών μέσω των συστημάτων UPS και ALP και –άλλοτε άλλου βαθμού– μείωση του αντίστοιχου ρυθμού σύνθεσής τους μέσω καταστολής σημαντικών αναβολικών οδών και κυρίως αυτών που ενεργοποιούν τον mTOR9,170. Ειδικότερα επάγεται η μεταγραφή μιας σειράς γονιδίων που ονομάστηκαν atrogenes, γιατί σχετίζονται με τη μυϊκή ατροφία10,171. Από τα γονίδια αυτά, κάποια κωδικοποιούν Ub και υπομονάδες του πρωτεασώματος, άλλα σχετίζονται με παράγοντες που ενεργοποιούν την αυτοφαγία, ενώ τα περισσότερα επάγουν τη μεταγραφή μιας σειράς από E3 ligases, απαραίτητης για την ειδική σήμανση των πρωτεϊνών προς αποδόμηση10. Μεταξύ αυτών, οι MURF1 και atrogin 1 ανευρίσκονται σταθερά αυξημένες σε όλες σχεδόν τις καταστάσεις μυϊκής ατροφίας που αναφέρθηκαν10,172. Η πρώτη έχει εξειδικευμένη δράση (μαζί με μια τρίτη, την ΤΡΙΜ32) στη σηματοδότηση μυϊκών ινιδίων που οδηγούνται προς αποδόμηση μέσω UPS, ενώ η δεύτερη κάνει το ίδιο σε πρωτεΐνες που επάγουν την πρωτεϊνική σύνθεση173,174.
O κύριος αναβολικός δρόμος που καταστέλλεται είναι αυτός που αρχίζει με τον υποδοχέα της ινσουλίνης/insulin growth factor-1, ενεργοποιεί την phosphoinositide-3-kinase (PI3K) και τον Akt, για να καταλήξει στην ενεργοποίηση του mTOR175 (Εικ. 11). Εκτός του ότι η καταστολή του μειώνει την πρωτεϊνική (μυϊκή) σύνθεση, συγχρόνως αυξάνει την πρωτεόλυση επάγοντας μέσω των fork head box proteins (FOXOs) μεταγραφικών παραγόντων την ενεργοποίηση των atrogens που προαναφέρθηκαν176. Φλεγμονή (μέσω NF-κΒ), γλυκοκορτικοειδή, αγγειοτενσίνη ΙΙ (AGII), μυοστατίνη, αλλά και η έλλειψη άσκησης συμβάλλουν με τον ίδιο τρόπο (επαγωγή atrogens) στον μηχανισμό της μυϊκής ατροφίας10. Oι κυτταρικές οδοί που οδηγούν σε μυϊκή ατροφία σε καταβολικές καταστάσεις περιγράφονται σχηματικά στην Εικόνα 11. O NF-κΒ, κύριος ρυθμιστής της φλεγμονής και της απόπτωσης, έχει δειχθεί ότι επηρεάζει τη μυϊκή ατροφία.177 Όλες οι χρόνιες παθήσεις που αναφέρθηκαν είναι καταστάσεις που επάγουν τη χρόνια φλεγμονή, όπως και η ΧΝΝ (Εικ. 5). Τα αυξημένα επίπεδα των προφλεγμονωδών κυτταροκινών που παρατηρούνται σ’ αυτές τις καταστάσεις σχετίζονται, τουλάχιστον εν μέρει, με την αντίστοιχη ενεργοποίηση του NF-κΒ ή και με την αύξηση των επιπέδων άλλων προφλεγμονωδών κυτταροκινών που επιτείνουν τη μυϊκή ατροφία10. Η μυοστατίνη, μια κυτταροκίνη που εκκρίνεται από το μυϊκό σύστημα, είναι ένας ισχυρός αρνητικός ρυθμιστής της ανάπτυξης των μυών προάγοντας τη μυϊκή ατροφία178. Μέσω του υποδοχέα ActRIIB επάγει τη φωσφορυλίωση των μεταγραφικών παραγόντων Smad2/3, που μετακομίζουν στον πυρήνα και ενεργοποιούν τη μεταγραφή των atrogenes179. Τα γλυκοκορτικοειδή μέσω του υποδοχέα τους στον πυρήνα ενεργοποιούν δύο γονίδια (REDD1 και KLF15), διά των οποίων αφενός επάγεται η σύνθεση των atrogens (MuRF1, atrogen-1) αλλά και των FOXOs και αφετέρου καταστέλλεται η ενεργοποίηση του mTOR180. Η Αγγειοτενσίνη ΙΙ οδηγεί σε μυϊκή ατροφία μέσω μηχανισμού που αναστέλλει την οδό PI3K-Akt-mTOR)10. Το οξειδωτικό stress, αν και επάγει μηχανισμούς που σχετίζονται με τη μυϊκή ατροφία (π.χ. NF-κΒ), αμφισβητείται ως άμεσος παράγοντας πρόκλησής της181. Πάντως, όπως ήδη αναφέρθηκε, τα συστήματα αποδόμησης, UPS και ALP, ενεργοποιούνται ιδιαίτερα όταν το οξειδωτικό stress είναι έντονο και παρατείνεται χρονικά132, γεγονός που χαρακτηρίζει αρκετά χρόνια νοσήματα που σχετίζονται με τη μυϊκή ατροφία, της ΧΝΝ συμπεριλαμβανομένης.
Στον Πίνακα 1 φαίνεται ποιες από τις καταστάσεις που εμπλέκονται στον μηχανισμό πρόκλησης της μυϊκής εξάντλησης-ατροφίας απαντώνται στα χρόνια νοσήματα που αναφέρθηκαν10. Είναι φανερό ότι αφενός μεν παρόμοιοι μηχανισμοί οδηγούν στο ίδιο φαινόμενο σε μια σειρά χρόνιων νοσημάτων και αφετέρου ότι, σε ασθενείς όπου η συν-νοσηρότητα είναι σημαντική, όπως συμβαίνει στη ΧΝΝ (π.χ. ασθενής με σακχαρώδη διαβήτη, καρδιακή ανεπάρκεια και ΧΝΝ), η εμφάνιση της μυϊκής εξάντλησης-ατροφίας έχει λόγους να επιτείνεται182.
Σε επίπεδο μυών, από τη συσπαστική μυϊκή μονάδα, το σαρκομερές, φαίνεται πως αρχικά σηματοδοτούνται με Ub προς αποδόμηση μικρές ρυθμιστικές πρωτεΐνες που σταθεροποιούν την παχιά στοιβάδα των ινιδίων της μυοσίνης174 (Εικ. 12). Αυτό γίνεται υπό την επενέργεια της MURF1, της E3 ligase, η μεταγραφή της οποίας επάγεται από τον μεταγραφικό παράγοντα FOXO, με τον τρόπο που ήδη περιγράψαμε στα συστήματα αποδόμησης πρωτεϊνών, ώστε οι πρωτεΐνες αυτές να οδηγηθούν στο 26S πρωτεάσωμα προς αποδόμηση10 (Εικ. 12). Ακολουθεί η ίδια διεργασία γι’ αυτή καθεαυτή τη βαριά αλυσίδα της μυοσίνης. Η αποδόμηση των λεπτών ινιδίων της ακτίνης, που γίνεται σε δεύτερη φάση, είναι στενά συνδεδεμένη με την αντίστοιχη πρωτεόλυση των κάθετων υποστηρικτικών δομών του μυοσκελετού αυτών της Ζ-λωρίδας και της δεσμίνης και επιτελείται με τη δράση μιας άλλης E3 ligase, της TRIM3210,173 (Εικ. 12).
3. Ιδιαιτερότητες της πρωτεϊνικής εξάντλησης–μυϊκής ατροφίας στη ΧΝΝ
Εκτός από τον μηχανισμό που περιγράψαμε παραπάνω στη ΧΝΝ, υπάρχουν ιδιαιτερότητες συνδεόμενες με τις επιπλοκές της νόσου αλλά και με την κατεύθυνση προς την οποία διερευνήθηκε η πρωτεϊνική εξάντληση και μυϊκή ατροφία183. Κεντρική θέση στην πυροδότησή της φαίνεται πως καταλαμβάνει η αντίσταση στην ινσουλίνη, ο επιπολασμός της οποίας είναι υψηλός ήδη από τα πρώιμα στάδια της ΧΝΝ και παρατηρείται ανεξάρτητα από την πρωτοπαθή αιτία της νόσου ή τη συν-νοσηρότητα184. Αντικατοπτρίζει όχι μόνο τις διαταραχές μεταβολισμού της γλυκόζης αλλά και τη γενικότερη μειωμένη ευαισθησία των διαφόρων οργάνων στις αναβολικές διεργασίες, που ξεκινούν από τον υποδοχέα της ινσουλίνης/insulin growth factor I185. O μυϊκός ιστός, που αποτελεί το μεγαλύτερο πεδίο εκδήλωσης του φαινομένου, υφίσταται και τις περισσότερες συνέπειες. Oι επιπλοκές της ουραιμίας, που αναφέρονται στον Πίνακα 2 και σχετίζονται με τον καταβολισμό και τη μυϊκή ατροφία στη ΧΝΝ, φαίνεται πως εκτός του ότι κάθε μια συμβάλλει χωριστά στην παθογένειά της, με τους τρόπους που ήδη περιγράψαμε και θα συμπληρώσουμε στη συνέχεια, συμβάλλουν και στην εγκατάσταση αντίστασης στην ινσουλίνη, καθιστώντας την τον προεξέχοντα μηχανισμό έναρξης του φαινομένου.
Φυσιολογικά, η σύνδεση της ινσουλίνης ή του IGF1 πάνω στον υποδοχέα τους ακολουθείται από φωσφορυλίωση τυροσινών τόσο σ’ αυτόν όσο και στον insulin receptor substrate-1 (IRS-1) (Εικόνα 9 και Εικόνα 11, στη δεύτερη δε φαίνεται ο IRS-1). Στη συνέχεια, η σηματοδοτική οδός ενεργοποιείται περαιτέρω με φωσφορυλίωση του PIP3K και της Akt κινάσης (εξάλλου, τα επίπεδα του φωσφορυλιωμένου Akt στους μυς αποτελούν δείκτη της αντίστασης στην ινσουλίνη: όσο πιο υψηλά είναι, τόσο η κυτταρική πρόσληψη γλυκόζης και η σύνθεση των πρωτεϊνών είναι εντονότερες και το αντίθετο).185 Oι καταστάσεις που αναφέρονται στον Πίνακα 2 φαίνεται ότι ευνοούν την εμφάνιση αντίστασης στην ινσουλίνη επηρεάζοντας ακριβώς τον IRS-1 και συγκεκριμένα αυξάνοντας την αποδόμησή του μέσω UPS με την επαγωγή ειδικών E3 λιγκασών, που καταλύουν με τρόπο εξειδικευμένο, όπως έχει περιγραφεί, τη σηματοδότηση με Ub134. Συγκε­κριμένα, η χρόνια φλεγμονή, μέσω προφλεγμονωδών κυτταροκινών (IL-6 αλλά και του ΤNF) επάγει την έκφραση των SOCS (suppressor of cytokine signaling πρωτεϊνών186), που με τη σειρά τους αυξάνουν τη μεταγραφή δύο E3 λιγκασών, της Elongin-BC και της Cullin187 (απαλοιφή του γονιδίου της πρώτης σε πειραματόζωα εξαλείφει την αντίσταση στην ινσουλίνη188) (Εικ. 13). Με τον ίδιο μηχανισμό φαίνεται πως και η AGII, μέσω φλεγμονής, προκαλεί αντίσταση στην ινσουλίνη189. H p-cresyl sulfate, μια γνωστή ουραιμική τοξίνη, προκαλεί αντίσταση στην ινσουλίνη με τρόπο παρόμοιο με αυτόν της υπερκατανάλωσης θερμίδων στην παχυσαρκία190, κατά την οποία επάγονται μόρια που έχουν δράση E3 λιγκασών, η Cbib και η MG53, που και πάλι οδηγούν προς πρωτεόλυση τον IRS-1185 (Εικ. 13). Tέλος, έχει αποδειχθεί ότι η παρατεταμένη έκθεση κυττάρων σε αυξητικούς παράγοντες, όπως είναι η ινσουλίνη ή ο IGF-1, προκαλεί αντίσταση στην ινσουλίνη, και πάλι με τον ίδιο μηχανισμό, με επαγωγή δύο διαφορετικών E3 λιγκασών, των Fbxo40 και της Cul7-Fbw8 (η υπερέκφραση της δεύτερης σε πειραματόζωα μειώνει την εξαρτώμενη από τον mTOR πρωτεϊνική σύνθεση)185 (Εικ. 13).
Η μεταβολική οξέωση στη ΧΝΝ επάγει την πρωτεόλυση μέσω πρωτεασώματος και η διόρθωσή της με διττανθρακικά τη μειώνει, αλλά ο ακριβής μηχανισμός δεν έχει διευκρινιστεί πλήρως191,192. Τα γλυκοκορτικοειδή φαίνεται πως είναι απαραίτητα για την πρωτεόλυση την προκαλούμενη από τη μεταβολική οξέωση, μειώνουν την ενεργοποίηση του PIP3K και μόνο οι φαρμακολογικές δοσολογίες τους επάγουν την πρωτεόλυση για περιορισμένο χρονικό διάστημα έμμεσα μέσω επαγωγής άλλων γονιδίων193.
Ιδιαίτερα στη ΧΝΝ έχει διερευνηθεί ο ρόλος των κασπασών, πρωτεολυτικών ενζύμων που συμβάλλουν στην αποδόμηση πρωτεϊνών (Εικ. 7). Φαίνεται πως επάγονται σε καταβολικές καταστάσεις και παρεμβαίνουν σε δύο σημεία στην όλη διεργασία. Αφενός διασπούν μεγάλα μόρια όπως αυτά της ακτινο-μυοσίνης σε μικρότερα, διευκολύνοντας έτσι την έναρξη της διαδικασίας της σηματοδότησης μέσω Ub, και αφετέρου παρεμβαίνουν στην ενεργοποίηση υπομονάδων του πρωτεασώματος (19S proteasome), αυξάνοντας και με τους δύο τρόπους τον ρυθμό πρωτεϊνικής αποδόμησης (Εικ. 7). Αν και έχει προταθεί ότι ο ρυθμός αυτός μπορεί να διαπιστωθεί ακριβώς από ένα υπολειμματικό τμήμα ακτίνης (14 kDa fragment of actin) που παραμένει στους μυς μετά τη διάσπασή της από την caspase 3, άλλες δημοσιεύσεις δεν το επιβεβαιώνουν194,195,196.
Η πρωτεϊνική σύνθεση επηρεάζεται και αυτή κατά τη ΧΝΝ, όπως και η πρωτεϊνική αποδόμηση. Εξάλλου, ο αναβολικός ρόλος του mTOR, που αναδεικνύεται όπως περιγράψαμε όλο και πιο σημαντικός, και η καταστολή του, αρχής γενομένης από την αντίσταση στην ινσουλίνη, συμβάλλει ιδιαίτερα. Δεν πρέπει επίσης να λησμονείται ότι η διαταραχή του μηχανισμού της όρεξης στη ΧΝΝ μειώνει τα ενδοκυττάρια αποθέματα αμινοξέων, γεγονός που γίνεται άμεσα αισθητό από τον mTOR και ρυθμίζει την ενεργοποίησή του15. Από την άλλη, φαίνεται πως η ουραιμία διαταράσσει και αυτόν τον τελευταίο μηχανισμό προκαλώντας αντίσταση στην ενεργοποίηση του mTOR μέσω της λευκίνης197,198 (βλέπε και τμήμα για mTOR). Παρά τα προηγούμενα, αν και η σύνθεση των πρωτεϊνών σε επίπεδο μυϊκό έχει βρεθεί μειωμένη, μέχρι πρόσφατα κυριαρχούσε η άποψη ότι ο κύριος λόγος διαταραχής της πρωτεϊνικής ομοιόστασης στη ΧΝΝ τελικού σταδίου είναι ο αυξημένος καταβολισμός, που επιτείνεται και από τη διαδικασία της αιμοκάθαρσης, και όχι τόσο ο μειωμένος αναβολισμός των λευκωμάτων183.
Η μυοστατίνη αυξάνεται ήδη από τα πρώιμα στάδια της ΧΝΝ . Εκτός του ότι επάγει άμεσα τη μεταγραφή των atrogenes και μέσω αυτών την πρωτεόλυση μέσω UPS και ALP (Εικ. 11), στη ΧΝΝ έχει βρεθεί ότι η έκκρισή της αυξάνεται υπό την επήρεια προφλεγμονωδών κυτταροκινών και ουραιμικών τοξινών199. To indoxyl sulfate, ουραιμική τοξίνη που σχετίζεται και με το δυσλειτουργικό εντερικό μικροβίωμα της ΧΝΝ200, την αυξάνει μαζί με την atrogin-1201. Η μυοστατίνη αυξάνει την ίνωση στο μυϊκό σύστημα ουραιμικών πειραματόζωων, ενώ φαίνεται πως αποτελεί έναν ρεαλιστικό στόχο για την αντιμετώπιση της μυϊκής ατροφίας202,203,204.
H αυτοφαγία ως μηχανισμός μυϊκής ατροφίας στη ΧΝΝ δεν έχει διερευνηθεί ιδιαίτερα, αν και μια πρόσφατη δημοσίευση, μολονότι τη χαρακτηρίζει ενεργοποιημένη στους μυς ουραιμικών ποντικών, δεν τη συνδέει άμεσα με την ατροφία, ευνοώντας περισσότερο το UPS ως μηχανισμό αποδόμησης205. Σειρά πρόσφατων δημοσιεύσεων διερεύνησε τον ρόλο των microRNAs (miRs) στη μυϊκή ατροφία της ΧΝΝ183. Τα miRs μπορούν συνδεόμενα με το μη μεταφράσιμο τμήμα του mRNA να αναστείλουν τη μετάφραση και μεταγραφή του. Με αυτόν τον τρόπο επηρεάζουν διάφορες φυσιολογικές και παθοφυσιολογικές διεργασίες και είχαν ήδη συνδεθεί με τη ρύθμιση της οδού ινσουλίνης/
IGF-1-PIP3-Akt183. Βρέθηκε ότι τα επίπεδα του miR-29 είναι μειωμένα σε ΧΝΝ και οδηγούν σε υψηλότερη έκφραση ενός μεταγραφικού παράγοντα που μειώνει τη μυογένεση183, ενώ, αντίθετα, το miR-486 αναστέλλει τη μεταγραφή του FOXO1, που όπως ήδη περιγράψαμε διαδραματίζει καίριο ρόλο στην επαγωγή της αποδόμησης των μυϊκών πρωτεϊνών (Εικ. 11)186. Τέλος, δύο άλλα miRs, τα 23a και 27a, αφενός μεν αυξάνουν τη φωσφορυλίωση του Akt και του FOXO1 (εμποδίζοντας τη μετατόπισή του προς τον πυρήνα, επομένως και την επαγωγή μεταγραφής των atrogens) και αφετέρου μειώνουν την έκκριση της μυοστατίνης, αλλά και τη σηματοδότηση που επιτελεί μέσω Smad2/3 (Εικ. 11), μειώνοντας έτσι από πολλούς δρόμους την πρωτεόλυση. Το ενδιαφέρον είναι ότι ενώ τα ουραιμικά πειραματόζωα είχαν μειωμένα επίπεδα miR-23a και miR27a σε σχέση με την ομάδα ελέγχου, τα αύξησαν (όπως αυξάνεται και ο παράγοντας PGC1a (Εικ. 11) αλλά και ο mTOR) με τη φυσική άσκηση206. Το τελευταίο εύρημα δείχνει ότι όσο διερευνάται η μοριακή βιολογία της φυσικής άσκησης, τόσο συγκεκριμενοποιούνται τα οφέλη της, ειδικά στους χρόνιους νεφροπαθείς, που υπολείπονται ιδιαίτερα σ’ αυτή τη δραστηριότητα207.
Ανακεφαλαιώνοντας, διαπιστώνουμε ότι οι γνώσεις μας όσον αφορά τη φυσιολογία της ενεργειακής και της πρωτεϊνικής ομοιόστασης αυξήθηκαν θεαματικά και ουσιαστικά την τελευταία εικοσαετία. Ακολούθησε –αν και υπολειπόμενη– η πρόοδος όσον αφορά την παθοφυσιολογία των ίδιων θεμάτων. Η νεφρική ανεπάρκεια επηρεάζει σχεδόν όλους τους παθογενετικούς δρόμους που σχετίζονται με τη διαταραχή των ανωτέρω μηχανισμών και αποτελεί και από αυτή την άποψη πρότυπο πολυσυστηματικής νόσου. Η παρούσα ανασκόπηση αποτέλεσε μια προσπάθεια εισαγωγής στα παραπάνω θέματα, που πιστεύουμε πως θα συνεχίσουν να μας απασχολούν με ουσιαστικές αναθεωρήσεις των γνώσεών μας και με πιθανό θεραπευτικό όφελος για τους ασθενείς μας.
Abstract
Molecular mechanisms of energy and protein homeostasis and their deregulation in Chronic Kidney Disease. G. Tsirpanlis, C. Kaitantzoglou, G. Katsiadramis. Department of Ne­phrology “G. Gennimatas”, Genenal Hospital of Athens, Greece. Hellenic Nephro­logy 2018; 30 (2): 117-144.
Appetite and energy expenditure mechanism is regulated by the central nervous system in colla­boration with the gastrointestinal system and adipose tissue. Its deregulation in chronic diseases – including chronic kidney disease (CKD) – induces anorexia. The sub­sequent food intake reduction and the increase of energy consumption via basal metabolism acceleration rate, thermogenesis and catabolism, disturb the energy homeostasis. At the same time, an imbalance between protein synthesis and degradation in the same diseases leads to muscle atrophy. The accelerated de­gradation of proteins by the ubiquitin-proteasome system and autopagy is the main cause. Inflammation, oxidative stress and insulin resistance in CKD – and in other chronic diseases – induce catabolism and suppress protein anabolism. The result of anorexia and catabolic state is cachexia. Mechanistic (mammalian) Target of Rapamycin (mTOR) and adenosine mono­phosphate kinase ( AMPK) play a dominant role in protein and energy homeostasis. Recent findings of the above men­tioned physiologic and patho-phy­siologic mecha­nisms are discussed in the present review.
Key words: AMPK, appetite, anorexia, atrophy, auto­phagy, browning, catabolic, CKD, energy, insulin resi­stance, mTOR, muscular proteins, ubiquitin-protea­some, wasting
Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων
Δεν αναφέρεται σύγκρουση συμφερόντων
Conflict of interest statement
None declared
Βιβλιογραφία
1. Schwartz MW, Morton GJ. Obesity: keeping hunger at bay. Nature 2002; 418: 595-597.
2. Lowell BB, Spiegelman BM. Towards a molecular understanding of adaptive thermogenesis. Nature 2000; 404: 652-660.
3. Munzberg H, Qualls-Creekmore E, Berthoud HR, Morrison CD, Yu S. Neural control of energy expenditure. Handb Exp Pharmacol 2016; 233: 173-194
4. Kivimaki M, Kuosma E, Ferrie JE, Luukkonen R, Nyberg ST, Alfredsson L, et al. Overweight, obesity, and risk of cardiometabolic multimorbidity: pooled analysis of individual-level data for 120,813 adults from 16 cohort studies from the USA and Europe. Lancet  Public Health 2017; 2: e277-e285.
5. von Haehling S, Anker MS, Anker SD. Prevalence and clinical impact of cachexia in chronic illness in Europe, USA, and Japan: facts and numbers update 2016. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2016; 7: 507-509.
6. Vegiopoulos A, Rohm M, Herzig S. Adipose tissue: between the extremes. EMBO J 2017; 36: 1999-2017.
7. Sakuma K, Aoi W, Yamaguchi A. Molecular mechanism of sarcopenia and cachexia: recent research advances. Pflugers Arch 2017; 469: 573-591.
8. Argiles JM, Busquets S, Stemmler B, Lopez-Soriano FJ. Cachexia and sarcopenia: mechanisms and potential targets for intervention. Curr Opin Pharmacol 2015; 22: 100-106.
9. Bilodeau PA, Coyne ES, Wing SS. The ubiquitin proteasome system in atrophying skeletal muscle: roles and regulation. Am J Physiol Cell Physiol 2016; 311: C392-C403.
10. Cohen S, Nathan JA, Goldberg AL. Muscle wasting in disease: molecular mechanisms and promising therapies. Nat Rev Drug Discov 2015; 14: 58-74.
11. Dennison EM, Sayer AA, Cooper C. Epidemiology of sarcopenia and insight into possible therapeutic targets. Nat Rev Rheumatol 2017; 13: 340-347.
12. https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laure
ates/2004/advanced-chemistryprize2004.pdf
13. https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicines/laure
ates/2016/advanced-medicineprize2016.pdf
14. Carling D. AMPK signalling in health and disease. Curr Opin Cell Biol 2017; 45: 31-37.
15. Saxton RA, Sabatini DM. mTOR signaling in growth, metabolism, and disease. Cell 2017; 169: 361-371.
16. Fouque D, Kalantar-Zadeh K, Kopple J, Cano N, Chau­veau P, Cuppari L, et al. A proposed nomenclature and diagnostic criteria for protein-energy wasting in acute and chronic kidney disease. Kidney Int 2008; 73: 391-398.
17. Biebermann H, Kuhnen P, Kleinau G, Krude H. The neuroendocrine circuitry controlled by POMC, MSH, and AGRP. Handb Exp Pharmacol 2012: 47-75.
18. Cone RD. Anatomy and regulation of the central melanocortin system. Nat Neurosci 2005; 8: 571-578.
19. Morton GJ, Cummings DE, Baskin DG, Barsh GS, Schwartz MW. Central nervous system control of food intake and body weight. Nature 2006; 443: 289-295.
20. Parker JA, Bloom SR. Hypothalamic neuropeptides and the regulation of appetite. Neuropharmacology 2012; 63: 18-30.
21. Adan RA, Tiesjema B, Hillebrand JJ, la Fleur SE, Kas MJ, de Krom M. The MC4 receptor and control of appetite. Br J Pharmacol 2006; 149: 815-827.
22. Garfield AS, Lam DD, Marston OJ, Przydzial MJ, Heisler LK. Role of central melanocortin pathways in energy homeostasis. Trends Endocrinol Metab 2009; 20: 203-215.
23. Yi CX, Tschop MH. Brain-gut-adipose-tissue communication pathways at a glance. Dis Model Mech 2012; 5: 583-587.
24. Zhan C, Zhou J, Feng Q, Zhang JE, Lin S, Bao J, et al. Acute and long-term suppression of feeding behavior by POMC neurons in the brainstem and hypothalamus, respectively. J Neurosci 2013; 33: 3624-3632.
25. Aponte Y, Atasoy D, Sternson SM. AGRP neurons are sufficient to orchestrate feeding behavior rapidly and without training. Nat Neurosci 2011; 14: 351-355.
26. Sato T, Nakamura Y, Shiimura Y, Ohgusu H, Kangawa K, Kojima M. Structure, regulation and function of ghrelin. J Biochem 2012; 151: 119-128.
27. Mason BL, Wang Q, Zigman JM. The central nervous system sites mediating the orexigenic actions of ghrelin. Annu Rev Physiol 2014; 76: 519-533.
28. Chaudhri OB, Salem V, Murphy KG, Bloom SR. Gastro­intestinal satiety signals. Annu Rev Physiol 2008; 70: 239-255.
29. Belgardt BF, Bruning JC. CNS leptin and insulin action in the control of energy homeostasis. Ann N Y Acad Sci 2010; 1212: 97-113.
30. Morris DL, Rui L. Recent advances in understanding leptin signaling and leptin resistance. Am J Physiol Endocrinol Metab 2009; 297: E1247-E1259.
31. Begg DP, Woods SC. The central insulin system and energy balance. Handb Exp Pharmacol 2012: 111-129.
32. Harrold JA, Dovey TM, Blundell JE, Halford JC. CNS regulation of appetite. Neuropharmacology 2012; 63: 3-17.
33. Spence C, Okajima K, Cheok AD, Petit O, Michel C. Eating with our eyes: From visual hunger to digital satiation. Brain Cogn 2016; 110: 53-63.
34. Berthoud HR, Munzberg H, Morrison CD. Blaming the brain for obesity: Integration of hedonic and homeostatic mechanisms. Gastroenterology 2017; 152: 1728-1738.
35. Munzberg H, Qualls-Creekmore E, Yu S, Morrison CD, Berthoud HR. Hedonics act in unison with the homeostatic system to unconsciously control body weight. Front Nutr 2016; 3: 6.
36. Johnson AW. Eating beyond metabolic need: how environmental cues influence feeding behavior. Trends Neurosci 2013; 36: 101-109.
37. Petrovich GD. Forebrain circuits and control of feeding by learned cues. Neurobiol Learn Mem 2011; 95: 152-158.
38. Cypess AM, Lehman S, Williams G, Tal I, Rodman D, Goldfine AB, et al. Identification and importance of brown adipose tissue in adult humans. N Engl J Med 2009; 360: 1509-1517.
39. Saito M, Okamatsu-Ogura Y, Matsushita M, Watanabe K, Yoneshiro T, Nio-Kobayashi J, et al. High incidence of metabolically active brown adipose tissue in healthy adult humans: effects of cold exposure and adiposity. Diabetes 2009; 58: 1526-1531.
40. Bartelt A, Heeren J. Adipose tissue browning and metabolic health. Nat Rev Endocrinol 2014; 10: 24-36.
41. Contreras C, Nogueiras R, Dieguez C, Medina-Gomez G, Lopez M. Hypothalamus and thermogenesis: Heating the BAT, browning the WAT. Mol Cell Endocrinol 2016; 438: 107-415.
42. Jeremic N, Chaturvedi P, Tyagi SC. Browning of white fat: Novel insight into factors, mechanisms, and therapeutics. J Cell Physiol 2017; 232: 61-68.
43. Kir S, Spiegelman BM. Cachexia and brown fat: A burning issue in cancer. Trends Cancer 2016; 2: 461-463.
44. Herzig S, Shaw RJ. AMPK: guardian of metabolism and mitochondrial homeostasis. Nat Rev Mol Cell Biol 2018; 19: 121-135.
45. Woods A, Johnstone SR, Dickerson K, Leiper FC, Fryer LG, Neumann D, et al. LKB1 is the upstream kinase in the AMP-activated protein kinase cascade. Curr Biol 2003; 13: 2004-2008.
46. Shaw RJ, Kosmatka M, Bardeesy N, Hurley RL, Witters LA, DePinho RA, et al. The tumor suppressor LKB1 kinase directly activates AMP-activated kinase and regulates apoptosis in response to energy stress. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101: 3329-3335.
47. Xiao B, Sanders MJ, Underwood E, Heath R, Mayer FV, Carmena D, et al. Structure of mammalian AMPK and its regulation by ADP. Nature 2011; 472: 230-233.
48. Gowans GJ, Hawley SA, Ross FA, Hardie DG. AMP is a true physiological regulator of AMP-activated protein kinase by both allosteric activation and enhancing net phosphorylation. Cell Metab 2013; 18: 556-566.
49. Garcia D, Shaw RJ. AMPK: Mechanisms of cellular energy sensing and restoration of metabolic balance. Mol Cell 2017; 66: 789-800.
50. Woods A, Dickerson K, Heath R, Hong SP, Momcilovic M, Johnstone SR, et al. Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase kinase-beta acts upstream of AMP-activated protein kinase in mammalian cells. Cell Metab 2005; 2: 21-33.
51. Vila IK, Yao Y, Kim G, Xia W, Kim H, Kim SJ, et al. A UBE2O-AMPKalpha2 axis that promotes tumor initiation and progression offers opportunities for therapy. Cancer Cell 2017; 31: 208-224.
52. Hardie DG. AMPK: positive and negative regulation, and its role in whole-body energy homeostasis. Curr Opin Cell Biol 2015; 33: 1-7.
53. Hardie DG. AMPK: a target for drugs and natural products with effects on both diabetes and cancer. Diabetes 2013; 62: 2164-2172.
54. Wu N, Zheng B, Shaywitz A, Dagon Y, Tower C, Bellinger G, et al. AMPK-dependent degradation of TXNIP upon energy stress leads to enhanced glucose uptake via GLUT1. Mol Cell 2013; 49: 1167-1175.
55. Inoki K, Zhu T, Guan KL. TSC2 mediates cellular energy response to control cell growth and survival. Cell 2003; 115: 577-590.
56. Gwinn DM, Shackelford DB, Egan DF, Mihaylova MM, Mery A, Vasquez DS, et al. AMPK phosphorylation of raptor mediates a metabolic checkpoint. Mol Cell 2008; 30: 214-226.
57. Egan DF, Shackelford DB, Mihaylova MM, Gelino S, Kohnz RA, Mair W, et al. Phosphorylation of ULK1 (hATG1) by AMP-activated protein kinase connects energy sensing to mitophagy. Science 2011; 331: 456-461.
58. Kim J, Kim YC, Fang C, Russell RC, Kim JH, Fan W, et al. Differential regulation of distinct Vps34 complexes by AMPK in nutrient stress and autophagy. Cell 2013; 152: 290-303.
59. Wai T, Langer T. Mitochondrial dynamics and metabolic regulation. Trends Endocrinol Metab 2016; 27: 105-117.
60. Martinez de Morentin PB, Urisarri A, Couce ML, Lopez M. Molecular mechanisms of appetite and obesity: a role for brain AMPK. Clin Sci (Lond) 2016; 130: 1697-1709.
61. Lopez M. EJE PRIZE 2017: Hypothalamic AMPK: a golden target against obesity? Eur J Endocrinol 2017; 176: R235-R246.
62. van Dam AD, Kooijman S, Schilperoort M, Rensen PC, Boon MR. Regulation of brown fat by AMP-activated protein kinase. Trends Mol Med 2015; 21: 571-579.
63. Andersson U, Filipsson K, Abbott CR, Woods A, Smith K, Bloom SR et al. AMP-activated protein kinase plays a role in the control of food intake. J Biol Chem 2004; 279: 12005-12008.
64. Minokoshi Y, Alquier T, Furukawa N, Kim YB, Lee A, Xue B, et al. AMP-kinase regulates food intake by responding to hormonal and nutrient signals in the hypothalamus. Nature 2004; 428: 569-574.
65. Kohno D, Sone H, Minokoshi Y, Yada T. Ghrelin raises [Ca2+]i via AMPK in hypothalamic arcuate nucleus NPY neurons. Biochem Biophys Res Commun 2008; 366: 388-392.
66. Lopez M, Varela L, Vazquez MJ, Rodriguez-Cuenca S, Gonzalez CR, Velagapudi VR, et al. Hypothalamic AMPK and fatty acid metabolism mediate thyroid regulation of energy balance. Nat Med 2010; 16: 1001-1008.
67. Cheung W, Yu PX, Little BM, Cone RD, Marks DL, Mak RH. Role of leptin and melanocortin signaling in uremia-associated cachexia. J Clin Invest 2005; 115: 1659-1665.
68. Mitch WE. Cachexia in chronic kidney disease: a link to defective central nervous system control of appetite. J Clin Invest 2005; 115: 1476-1478.
69. Cheung WW, Kuo HJ, Markison S, Chen C, Foster AC, Marks DL, et al. Peripheral administration of the melanocortin-4 receptor antagonist NBI-12i ameliorates uremia-associated cachexia in mice. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 2517-2524.
70. Cheung WW, Rosengren S, Boyle DL, Mak RH. Modu­lation of melanocortin signaling ameliorates uremic cachexia. Kidney Int 2008; 74: 180-186.
71. Cheung WW, Mak RH. Melanocortin antagonism ameliorates muscle wasting and inflammation in chronic kidney disease. Am J Physiol Renal Physiol 2012; 303: F1315-F1324.
72. Cheung WW, Ding W, Gunta SS, Gu Y, Tabakman R, Klapper LN, et al. A pegylated leptin antagonist ameliorates CKD-associated cachexia in mice. J Am Soc Nephrol 2014; 25: 119-128.
73. Tsirpanlis G, Bagos P, Ioannou D, Bleta A, Marinou I, Lagouranis A, et al. The variability and accurate assessment of microinflammation in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 150-157.
74. Tsirpanlis G, Bagos P, Ioannou D, Bleta A, Marinou I, Lagouranis A, et al. Exploring inflammation in hemodialysis patients: persistent and superimposed inflammation. A longitudinal study. Kidney Blood Press Res 2004; 27: 63-70.
75. Tsirpanlis G. The pattern of inflammation and a potential new clinical meaning and usefulness of C-reactive protein in end-stage renal failure patients. Kidney Blood Press Res 2005; 28: 55-61.
76. Alix PM, Guebre-Egziabher F, Soulage CO. Leptin as an uremic toxin: Deleterious role of leptin in chronic kidney disease. Biochimie 2014; 105: 12-21.
77. Nasrallah MP, Ziyadeh FN. Overview of the physiology and pathophysiology of leptin with special emphasis on its role in the kidney. Semin Nephrol 2013; 33: 54-65.
78. Merabet E, Dagogo-Jack S, Coyne DW, Klein S, Santiago JV, Hmiel SP, et al. Increased plasma leptin concentration in end-stage renal disease. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 847-850.
79. Zhang F, Chen Y, Heiman M, Dimarchi R. Leptin: structure, function and biology. Vitam Horm 2005; 71: 345-372.
80. Grunfeld C, Zhao C, Fuller J, Pollack A, Moser A, Friedman J, et al. Endotoxin and cytokines induce expression of leptin, the ob gene product, in hamsters. J Clin Invest 1996; 97: 2152-2157.
81. Heimburger O, Lonnqvist F, Danielsson A, Nordenstrom J, Stenvinkel P. Serum immunoreactive leptin concentration and its relation to the body fat content in chronic renal failure. J Am Soc Nephrol 1997; 8: 1423-1430.
82. Cohen B, Novick D, Rubinstein M. Modulation of insulin activities by leptin. Science 1996; 274: 1185-1188.
83. Segal KR, Landt M, Klein S. Relationship between insulin sensitivity and plasma leptin concentration in lean and obese men. Diabetes 1996; 45: 988-991.
84. Stenvinkel P, Heimburger O, Lonnqvist F. Serum leptin concentrations correlate to plasma insulin concentrations independent of body fat content in chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant 1997; 12: 1321-1325.
85. Rodriguez-Carmona A, Perez Fontan M, Cordido F, Garcia Falcon T, Garcia-Buela J. Hyperleptinemia is not correlated with markers of protein malnutrition in chronic renal failure. A cross-sectional study in predialysis, peritoneal dialysis and hemodialysis patients. Nephron 2000; 86: 274-280.
86. Chudek J, Adamczak M, Kania M, Holowiecka A, Rozmus W, Kokot F, et al. Does plasma leptin concentration predict the nutritional status of hemodialyzed patients with chronic renal failure? Med Sci Monit 2003; 9: CR377-CR382.
87. Bossola M, Muscaritoli M, Valenza V, Panocchia N, Tazza L, Cascino A, et al. Anorexia and serum leptin levels in hemodialysis patients. Nephron Clin Pract 2004; 97: c76-c82.
88. Hommel JD, Trinko R, Sears RM, Georgescu D, Liu ZW, Gao XB, et al. Leptin receptor signaling in midbrain dopamine neurons regulates feeding. Neuron 2006; 51:  801-810.
89. Munzberg H, Morrison CD. Structure, production and signaling of leptin. Metabolism 2015; 64: 13-23.
90. Flier JS, Maratos-Flier E. Leptin's physiologic role: Does the emperor of energy balance have no clothes? Cell Metab 2017; 26: 24-26.
91. Ikizler TA, Wingard RL, Sun M, Harvell J, Parker RA, Hakim RM. Increased energy expenditure in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 1996; 7: 2646-2653.
92. Neyra R, Chen KY, Sun M, Shyr Y, Hakim RM, Ikizler TA. Increased resting energy expenditure in patients with end-stage renal disease. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2003; 27: 36-42.
93. Wang AY, Sea MM, Tang N, Sanderson JE, Lui SF, Li PK, et al. Resting energy expenditure and subsequent mortality risk in peritoneal dialysis patients. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 3134-3143.
94. Monteon FJ, Laidlaw SA, Shaib JK, Kopple JD. Energy expenditure in patients with chronic renal failure. Kidney Int 1986; 30: 741-747.
95. Avesani CM, Kamimura MA, Cuppari L. Energy expenditure in chronic kidney disease patients. J Ren Nutr 2011; 21: 27-30.
96. Hung R, Sridharan S, Farrington K, Davenport A. Comparison of estimates of resting energy expenditure equations in haemodialysis patients. Int J Artif Organs 2017; 40: 96-101.
97. Vilar E, Machado A, Garrett A, Kozarski R, Wellsted D, Farrington K. Disease-specific predictive formulas for energy expenditure in the dialysis population. J Ren Nutr 2014; 24: 243-251.
98. Byham-Gray LD, Parrott JS, Peters EN, Fogerite SG, Hand RK, Ahrens S, et al. Modeling a predictive energy equation specific for maintenance hemodialysis. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2017; 148607117696942.
99. Kamimura MA, Avesani CM, Bazanelli AP, Baria F, Draibe SA, Cuppari L. Are prediction equations reliable for estimating resting energy expenditure in chronic kidney disease patients? Nephrol Dial Transplant 2011; 26: 544-550.
100. Byham-Gray L, Parrott JS, Ho WY, Sundell MB, Ikizler TA. Development of a predictive energy equation for maintenance hemodialysis patients: a pilot study. J Ren Nutr 2014; 24: 32-41.
101. El-Kateb S, Sridharan S, Farrington K, Fan S, Davenport A. Comparison of equations of resting and total energy expenditure in peritoneal dialysis patients using body composition measurements determined by multi-frequency bioimpedance. Clin Nutr 2018; 37: 646-650.
102. Avesani CM, Cuppari L, Silva AC, Sigulem DM, Cendo­roglo M, Sesso R, et al. Resting energy expenditure in pre-dialysis diabetic patients. Nephrol Dial Transplant 2001; 16: 556-565.
103. Utaka S, Avesani CM, Draibe SA, Kamimura MA, Andreoni S, Cuppari L. Inflammation is associated with increased energy expenditure in patients with chronic kidney disease. Am J Clin Nutr 2005; 82: 801-805.
104. Cuppari L, de Carvalho AB, Avesani CM, Kamimura MA, Dos Santos Lobao RR, Draibe SA. Increased resting energy expenditure in hemodialysis patients with severe hyperparathyroidism. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 2933-2939.
105. Kamimura MA, Draibe SA, Avesani CM, Canziani ME, Colugnati FA, Cuppari L. Resting energy expenditure and its determinants in hemodialysis patients. Eur J Clin Nutr 2007; 61: 362-367.
106. Kopple JD. Dietary protein and energy requirements in ESRD patients. Am J Kidney Dis 1998; 32: S97-S104.
107. Burkart J. Metabolic consequences of peritoneal dialysis. Semin Dial 2004; 17: 498-504.
108. Mehrotra R. Nutritional issues in peritoneal dialysis patients: how do they differ from that of patients undergoing hemodialysis? J Ren Nutr 2013; 23: 237-240.
109. Ikizler TA, Cano NJ, Franch H, Fouque D, Himmelfarb J, Kalantar-Zadeh K, et al. Prevention and treatment of protein energy wasting in chronic kidney disease patients: a consensus statement by the International Society of Renal Nutrition and Metabolism. Kidney Int 2013; 84: 1096-1107.
110. Bing C, Brown M, King P, Collins P, Tisdale MJ, Williams G. Increased gene expression of brown fat uncoupling protein (UCP)1 and skeletal muscle UCP2 and UCP3 in MAC16-induced cancer cachexia. Cancer Res 2000; 60: 2405-2410.
111. Argiles JM, Busquets S, Stemmler B, Lopez-Soriano FJ. Cancer cachexia: understanding the molecular basis. Nat Rev Cancer 2014; 14: 754-762.
112. Tamucci KA, Namwanje M, Fan L, Qiang L. The dark side of browning. Protein Cell 2018; 9: 152-163.
113. Lee P. Wasting energy to treat obesity. N Engl J Med 2016; 375: 2298-2300.
114. Kir S, White JP, Kleiner S, Kazak L, Cohen P, Baracos VE, et al. Tumour-derived PTH-related protein triggers adipose tissue browning and cancer cachexia. Nature 2014; 513: 100-104.
115. Kir S, Komaba H, Garcia AP, Economopoulos KP, Liu W, Lanske B, et al. PTH/PTHrP receptor mediates cachexia in models of kidney failure and cancer. Cell Metab 2016; 23: 315-323.
116. Thomas SS, Mitch WE. Parathyroid hormone stimulates adipose tissue browning: a pathway to muscle wasting. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2017; 20: 153-157.
117. Allison SJ. Chronic kidney disease: Role of PTH/PTHrP receptor in cachexia. Nat Rev Nephrol 2016; 12: 62.
118. Wyatt CM, Mitch WE. In experimental chronic kidney disease or cancer, parathyroid hormone is a novel mediator of cachexia. Kidney Int 2016; 89: 973-975.
119. Hsu JY, Crawley S, Chen M, Ayupova DA, Lindhout DA, Higbee J, et al. Non-homeostatic body weight regulation through a brainstem-restricted receptor for GDF15. Nature 2017; 550: 255-259.
120. Mullican SE, Lin-Schmidt X, Chin CN, Chavez JA, Furman JL, Armstrong AA, et al. GFRAL is the receptor for GDF15 and the ligand promotes weight loss in mice and nonhuman primates. Nat Med 2017; 23: 1150-1157.
121. Emmerson PJ, Wang F, Du Y, Liu Q, Pickard RT, Gonciarz MD, et al. The metabolic effects of GDF15 are mediated by the orphan receptor GFRAL. Nat Med 2017; 23: 1215-1219.
122. Yang L, Chang CC, Sun Z, Madsen D, Zhu H, Padkjaer SB, et al. GFRAL is the receptor for GDF15 and is required for the anti-obesity effects of the ligand. Nat Med 2017; 23: 1158-1166.
123. Morton GJ, Meek TH, Schwartz MW. Neurobiology of food intake in health and disease. Nat Rev Neurosci 2014; 15: 367-378.
124. Johnen H, Lin S, Kuffner T, Brown DA, Tsai VW, Bauskin AR, et al. Tumor-induced anorexia and weight loss are mediated by the TGF-beta superfamily cytokine MIC-1. Nat Med 2007; 13: 1333-1340.
125. Breit SN, Carrero JJ, Tsai VW, Yagoutifam N, Luo W, Kuffner T, et al. Macrophage inhibitory cytokine-1 (MIC-1/GDF15) and mortality in end-stage renal disease. Nephrol Dial Transplant 2012; 27: 70-75.
126. Breit SN, Tsai VW, Brown DA. Targeting obesity and cachexia: Identification of the GFRAL Receptor-MIC-1/GDF15 pathway. Trends Mol Med 2017; 23: 1065-1067.
127. Bautovich A, Katz I, Smith M, Loo CK, Harvey SB. Depression and chronic kidney disease: A review for clinicians. Aust N Z J Psychiatry 2014; 48: 530-541.
128. Nigwekar SU, Weiser JM, Kalim S, Xu D, Wibecan JL, Dougherty SM, et al. Characterization and correction of olfactory deficits in kidney disease. J Am Soc Nephrol 2017; 28: 3395-3403.
129. Powers ET, Morimoto RI, Dillin A, Kelly JW, Balch WE. Biological and chemical approaches to diseases of proteostasis deficiency. Annu Rev Biochem 2009; 78: 959-991.
130. Labbadia J, Morimoto RI. The biology of proteostasis in aging and disease. Annu Rev Biochem 2015; 84: 435-464.
131. Varshavsky A. The ubiquitin system, autophagy, and regulated protein degradation. Annu Rev Biochem 2017; 86: 123-128.
132. Dikic I. Proteasomal and autophagic degradation systems. Annu Rev Biochem 2017; 86: 193-224.
133. Honda R, Tanaka H, Yasuda H. Oncoprotein MDM2 is a ubiquitin ligase E3 for tumor suppressor p53. FEBS Lett 1997; 420: 25-27.
134. Zheng N, Shabek N. Ubiquitin ligases: Structure, function, and regulation. Annu Rev Biochem 2017; 86: 129-157.
135. Yu H, Matouschek A. Recognition of client proteins by the proteasome. Annu Rev Biophys 2017; 46: 149-173.
136. Komander D, Rape M. The ubiquitin code. Annu Rev Biochem 2012; 81: 203-229.
137. Smit JJ, Sixma TK. RBR E3-ligases at work. EMBO Rep 2014; 15: 142-154.
138. Goldberg AL. Protein degradation and protection against misfolded or damaged proteins. Nature 2003; 426: 895-899.
139. Schmidt M, Finley D. Regulation of proteasome activity in health and disease. Biochem Biophys Acta 2014; 1843: 13-25.
140. Finley D, Chen X, Walters KJ. Gates, channels, and switches: Elements of the proteasome machine. Trends Biochem Sci 2016; 41: 77-93.
141. Tomko RJ Jr, Hochstrasser M. Molecular architecture and assembly of the eukaryotic proteasome. Annu Rev Biochem 2013, 82: 415-445.
142. Li WW, Li J, Bao JK. Microautophagy: lesser-known self-eating. Cell Mol Life Sci 2012; 69: 1125-1136.
143. Kaushik S, Cuervo AM. Chaperone-mediated autophagy: a unique way to enter the lysosome world. Trends Cell Biol 2012; 22: 407-417.
144. Mizushima N, Komatsu M. Autophagy: renovation of cells and tissues. Cell 2011; 147: 728-741.
145. Galluzzi L, Pietrocola F, Levine B, Kroemer G. Metabolic control of autophagy. Cell 2014; 159: 1263-1276.
146. Kim J, Kundu M, Viollet B, Guan KL. AMPK and mTOR regulate autophagy through direct phosphorylation of Ulk1. Nat Cell Biol 2011; 13: 132-141.
147. Zaffagnini G, Martens S. Mechanisms of selective autophagy. J Mol Biol 2016; 428(9 Pt A): 1714-1724.
148. Liu L, Sakakibara K, Chen Q, Okamoto K. Receptor-mediated mitophagy in yeast and mammalian systems. Cell Res 2014; 24: 787-795.
149. Stolz A, Ernst A, Dikic I. Cargo recognition and trafficking in selective autophagy. Nat Cell Biol 2014; 16: 495-501.
150. Mizushima N, Yoshimori T, Ohsumi Y. The role of Atg proteins in autophagosome formation. Annu Rev Cell Dev Biol 2011; 27: 107-132.
151. Yin Z, Pascual C, Klionsky DJ. Autophagy: machinery and regulation. Microb Cell 2016; 3: 588-596.
152. Kuma A, Hatano M, Matsui M, Yamamoto A, Nakaya H, Yoshimori T, et al. The role of autophagy during the early neonatal starvation period. Nature 2004; 432: 1032-1036.
153. Wang XJ, Yu J, Wong SH, Cheng AS, Chan FK, Ng SS, et al. A novel crosstalk between two major protein degradation systems: regulation of proteasomal activity by autophagy. Autophagy 2013; 9: 1500-1508.
154. Biala AK, Dhingra R, Kirshenbaum LA. Mitochondrial dynamics: Orchestrating the journey to advanced age. J Mol Cell Cardiol 2015; 83: 37-43.
155. Hamacher-Brady A, Brady NR. Mitophagy programs: mechanisms and physiological implications of mitochondrial targeting by autophagy. Cell Mol Life Sci 2016; 73: 775-795.
156. Davies KJ. Degradation of oxidized proteins by the 20S proteasome. Biochimie 2001; 83: 301-310.
157. Wang X, Yen J, Kaiser P, Huang L. Regulation of the 26S proteasome complex during oxidative stress. Sci Signal 2010; 3(151): ra88.
158. Zmijewski JW, Banerjee S, Bae H, Friggeri A, Lazarowski ER, Abraham E. Exposure to hydrogen peroxide induces oxidation and activation of AMP-activated protein kinase. J Biol Chem 2010; 285: 33154-33164.
159. Kim DH, Sarbassov DD, Ali SM, Latek RR, Guntur KV, Erdjument-Bromage H, et al. GbetaL, a positive regulator of the rapamycin-sensitive pathway required for the nutrient-sensitive interaction between raptor and mTOR. Mol Cell 2003; 11: 895-904.
160. Jacinto E, Loewith R, Schmidt A, Lin S, Ruegg MA, Hall A, et al. Mammalian TOR complex 2 controls the actin cytoskeleton and is rapamycin insensitive. Nat Cell Biol 2004; 6: 1122-1128.
161. Holz MK, Ballif BA, Gygi SP, Blenis J. mTOR and S6K1 mediate assembly of the translation preinitiation complex through dynamic protein interchange and ordered phosphorylation events. Cell 2005; 123: 569-580.
162. Gingras AC, Gygi SP, Raught B, Polakiewicz RD, Abraham RT, Hoekstra MF, et al. Regulation of 4E-BP1 phosphorylation: a novel two-step mechanism. Genes Dev 1999; 13: 1422-1437.
163. Inoki K, Li Y, Zhu T, Wu J, Guan KL. TSC2 is phosphorylated and inhibited by Akt and suppresses mTOR signalling. Nat Cell Biol 2002; 4: 648-657.
164. Rebsamen M, Pochini L, Stasyk T, de Araujo ME, Galluccio M, Kandasamy RK, et al. SLC38A9 is a component of the lysosomal amino acid sensing machinery that controls mTORC1. Nature 2015; 519: 477-481.
165. Peng M, Yin N, Li MO. SZT2 dictates GATOR control of mTORC1 signalling. Nature 2017; 543: 433-437.
166. Saxton RA, Knockenhauer KE, Wolfson RL, Chantranu­pong L, Pacold ME, Wang T, et al. Structural basis for leucine sensing by the Sestrin2-mTORC1 pathway. Science 2016; 351: 53-58.
167. Shigeyama Y, Kobayashi T, Kido Y, Hashimoto N, Asahara S, Matsuda T, et al. Biphasic response of pancreatic beta-cell mass to ablation of tuberous sclerosis complex 2 in mice. Mol Cell Biol 2008; 28: 2971-2979.
168. Khamzina L, Veilleux A, Bergeron S, Marette A. In­creased activation of the mammalian target of rapamycin pathway in liver and skeletal muscle of obese rats: possible involvement in obesity-linked insulin resistance. Endocrinology 2005; 146: 1473-1481.
169. Schiaffino S, Dyar KA, Ciciliot S, Blaauw B, Sandri M. Mechanisms regulating skeletal muscle growth and atrophy. FEBS J 2013; 280: 4294-4314.
170. Malavaki CJ, Sakkas GK, Mitrou GI, Kalyva A, Stefanidis I, Myburgh KH, et al. Skeletal muscle atrophy: disease-induced mechanisms may mask disuse atrophy. J Muscle Res Cell Motil 2015; 36: 405-421.
171. Jagoe RT, Lecker SH, Gomes M, Goldberg AL. Patterns of gene expression in atrophying skeletal muscles: response to food deprivation. FASEB J 2002; 16: 1697-1712.
172. Rom O, Reznick AZ. The role of E3 ubiquitin-ligases MuRF-1 and MAFbx in loss of skeletal muscle mass. Free Radic Biol Med 2016; 98: 218-230.
173. Cohen S, Zhai B, Gygi SP, Goldberg AL. Ubiquitylation by Trim32 causes coupled loss of desmin, Z-bands, and thin filaments in muscle atrophy. J Cell Biol 2012; 198: 575-589.
174. Cohen S, Brault JJ, Gygi SP, Glass DJ, Valenzuela DM, Gartner C, et al. During muscle atrophy, thick, but not thin, filament components are degraded by MuRF1-dependent ubiquitylation. J Cell Biol 2009; 185: 1083-1095.
175. Schiaffino S, Mammucari C. Regulation of skeletal muscle growth by the IGF1-Akt/PKB pathway: insights from genetic models. Skelet Muscle 2011; 1: 4.
176. Yadav RK, Chauhan AS, Zhuang L, Gan B. FoxO transcription factors in cancer metabolism. Semin Cancer Biol 2018.
177. Cai D, Frantz JD, Tawa NE Jr, Melendez PA, Oh BC, Lidov HG, et al. IKKbeta/NF-kappaB activation causes severe muscle wasting in mice. Cell 2004; 119: 285-298.
178. Wagner KR, Liu X, Chang X, Allen RE. Muscle regeneration in the prolonged absence of myostatin. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102: 2519-2524.
179. Sartori R, Milan G, Patron M, Mammucari C, Blaauw B, Abraham R, et al. Smad2 and 3 transcription factors control muscle mass in adulthood. Am J Physiol Cell Physiol 2009; 296: C1248-C1257.
180. Shimizu N, Yoshikawa N, Ito N, Maruyama T, Suzuki Y, Takeda S, et al. Crosstalk between glucocorticoid receptor and nutritional sensor mTOR in skeletal muscle. Cell Metab 2011; 13: 170-182.
181. Musaro A, Fulle S, Fano G. Oxidative stress and muscle homeostasis. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2010; 13: 236-242.
182. Carrero JJ, Stenvinkel P, Cuppari L, Ikizler TA, Kalantar-Zadeh K, Kaysen G, et al. Etiology of the protein-energy wasting syndrome in chronic kidney disease: a consensus statement from the International Society of Renal Nutrition and Metabolism (ISRNM). J Ren Nutr 2013; 23: 77-90.
183. Wang XH, Mitch WE. Mechanisms of muscle wasting in chronic kidney disease. Nat Rev Nephrol 2014; 10: 504-516.
184. Fliser D, Pacini G, Engelleiter R, Kautzky-Willer A, Prager R, Franek E, et al. Insulin resistance and hyperinsulinemia are already present in patients with incipient renal disease. Kidney Int 1998; 53: 1343-1347.
185. Thomas SS, Zhang L, Mitch WE. Molecular mechanisms of insulin resistance in chronic kidney disease. Kidney Int 2015; 88: 1233-1239.
186. Mooney RA, Senn J, Cameron S, Inamdar N, Boivin LM, Shang Y, et al. Suppressors of cytokine signaling-1 and -6 associate with and inhibit the insulin receptor. A potential mechanism for cytokine-mediated insulin resistance. J Biol Chem 2001; 276: 25889-25893.
187. Okumura F, Matsuzaki M, Nakatsukasa K, Kamura T. The role of elongin BC-containing ubiquitin ligases. Front Oncol 2012; 2: 10.
188. Rui L, Yuan M, Frantz D, Shoelson S, White MF. SOCS-1 and SOCS-3 block insulin signaling by ubiquitin-mediated degradation of IRS1 and IRS2. J Biol Chem 2002; 277: 42394-42398.
189. Zhang L, Du J, Hu Z, Han G, Delafontaine P, Garcia G, et al. IL-6 and serum amyloid A synergy mediates angiotensin II-induced muscle wasting. J Am Soc Nephrol 2009; 20: 604-612.
190. Koppe L, Pillon NJ, Vella RE, Croze ML, Pelletier CC, Chambert S, et al. p-Cresyl sulfate promotes insulin resistance associated with CKD. J Am Soc Nephrol 2013; 24: 88-99.
191. Bailey JL, Wang X, England BK, Price SR, Ding X, Mitch WE. The acidosis of chronic renal failure activates muscle proteolysis in rats by augmenting transcription of genes encoding proteins of the ATP-dependent ubiquitin-proteasome pathway. J Clin Invest 1996; 97: 1447-1453.
192. Wang XH, Mitch WE. Muscle wasting from kidney failure – a model for catabolic conditions. Int J Biochem Cell Biol 2013; 45: 2230-2238.
193. Hu Z, Wang H, Lee IH, Du J, Mitch WE. Endogenous glucocorticoids and impaired insulin signaling are both required to stimulate muscle wasting under pathophysiological conditions in mice. J Clin Invest 2009; 119: 3059-3069.
194. Du J, Wang X, Miereles C, Bailey JL, Debigare R, Zheng B, et al. Activation of caspase-3 is an initial step triggering accelerated muscle proteolysis in catabolic conditions. J Clin Invest 2004; 113: 115-123.
195. Wang XH, Zhang L, Mitch WE, LeDoux JM, Hu J, Du J. Caspase-3 cleaves specific 19 S proteasome subunits in skeletal muscle stimulating proteasome activity. J Biol Chem 2010; 285: 21249-21257.
196. Plant PJ, Bain JR, Correa JE, Woo M, Batt J. Absence of caspase-3 protects against denervation-induced skeletal muscle atrophy. J Appl Physiol (1985) 2009; 107: 224-234.
197. Chen Y, Sood S, McIntire K, Roth R, Rabkin R. Leucine-stimulated mTOR signaling is partly attenuated in skeletal muscle of chronically uremic rats. Am J Physiol Endocrinol Metab 2011; 301: E873-E881.
198. McIntire KL, Chen Y, Sood S, Rabkin R. Acute uremia suppresses leucine-induced signal transduction in skeletal muscle. Kidney Int 2014; 85: 374-382.
199. Zhang L, Rajan V, Lin E, Hu Z, Han HQ, Zhou X, et al. Pharmacological inhibition of myostatin suppresses systemic inflammation and muscle atrophy in mice with chronic kidney disease. FASEB J 2011; 25: 1653-1663.
200. Wu W, Bush KT, Nigam SK. Key role for the organic anion transporters, OAT1 and OAT3, in the in vivo handling of uremic toxins and solutes. Sci Rep 2017; 7: 4939.
201. Enoki Y, Watanabe H, Arake R, Sugimoto R, Imafuku T, Tominaga Y, et al. Indoxyl sulfate potentiates skeletal muscle atrophy by inducing the oxidative stress-mediated expression of myostatin and atrogin-1. Sci Rep 2016; 6: 32084.
202. Dong J, Dong Y, Chen Z, Mitch WE, Zhang L. The pathway to muscle fibrosis depends on myostatin stimulating the differentiation of fibro/adipogenic progenitor cells in chronic kidney disease. Kidney Int 2017; 91: 119-128.
203. Enoki Y, Watanabe H, Arake R, Fujimura R, Ishiodori K, Imafuku T, et al. Potential therapeutic interventions for chronic kidney disease-associated sarcopenia via indoxyl sulfate-induced mitochondrial dysfunction. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2017; 8: 735-747.
204. Becker C, Lord SR, Studenski SA, Warden SJ, Fielding RA, Recknor CP, et al. Myostatin antibody (LY2495655) in older weak fallers: a proof-of-concept, randomised, phase 2 trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3: 948-957.
205. Su Z, Klein JD, Du J, Franch HA, Zhang L, Hassounah F, et al. Chronic kidney disease induces autophagy leading to dysfunction of mitochondria in skeletal muscle. Am J Physiol Renal Physiol 2017; 312: F1128-F1140.
206. Wang B, Zhang C, Zhang A, Cai H, Price SR, Wang XH. MicroRNA-23a and MicroRNA-27a mimic exercise by ameliorating CKD-induced muscle atrophy. J Am Soc Nephrol 2017; 28: 2631-2640.
207. Zelle DM, Klaassen G, van Adrichem E, Bakker SJ, Corpeleijn E, Navis G. Physical inactivity: a risk factor and target for intervention in renal care. Nat Rev Nephrol 2017; 13: 318.

 

* Παρελήφθη στις 31/1/2018
Έγινε αποδεκτή μετά από τροποποιήσεις στις 9/3/2018
* Received for publication 31/1/2018
Accepted in revised form 9/3/2018

 

 

 

Αλληλογραφία
Γιώργος Τσιρπανλής
Αμαρυσίας Αρτέμιδος 32-34, Μαρούσι
151 24 Αθήνα
Τηλέφωνο: 6944 724472
e-mail: tsirpanlis@yahoo.gr